细胞通讯和细胞信号转导.

1、细胞通讯和细胞信细胞通讯和细胞信号转导的分子机制号转导的分子机制Molecular Mechanism of Cell Communication and Signal Transduction1. 什么是细胞通讯什么是细胞通讯细胞通讯细胞通讯 (cell communication) 是指在多细胞生物的细胞社是指在多细胞生物的细胞社会中会中, 细胞间或细胞内通过高度精确和高效地发送与接收信细胞间或细胞内通过高度精确和高效地发送与接收信息的通讯机制息的通讯机制, 并通过放大引起快速的细胞生理反应，或者并通过放大引起快速的细胞生理反应，或者引起基因活动引起基因活动,尔后发生一系列的细胞生理活动来

2、协调各组尔后发生一系列的细胞生理活动来协调各组织活动织活动, 使之成为生命的统一整体对多变的外界环境做出综使之成为生命的统一整体对多变的外界环境做出综合反应。合反应。 2. 细胞通讯的方式与反应细胞通讯的方式与反应细胞有三种通讯方式：细胞有三种通讯方式： 通过信号分子通过信号分子 通过相邻细胞间表面通过相邻细胞间表面 分子的粘着或连接分子的粘着或连接 通过细胞与细胞外基通过细胞与细胞外基 质的粘着质的粘着3. 信号传导与信号转导信号传导与信号转导信号传导（信号传导（cell signaling）：强调信号的产生、强调信号的产生、分泌与传送分泌与传送,即信号分子从合成的细胞中释放出即信号分子从合

3、成的细胞中释放出来来,然后进行传递。然后进行传递。 信号转导（信号转导（cell transduction）：强调信号的接收强调信号的接收与接收后信号转换的方式与接收后信号转换的方式(途径途径)和结果和结果, 包括配包括配体与受体结合、第二信使的产生及其后的级联反体与受体结合、第二信使的产生及其后的级联反应等应等, 即信号的识别、转移与转换。即信号的识别、转移与转换。 4. 细胞信号的主要类型细胞信号的主要类型有三种类型的信号分子有三种类型的信号分子：1. 激素（激素（hormone)2. 局部介质（局部介质（local mediators）3. 神经递质（神经递质（neurotransmit

4、ters）表表1. 某些激素的性质与功能某些激素的性质与功能名称名称合成部位合成部位化学特性化学特性主要作用主要作用肾上腺素肾上腺素肾上腺肾上腺酪氨酸衍生物酪氨酸衍生物提高血压、心率、增强代谢提高血压、心率、增强代谢皮质醇皮质醇肾上腺肾上腺类固醇类固醇在大多数组织中影响蛋白、糖、脂肪的代谢在大多数组织中影响蛋白、糖、脂肪的代谢雌二醇雌二醇卵巢卵巢类固醇类固醇诱导和保持雌性副性征诱导和保持雌性副性征胰高血糖素胰高血糖素胰胰细胞细胞肽肽在肝、脂肪细胞刺激葡萄糖合成、糖原断裂、在肝、脂肪细胞刺激葡萄糖合成、糖原断裂、脂断裂脂断裂胰岛素胰岛素胰胰细胞细胞蛋白质蛋白质刺激肝细胞等葡萄糖吸收、蛋白质及脂的

5、合成刺激肝细胞等葡萄糖吸收、蛋白质及脂的合成睾酮睾酮睾丸睾丸类固醇类固醇诱导和保持雄性副性征诱导和保持雄性副性征甲状腺素甲状腺素甲状腺甲状腺酪氨酸衍生物酪氨酸衍生物刺激多种类型细胞的代谢刺激多种类型细胞的代谢5. 受体与信号的接受受体与信号的接受 信号分子识别并结合的信号分子识别并结合的受体通常位于细胞质或细受体通常位于细胞质或细胞内，所以有两类受体：胞内，所以有两类受体： 细胞表面受体细胞表面受体 细胞内受体细胞内受体 细胞表面受体细胞表面受体 细胞内受体细胞内受体细胞内受体结构示意图细胞内受体结构示意图6. 信号转导与第二信使信号转导与第二信使 两种信号转导途径两种信号转导途径 G蛋白偶联

