药物合成反应 第四章 缩合反应.

1、2022年5月29日星期日12022年5月29日星期日2缩合反应：两个或多个有机化合物分子通过反应形成一个较大分子的反应,或同一个分子发生分子内的反应形成新分子。一般反应的同时脱去一些小分子。本章讨论：形成C-C键的反应，重点是具有活泼氢的化合物与羰基化合物（醛、酮、酯等）之间的缩合反应用途：用途：形成新的碳形成新的碳-碳键或碳碳键或碳-杂键杂键2022年5月29日星期日3缩合反应缩合反应(C-C键形成键形成)v -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应v -羟烷基、羟烷基、 -羰烷基化反应羰烷基化反应v亚甲基化反应亚甲基化反应v , -环氧烷基化反应环氧烷基化反应v环加成反

2、应环加成反应2022年5月29日星期日4第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应vAldol缩合缩合醇醛醇醛(酮酮)缩合缩合v不饱和烃的不饱和烃的 -羟烷基化反应羟烷基化反应(Prins反应反应)v芳醛的芳醛的 -羟烷基化反应羟烷基化反应(安息香缩合安息香缩合)v有机金属化合物的有机金属化合物的 -羟烷基化羟烷基化一、一、 -羟烷基化反应羟烷基化反应2022年5月29日星期日5第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化 1 Aldol缩合缩合 （羟醛缩合、醇醛缩合）（羟醛缩合、醇醛缩合）定义：含有定义：含有-H-H的醛或酮，在碱或酸的催化作用下生成的醛或酮，在碱或酸的催化

3、作用下生成 羟基醛或羟基醛或羟基酮的反应（醛、酮之间的缩合）羟基酮的反应（醛、酮之间的缩合）RCH2CRORH2CCCCRRROHOCCCRR- H2OORRH2C2OHH或H2022年5月29日星期日6 在稀酸或稀碱催化下在稀酸或稀碱催化下(通常为稀碱通常为稀碱)，一分，一分子醛子醛(或酮或酮)的的 -氢原子氢原子加到另一分子醛加到另一分子醛(或酮或酮)的的氧原子氧原子上，其余部分加到羰基碳上，上，其余部分加到羰基碳上，生成生成 -羟基醛羟基醛(或酮或酮)，这个增长碳链的反应称为这个增长碳链的反应称为Aldol缩合反应。缩合反应。2022年5月29日星期日7 无机碱: NaOH, Na2CO

4、3 有机碱: EtONa, NaH第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化1 Aldol缩合缩合 机 理 a： 碱催化 RH2CCCCRRORHORH2CCRO+RHCCRO快RH2CCCCRROHRHORH2CCCCRRROB：B：-H2O产物不稳定RH2CCRORHCCRORCHCROB：慢2022年5月29日星期日8H2SO4 HCl TsOH第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化1 Aldol缩合缩合 机 理 b： 酸催化RH2CCCHCRRROH2OCCCRRH- H2O-HORRH2CR CH2CRORCH2CROHRCH2C

5、RHOH+RHCCROHRCH2CROHRH2CCCHCRRROHO+2022年5月29日星期日9第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化1 Aldol缩合缩合 1 1）自身缩合）自身缩合 （一般用碱性催化剂）（一般用碱性催化剂） CH3CH2CH2CHOHHCCHOCH2CH3CH3CH2CH2CHCCHOCH2CH32CH3CH2CH2CHONaOH25NaOH80OHOOOH3PO4Al(t-BuO)4O+不对称酮的不对称酮的自身缩合自身缩合不论碱或酸催化，反应主要发生在不论碱或酸催化，反应主要发生在位上位上取代基较少的碳上（由它提供活性氢）取代基较少的碳上（由

6、它提供活性氢）温度高或催化剂的碱性强，有利于脱水。温度高或催化剂的碱性强，有利于脱水。2022年5月29日星期日10第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化1 Aldol缩合缩合 1 1）自身缩合）自身缩合 （一般用碱性催化剂）（一般用碱性催化剂） 应用：2-乙基己醇（异辛醇）的生产CH3CH2CH2CH2-CHCH2OHCH2CH3CH3CH2CH2CH2=CHCHOCH2CH3CH3CH2CH2CH2-CHCHOCH2CH3OHCH3CH2CH2CHO22022年5月29日星期日11第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化1 Aldol缩