6、方式蛋白偶联方式 结合配体激活受体的酶活性结合配体激活受体的酶活性 细胞应答与信号级联放大细胞应答与信号级联放大1.1.细胞应答细胞应答 细胞对外部信号的应答通常是细胞对外部信号的应答通常是综合性反应，包括基因表达的变综合性反应，包括基因表达的变化、酶活性的变化、细胞骨架构化、酶活性的变化、细胞骨架构型的变化、通透性的变化、型的变化、通透性的变化、DNADNA合成的变化、细胞死亡程序的变合成的变化、细胞死亡程序的变化等。这些变化并非都是由一种化等。这些变化并非都是由一种信号引起的，通常要几种信号结信号引起的，通常要几种信号结合起来才能产生较复杂的反应，合起来才能产生较复杂的反应，而且通过信号的

7、不同组合产生不而且通过信号的不同组合产生不同的反应。同的反应。 多种细胞外信号引起动物细胞的应答多种细胞外信号引起动物细胞的应答2.信号级联放大信号级联放大 从细胞表面受体接收外部信号到最从细胞表面受体接收外部信号到最后作出综合性应答是一个将信号逐步后作出综合性应答是一个将信号逐步放大的过程，称为信号的级联放大反放大的过程，称为信号的级联放大反应。应。 组成级联反应的各个成员称为一组成级联反应的各个成员称为一个个级联级联(cascade),(cascade),主要是由磷酸化和主要是由磷酸化和去磷酸化的酶组成。信号的级联放大去磷酸化的酶组成。信号的级联放大作用对细胞来说至少有两个优越性作用对细胞

8、来说至少有两个优越性: :第第一一, ,同一级联中所有具有催化活性的酶同一级联中所有具有催化活性的酶受同一分子调控受同一分子调控, , 第二第二: :通过级联放大通过级联放大作用作用, ,使引起同一级联反应的信号得到使引起同一级联反应的信号得到最大限度的放大。最大限度的放大。 第二信使（第二信使（second messenger） 细胞表面受体接受细胞外信号后转换而来的细胞内信号称为细胞表面受体接受细胞外信号后转换而来的细胞内信号称为第二信使第二信使,而将细胞外的信号称为第一信使而将细胞外的信号称为第一信使(first messengers)。 第二信使的产生及作用第二信使的产生及作用 第二信

9、使至少有两个基本特性第二信使至少有两个基本特性: 是第一信使同其膜受体结合是第一信使同其膜受体结合后最早在细胞膜内侧或胞浆中出现、仅在细胞内部起作用的信号后最早在细胞膜内侧或胞浆中出现、仅在细胞内部起作用的信号分子；能启动或调节细胞内稍晚出现的反应信号应答。分子；能启动或调节细胞内稍晚出现的反应信号应答。 第二信使都是第二信使都是小的分子或离子小的分子或离子。细胞内有五种最重要的第二信。细胞内有五种最重要的第二信使使: cAMP、cGMP、1,2-二酰甘油二酰甘油(diacylglycerol,DAG)、1,4,5-三磷三磷酸肌醇酸肌醇(inosositol 1,4,5-trisphospha

10、te, IP3)、Ca2+ 等。等。 细胞内细胞内5种第二信使的结构种第二信使的结构 第二信使（第二信使（second messenger）3,5-环腺苷酸环腺苷酸 3,5-环环-磷酸乌苷磷酸乌苷7. G蛋白偶联受体及信号转导蛋白偶联受体及信号转导 细胞质膜上最多，也是最重要的信号转导系统是由细胞质膜上最多，也是最重要的信号转导系统是由G-蛋白蛋白介导的信号转导。这种信号转导系统有两个重要的特点介导的信号转导。这种信号转导系统有两个重要的特点:系统系统由三个部分组成由三个部分组成: 7次跨膜的受体、次跨膜的受体、G蛋白和效应物蛋白和效应物(酶酶); 产生产生第二信使。第二信使。 G蛋白，即蛋白

11、，即GTP结合蛋白结合蛋白(GTP binding protein)，又叫鸟苷，又叫鸟苷酸结合调节蛋白，参与细胞的多种生命活动酸结合调节蛋白，参与细胞的多种生命活动,如细胞通讯、核糖如细胞通讯、核糖体与内质网的结合、小泡运输、微管组装、蛋白质合成等。体与内质网的结合、小泡运输、微管组装、蛋白质合成等。 从组成上看从组成上看,有单体有单体G蛋白蛋白(一条多肽链一条多肽链)和多亚基和多亚基G蛋白蛋白(多条多条多肽链组成多肽链组成)。 G蛋白偶联系统中的蛋白偶联系统中的G蛋白是由三个不同亚基组成的异源三体蛋白是由三个不同亚基组成的异源三体,三个亚三个亚基分别是基分别是、, 总相对分子质量在总相对分子

12、质量在100kDa左右左右, 亚基为亚基为36 kDa左右左右, 亚基为亚基为8-11kDa左右。左右。、两亚基通常紧密结合在一起两亚基通常紧密结合在一起, 只有在蛋白变只有在蛋白变性时才分开性时才分开,鸟苷结合位点位于鸟苷结合位点位于亚基上。此外亚基上。此外,亚基还具有亚基还具有GTPase的的活性结构域和活性结构域和ADP核糖化位点。核糖化位点。G蛋白属外周蛋白蛋白属外周蛋白, 它们在膜的细胞质它们在膜的细胞质面通过脂肪酸链锚定在质膜上。面通过脂肪酸链锚定在质膜上。G蛋白是一个大家族蛋白是一个大家族, 目前研究得较多目前研究得较多的是的是Gs (转导激素对腺苷酸环化酶的活化过程转导激素对腺

13、苷酸环化酶的活化过程)、Gi (转导激素对腺苷酸转导激素对腺苷酸环化酶的抑制作用环化酶的抑制作用), 另外还有其他的一些三体另外还有其他的一些三体G蛋白。蛋白。G蛋白有多种调蛋白有多种调节功能节功能, 包括包括Gs和和Gi对腺苷酸环化酶的激活和抑制、对对腺苷酸环化酶的激活和抑制、对cGMP磷酸二酯磷酸二酯酶的活性调节、对磷脂酶酶的活性调节、对磷脂酶C的调节、对细胞内的调节、对细胞内Ca2+浓度的调节等。浓度的调节等。 另外另外还参与门控离子通道的调节。还参与门控离子通道的调节。效应物效应物G蛋白蛋白作用作用腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶Gs激活酶活性激活酶活性Gi抑制酶活性抑制酶活性K+离子通道离子

14、通道Gi打开离子通道打开离子通道磷脂酶磷脂酶CGp激活酶活性激活酶活性cGMP磷酸二脂酶磷酸二脂酶Gt激活酶活性激活酶活性表表2 2 某些某些G G蛋白的功能蛋白的功能 G蛋白循环（蛋白循环（G protein cycle） 在在G蛋白偶联信号转导系统中，蛋白偶联信号转导系统中， G蛋白能够以两种不同的状蛋白能够以两种不同的状态结合在细胞质膜上。一种是静息状态，即三体状态态结合在细胞质膜上。一种是静息状态，即三体状态; 另一种是活另一种是活性状态，性状态， G蛋白由非活性状态转变成活性状态，尔后又恢复到非蛋白由非活性状态转变成活性状态，尔后又恢复到非活性状态的过程称为活性状态的过程称为G蛋白循

15、环蛋白循环(G protein cycle)。G蛋白的这种蛋白的这种活性转变与三种蛋白相关联活性转变与三种蛋白相关联: GTPase激活蛋白激活蛋白(GTPase-activating protein，GAPs) 鸟苷交换因子鸟苷交换因子(guanine nucleotide-exchange factors，GEFs) 鸟苷解离抑制蛋白鸟苷解离抑制蛋白(guanine nucleotide-dissociation inhibitors，GDIs) G蛋白的信号转导作用蛋白的信号转导作用 在在G蛋白偶联受体蛋白偶联受体的信号转导中的信号转导中G蛋白起重蛋白起重要作用，要作用， 它能够将受体它

16、能够将受体接受的信号传递给效应接受的信号传递给效应物，物， 产生第二信使，进产生第二信使，进行信号转导，行信号转导， 某些某些G蛋蛋白可直接控制离子通道白可直接控制离子通道的通透性。一个典型的的通透性。一个典型的例子是通过神经递质乙例子是通过神经递质乙酰胆碱调节心肌收缩。酰胆碱调节心肌收缩。 G蛋白偶联受体能够激活心肌质膜的蛋白偶联受体能够激活心肌质膜的K+离子通道打开离子通道打开PKA系统的信号转导系统的信号转导 PKA系统（系统（protein kinase A system，PKA）是）是G蛋白偶联系统蛋白偶联系统的一种信号转导途径。信号分子作用于膜受体后，通过的一种信号转导途径。信号分

17、子作用于膜受体后，通过G蛋白激活腺苷蛋白激活腺苷酸环化酶酸环化酶, 产生第二信使产生第二信使cAMP后后,激活蛋白激酶激活蛋白激酶A进行信号的放大。故进行信号的放大。故将此途径称为将此途径称为PKA信号转导系统。如胰高血糖素和肾上腺素都是很小的信号转导系统。如胰高血糖素和肾上腺素都是很小的水溶性的胺水溶性的胺,它们在结构上没有相同之处它们在结构上没有相同之处,并作用于不同的膜受体并作用于不同的膜受体, 但都能但都能通过通过G蛋白激活腺苷酸环化酶蛋白激活腺苷酸环化酶, 最后通过蛋白激酶最后通过蛋白激酶A进行信号放大。进行信号放大。 PKA系统系统G蛋白偶联系统由三蛋白偶联系统由三部分组成部分组成

18、: 表面受体、表面受体、G蛋白和效应蛋白和效应物物,由于这三种复合物都是结合在膜由于这三种复合物都是结合在膜上上,故此将它们称为膜结合机器故此将它们称为膜结合机器(membrane-bound machinery)。 配体配体受体受体效应物效应物生理效应生理效应肾上腺素肾上腺素-肾上腺受体肾上腺受体腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶糖原水解糖原水解血管紧张素血管紧张素血管紧张素受血管紧张素受体体腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶行为敏感好学行为敏感好学光光视紫红质视紫红质cGMP磷酸二酯酶磷酸二酯酶 视觉兴奋视觉兴奋IgE抗原复合物抗原复合物肥大细胞肥大细胞Ig-受受体体磷脂酶磷脂酶C分泌分泌f-Met肽肽趋化受

19、体趋化受体磷脂酶磷脂酶C趋化性趋化性乙酰胆碱乙酰胆碱毒蝇碱受体毒蝇碱受体K+通道通道降低起搏活性降低起搏活性表表3. 异质异质G蛋白介导的生理效应蛋白介导的生理效应 第二信使：第二信使：cAMP 腺苷酸环化酶是膜整合蛋腺苷酸环化酶是膜整合蛋白白,它的氨基端和羧基端都朝向它的氨基端和羧基端都朝向细胞质。细胞质。AC在膜的细胞质面有在膜的细胞质面有两个催化结构域两个催化结构域,还有两个膜整还有两个膜整合区合区,每个膜整合区分别有每个膜整合区分别有6个个跨膜的跨膜的螺旋。哺乳动物中已螺旋。哺乳动物中已发现发现6个腺苷酸环化酶异构体。个腺苷酸环化酶异构体。由于由于AC能够将能够将ATP转变成转变成cA

20、MP,引起细胞的信号应答引起细胞的信号应答,故故此此,AC是是G蛋白偶联系统中的蛋白偶联系统中的效应物。效应物。腺苷酸环化酶催化腺苷酸环化酶催化ATP生成生成cAMP 很多不同类型的细胞都是通过很多不同类型的细胞都是通过cAMP浓度的变化引起细胞的应浓度的变化引起细胞的应答答(表表5-4)，在无脊椎动物中，在无脊椎动物中cAMP也可作为第二信使起作用。也可作为第二信使起作用。 组织组织激素激素应答应答肝肝肾上腺素和胰高血糖素肾上腺素和胰高血糖素糖原水解，葡萄糖合成，糖糖原水解，葡萄糖合成，糖原合成的抑制原合成的抑制骨骼肌骨骼肌肾上腺素肾上腺素糖原分解，糖原合成的抑制糖原分解，糖原合成的抑制心肌

21、心肌肾上腺素肾上腺素加速收缩加速收缩脂肪脂肪肾上腺素，肾上腺素，ACTH，胰高血，胰高血糖素糖素三酰甘油降解三酰甘油降解肾肾加压素（加压素（ADH）提高表皮细胞对水的通透性提高表皮细胞对水的通透性甲状腺甲状腺血清促甲状腺素（血清促甲状腺素（TSH）甲状腺激素分泌甲状腺激素分泌肾上腺肾上腺肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素 （ACTH）增强糖皮质激素的分泌增强糖皮质激素的分泌骨骨甲状旁腺素甲状旁腺素甲状旁腺素甲状旁腺素卵巢卵巢黄体生成素黄体生成素 （LH）增强胆固醇激素的分泌增强胆固醇激素的分泌表表4 . 某些通过某些通过cAMP介导的激素应答实例介导的激素应答实例 蛋白激酶蛋白激酶A与底物磷酸化与底

22、物磷酸化 蛋白激酶蛋白激酶 A (protein kinase A，PKA)：又称依赖于又称依赖于cAMP的蛋白激酶的蛋白激酶A (cyclic-AMP dependent protein kinase A)，是，是一种结构最简单、生化特性最清楚的蛋白激酶。一种结构最简单、生化特性最清楚的蛋白激酶。 PKA全酶分子是由四个亚基组成的四聚体全酶分子是由四个亚基组成的四聚体, 其中两个是其中两个是调节亚基调节亚基(regulatory subunit, 简称简称R 亚基亚基)，另两个是催化亚，另两个是催化亚基基(catalytic subunit, 简称简称 C 亚基亚基)。R亚基的相对分子质量为

23、亚基的相对分子质量为4955kDa, C亚基的相对分子质量为亚基的相对分子质量为40kDa,总相对分子质量总相对分子质量约为约为180kDa；全酶没有活性。在大多数哺乳类细胞中；全酶没有活性。在大多数哺乳类细胞中, 至少至少有两类蛋白激酶有两类蛋白激酶A, 一类存在于胞质溶胶一类存在于胞质溶胶, 另一类结合在质膜、另一类结合在质膜、核膜和微管上。核膜和微管上。 激酶是激发底物磷酸化的酶激酶是激发底物磷酸化的酶,所以蛋白激酶所以蛋白激酶A的功能是将的功能是将ATP上的磷酸基团转移到特定蛋白质的丝氨酸或苏氨酸残基上进行磷上的磷酸基团转移到特定蛋白质的丝氨酸或苏氨酸残基上进行磷酸化酸化, 被蛋白激酶

24、磷酸化了的蛋白质可以调节靶蛋白的活性。被蛋白激酶磷酸化了的蛋白质可以调节靶蛋白的活性。 一般认为一般认为, 真核细胞内几乎所有的真核细胞内几乎所有的cAMP的作用都是通过活的作用都是通过活化化PKA,从而使其底物蛋白发生磷酸化而实现的。从而使其底物蛋白发生磷酸化而实现的。 cAMP与与PKA的调节的调节亚基结合，使亚基结合，使PKA的调节的调节亚基与催化亚基分开，被亚基与催化亚基分开，被激活的催化亚基可使底物激活的催化亚基可使底物磷酸化。磷酸化。 cAMP激活蛋白激酶激活蛋白激酶A 蛋白激酶蛋白激酶A的细胞质功能和细胞核功能的细胞质功能和细胞核功能cAMP与蛋白激酶对细胞活性的影响与蛋白激酶对

25、细胞活性的影响 PKA既可直接修饰既可直接修饰细胞质中的底物蛋白，细胞质中的底物蛋白，使之磷酸化后立即起作使之磷酸化后立即起作用，也可以进入细胞核用，也可以进入细胞核作用于基因表达的调控作用于基因表达的调控蛋白蛋白,启动基因的表达。启动基因的表达。 蛋白激酶蛋白激酶A的细胞质功能的细胞质功能: 糖原分解：在脊椎动物中糖原分解：在脊椎动物中,糖原的分解受一些激素的控制糖原的分解受一些激素的控制,如如肾上腺素和胰高血糖素中的任何一种激素同细胞膜受体结合肾上腺素和胰高血糖素中的任何一种激素同细胞膜受体结合,都会都会激活磷酸化酶激活磷酸化酶,使糖原分解成使糖原分解成1-磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖,然后进一步

26、分解为然后进一步分解为6-磷磷酸葡萄糖、葡萄糖后进入血液酸葡萄糖、葡萄糖后进入血液 。蛋白激酶蛋白激酶A的细胞核功能的细胞核功能: 调节基因表达：被调节基因表达：被cAMP激活的激活的PKA,大多数在胞质溶胶中激大多数在胞质溶胶中激活一些细胞质靶蛋白活一些细胞质靶蛋白,也有少数被激活的也有少数被激活的PKA可以转移到细胞核中可以转移到细胞核中磷酸化某些重要的核蛋白磷酸化某些重要的核蛋白,其中多数是被称为其中多数是被称为CREB(cAMP response element binding,cAMP效应元件结合因子效应元件结合因子)的转录因子。的转录因子。 cAMP信号终止信号终止1. 通过通过c

27、AMP磷酸二酯酶磷酸二酯酶(cAMP phosphodiesterase,PDE)将将cAMP的环破坏的环破坏, 形成形成5-AMP。 2. 通过抑制型的信号作用于通过抑制型的信号作用于Ri, 然后通过然后通过Gi起作用。起作用。Gi蛋白被激活后，蛋白被激活后，GTP同同Gi蛋白的蛋白的亚基结合，亚基结合，Gi的的亚基与亚基与Gi复合物分离，并在细胞膜的复合物分离，并在细胞膜的胞质面进行扩散；当胞质面进行扩散；当Gi的的亚基与腺苷酸环化酶结合后则抑制其活性；而亚基与腺苷酸环化酶结合后则抑制其活性；而Gi复合物则可同激活型的复合物则可同激活型的Gs作用，阻止它去激活腺苷酸环化酶。作用，阻止它去激

28、活腺苷酸环化酶。 cAMP磷酸二酯酶催化磷酸二酯酶催化cAMP生成生成5-AMPPKC系统的信号转导系统的信号转导 由于该系统中的第二信使是磷脂肌醇由于该系统中的第二信使是磷脂肌醇,故此这一系统又称为故此这一系统又称为磷脂肌醇信号途径磷脂肌醇信号途径(phosphatidylinositol signal pathway)。 在这一信号转导途径中在这一信号转导途径中,膜受体与其相应的第一信使分子结合后，激膜受体与其相应的第一信使分子结合后，激活膜上的活膜上的Gq蛋白蛋白(一种一种G蛋白蛋白),然后由然后由Gq蛋白激活磷酸脂酶蛋白激活磷酸脂酶C (phospholipase C, PLC), 将

29、膜上的脂酰肌醇将膜上的脂酰肌醇4,5-二磷酸二磷酸(phosphatidylinositol biphosphate, PIP2)分解为两个细胞内的第二信分解为两个细胞内的第二信使：二酰甘油使：二酰甘油( diacylglycerol, DAG)和和1,4,5-三磷酸肌醇三磷酸肌醇(IP3)。IP3动员动员细胞内钙库释放细胞内钙库释放Ca2+到细胞质中与钙调蛋白结合，随后参与一系列的反到细胞质中与钙调蛋白结合，随后参与一系列的反应；而应；而DAG在在Ca2+的协同下激活蛋白激酶的协同下激活蛋白激酶C，然后通过蛋白激酶，然后通过蛋白激酶C引起引起级联反应，进行细胞的应答级联反应，进行细胞的应答,

30、 故此将该系统称为故此将该系统称为PKC系统系统,或称为或称为IP3、DAG、Ca2+信号通路。信号通路。 系统组成与信号分子系统组成与信号分子 系统组成：系统组成：由三个成员组成由三个成员组成:受体、受体、G蛋白和效应物。蛋白和效应物。Gq蛋白也是异源三体蛋白也是异源三体,其其亚基上具有亚基上具有GTP/GDP结合位点结合位点,作用方式与作用方式与cAMP系统中的系统中的G蛋白完全相同。蛋白完全相同。该系统的效应物是磷酸肌醇特异的磷脂酶该系统的效应物是磷酸肌醇特异的磷脂酶C-(phosphatidylinositol-specific phospholipase C-, PI-PLC),此处

31、的此处的表示一种异构体。表示一种异构体。 信号分子：信号分子：与该系统受体结合的信号分子有各种激素、神经递质和一些局与该系统受体结合的信号分子有各种激素、神经递质和一些局部介质。部介质。 信号分子信号分子靶细胞靶细胞反应反应肾上腺素肾上腺素肝细胞（肝细胞（1受体）受体）糖原裂解糖原裂解加压素加压素肝细胞肝细胞糖原裂解糖原裂解PDGF成纤维细胞成纤维细胞细胞增殖细胞增殖乙酰胆碱乙酰胆碱平滑肌（毒蝇碱性受体）平滑肌（毒蝇碱性受体） 收缩收缩凝血酶凝血酶血小板血小板凝结凝结表表5. 某些激活磷脂酶某些激活磷脂酶C的信号分子的信号分子 第二信使的产生第二信使的产生 该途径有三个第二信使该途径有三个第二

32、信使: IP3、DAG、Ca2+。产生过程包括磷脂酶。产生过程包括磷脂酶C的激的激活、活、IP3/DAG的生成、的生成、Ca2+的释放。的释放。 磷脂酶磷脂酶C-的激活的激活 ：磷脂酶C-相当于cAMP系统中的腺苷酸环化酶,也是膜整合蛋白,它的活性受Gq蛋白调节。当信号分子识别并同受体结合后，激活Gq蛋白的亚基。激活的Gq-亚基通过扩散与磷脂酶C-接触，并将磷脂酶C-激活。 第二信使第二信使IP3/DAG的生成的生成 ：被激活的磷脂酶C-水解质膜上的4，5-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)， 产生三磷酸肌醇(inositol 1，4，5-triphosphate，IP3)和二酰甘油(diacylg

33、lycerol， DAG) (图5-36)。 IP3 启动第二信使启动第二信使Ca2+的释放的释放 由PIP2水解后产生的IP3是水溶性的小分子， 它可以离开质膜并迅速在胞质溶胶中扩散。IP3同内质网膜上专一的IP3受体(IP3 receptor)结合， 使IP3-门控Ca2+ 通道打开， 使Ca2+ 从内质网中释放出来。 第二信使第二信使Ca2+的作用的作用 由由IP3动员释放到细胞内的动员释放到细胞内的Ca2+ 除了参与蛋白激酶除了参与蛋白激酶C的激活以外，在细胞的激活以外，在细胞的生命活动中还有许多重要作用，包括细胞分裂、分泌活动、内吞作用、受精、的生命活动中还有许多重要作用，包括细胞分

34、裂、分泌活动、内吞作用、受精、突触传递、代谢以及细胞运动。突触传递、代谢以及细胞运动。 细胞中细胞中Ca2+浓度及其控制浓度及其控制：细胞质膜中的Ca2+通道和内质网膜中的IP3及ryanodine(阿诺碱受体)受体Ca2+通道的打开可使胞质溶胶中的Ca2+浓度升高;细胞质膜中Ca2+泵、内质网膜中的Ca2+泵、细胞质膜中的Na+-Ca2+交换泵，以及线粒体中的Ca2+泵降低胞质溶胶中的Ca2+浓度。细胞中细胞中Ca2+浓度的调节浓度的调节 IP3/DAG/Ca2+信号的终止信号的终止胞质溶胶中胞质溶胶中IP3的命运的命运Ca2+信号的解除：信号的解除：Ca2+信号的解除主要是通过降低胞质溶胶

35、中的Ca2+浓度。由IP3磷酸化生成的四磷酸肌醇参与打开细胞质膜上的Ca2+ 通道，让胞外的Ca2+ (10-3M)进入细胞内，使细胞质中的Ca2+ 浓度较为持久地升高。胞内Ca2+浓度持久升高，会使钙调蛋白活化，活化的钙调蛋白与膜(质膜一内质网膜)上的Ca2+-ATP酶结合，提高它对Ca2+的亲和力，并使酶的活力提高67倍， 提高转运钙的能力。通过将胞质溶胶中的Ca2+迅速泵到细胞外以及泵进内质网腔中，从而使胞质中的Ca2+浓度迅速恢复到基态水平(10-7M)，并使激活的CaM-蛋白激酶复合物解离，从而失去活性， 最终使细胞恢复到静息状态。鸟苷酸环化酶受体与第二信使鸟苷酸环化酶受体与第二信使

36、cGMP 这种酶联受体的特点是这种酶联受体的特点是:受体本身就是鸟苷酸环化酶受体本身就是鸟苷酸环化酶,其细胞外其细胞外部分有同信号分子结合的位点部分有同信号分子结合的位点, 细胞内部分有一个鸟苷酸环化酶的细胞内部分有一个鸟苷酸环化酶的催化结构域催化结构域, 可催化可催化GTP生成生成cGMP。而。而cGMP可激活可激活cGMP依赖性依赖性的蛋白激酶的蛋白激酶G(cyclic GMP-dependent protein kinase G, G-kinase),被激活的蛋白激酶被激活的蛋白激酶G可使特定蛋白质的丝氨酸或苏氨酸残可使特定蛋白质的丝氨酸或苏氨酸残基磷酸化基磷酸化, 从而引起细胞反应。因

37、此，此途径中的第二信使是从而引起细胞反应。因此，此途径中的第二信使是cGMP。 鸟苷酸环化酶催化鸟苷酸环化酶催化GTP生成生成cGMP 受体的结构受体的结构 细胞内有两种形式的鸟苷酸环细胞内有两种形式的鸟苷酸环化酶化酶(guanylate cyclase, GC):与与细胞膜结合的膜结合型细胞膜结合的膜结合型GC和胞浆和胞浆可溶型可溶型GC。作为酶联受体信号途。作为酶联受体信号途径的主要是膜结合型径的主要是膜结合型GC(membrane-bound form of guanylate cyclase, mGC)。mGC是一种跨膜蛋白是一种跨膜蛋白, 氨基末端在膜外氨基末端在膜外侧侧,是激素配体

38、结合区是激素配体结合区;膜内侧约为膜内侧约为多肽链的多肽链的1/2，含有一个类蛋白激，含有一个类蛋白激酶区以及羧基末端的催化区域。酶区以及羧基末端的催化区域。 与信号转导有关的两种鸟苷酸环化酶与信号转导有关的两种鸟苷酸环化酶 cGMP介导的信号转导介导的信号转导 心房促尿钠排泄因子(atrial natriuretic fector, ANF)类激素的信号是通过鸟苷酸环化酶受体与第二信使cGMP进行信号转导的。心房促尿钠排泄肽激素是在血压升高时, 由心房肌细胞分泌的一类肽激素。ANF刺激肾分泌Na+和水,并诱导血管壁中的平滑肌细胞松弛, 这两种效应都会降低血压，分别是通过肾细胞和血管壁平滑肌细

39、胞中的ANF受体介导的。ANF受体是一种单次跨膜蛋白, 细胞外结构域有ANFs结合位点, 细胞内结构域有鸟苷酸环化酶催化位点, ANF的结合会激活鸟苷酸环化酶产生第二信使cGMP, cGMP同蛋白激酶G结合并使之活化, 被激活的蛋白激酶G能够使一些靶蛋白磷酸化,引起上述对血压升高的反应,但是其详细机理仍不清楚。 另外，cGMP在光对视网膜的影响中也有重要作用，cGMP通过对cGMP门控离子通道的通透性的控制，影响光受体细胞的膜电位。 PKG（cGMP dependent protein kinase） cGMP的靶蛋白是依赖于的靶蛋白是依赖于cGMP的蛋白激酶的蛋白激酶G，简称为，简称为PKG

40、。它是一种二聚体，。它是一种二聚体， 含有一个含有一个催化亚基和一个同催化亚基和一个同cGMP结合的调节亚基。它作结合的调节亚基。它作用的底物有用的底物有: 组蛋白组蛋白(H1， H2A， H4)、磷酸化、磷酸化酶激酶、糖原合成酶、丙酮酸激酶、激素敏感性酶激酶、糖原合成酶、丙酮酸激酶、激素敏感性脂肪酶和胆固醇脂水解酶等。脂肪酶和胆固醇脂水解酶等。 受体酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶/Ras途径途径 受体酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase, RTKs)是最大的一类酶联受体是最大的一类酶联受体, 它既是受体它既是受体,又是酶又是酶, 能够同配体结合能够同配体结合,

41、并将靶蛋白的酪氨酸残基磷酸化。所有的并将靶蛋白的酪氨酸残基磷酸化。所有的RTKs都是由三个部分组成的都是由三个部分组成的:含有配体结合位点的细胞外结构域、单次跨膜的含有配体结合位点的细胞外结构域、单次跨膜的疏水疏水螺旋区、含有酪氨酸蛋白激酶螺旋区、含有酪氨酸蛋白激酶(RTK)活性的细胞内结构域。活性的细胞内结构域。 已发现已发现50多种不同的多种不同的RTKs,主要的几种类型包括主要的几种类型包括: 表皮生长因子表皮生长因子(epidermal growth factor, EGF) 受体受体; 血小板生长因子血小板生长因子(platelet-derived growth factor, PDGF) 受体和巨噬细胞受体和巨噬细胞集落刺激生长因子集落刺激生长因子(macrophage colony stimulating factor, M-CSF); 胰岛素和胰岛素样生长因子胰岛素和胰岛素样生长因子-1 (insulin and insulin-like growth factor-1, IGF-1) 受体受体; 神经生长因子神经生长因子(nerve growth factor, NGF) 受体受体; 成纤维细胞生长因子成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor, FGF) 受体受体; 血管内