7、合缩合 iiii）不同的醛酮之间的缩合不同的醛酮之间的缩合RH2CCRORH2CCRO+a 与含-H醛酮的反应（羟甲基化反应，Tollens缩合）H CHOCH3CCH3OHOH2C CH2CCH3OH2C CHCCH3OHCHO+NaOH草酸O2NCCH2NHCOCH3OO2NCCHNHCOCH3OCH2OHHCHONaHCO32022年5月29日星期日12坎尼扎罗(Cannizzaro) 反应歧化反应没有-H的醛与浓碱共热，生成等摩尔的相应醇和羧酸。C6H5CHOC6H5CH2OH + C6H5COONa浓NaOHHCHO浓NaOHCH3OH + HCOONa坎尼扎罗(Cannizzaro

8、) 反应机理：R=Ar，H2022年5月29日星期日13cross-Cannizzaro reaction ArCHO + HCHO浓NaOHArCH2OH + HCOONa3HCHO + CH3CHOCa(OH)2HOCH2C CHOCH2OHCH2OHHCHOCa(OH)2季戊四醇p184HOCH2C CH2OHCH2OHCH2OH甲醛的羰基是最活泼的，总是先被OH-进攻，结果变成甲酸2022年5月29日星期日14第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化1 Aldol缩合缩合 iiii）不同的醛酮之间的缩合不同的醛酮之间的缩合b芳香甲醛与含-H醛酮的反应(Clai

9、sen-Schimidt)CH3CHOHCOHH2CCHOCHHCCHOCHO+KOH- H2O肉桂醛（反式）H3CCPhOHCCHCPhOHCOPhC6H5HCHO反式+NaOH醛羰基活性较酮大，苯乙酮自身缩合的产物很少醛羰基活性较酮大，苯乙酮自身缩合的产物很少反式构型产物的生成，是由稳定的过渡态消除脱水导致反式构型产物的生成，是由稳定的过渡态消除脱水导致2022年5月29日星期日15OCHOCH3C CH3ONaOH/H2O+OC CHCOCH3HCHOCHOCH3CH2COCH2CH3+EtONaCH3OCH3(60%)2022年5月29日星期日16 若芳香醛与不对称酮缩合，而不对称酮中

10、仅-个位有活性氢原子，则产品单纯，不论酸催化或碱催化均得到同一产品，如： O2NCHOC6H5COCH3NaOH/H2O/C2H5OHH2SO4/HOAcCH=CHCOC6H5O2N+(94%)(99%)SOSOHCO2NCHONO2+H2SO42022年5月29日星期日17v 若两个若两个位均有活性氢原子，则可能得到位均有活性氢原子，则可能得到两种不同产品。当苯甲醛与甲基脂肪酮两种不同产品。当苯甲醛与甲基脂肪酮(CH3COCH2R)缩合时，以碱催化，缩合时，以碱催化，-般得甲般得甲基位上缩合产物基位上缩合产物(1位缩合位缩合)，若用酸催化，则，若用酸催化，则得亚甲基位上缩合产物（得亚甲基位上

11、缩合产物（3位缩合），例如：位缩合），例如：OOCH3COCH2CH3NaOHCH=CHCC2H5CH=C-CCH3CHOCH3+HCl(6)(7)132022年5月29日星期日18第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化1 Aldol缩合缩合 iiii）不同的醛酮之间的缩合不同的醛酮之间的缩合c. 分子内的Aldol反应和Robinson环合反应OOOOO OLDAOOHH3O+OOOCH3CH3-C-CH=CH2OBO+24(73%)2022年5月29日星期日19Robinson增环反应增环反应OCH3OPhH带水NHOCH3OCH2CH2COCH3KOH/CH3

12、OHOCH3O+ CH2CHCOCH36365%2022年5月29日星期日20v 该反应常在醇钠的醇溶液中进行，它属于热力学条件下控制的反应。加成反应生成的中间体是-个新的碳负离子，可导致许多副反应的发生。因此，在进行Robinson环反应时，为了减少由于，-不饱和羰基化合物较大的反应活性带来的副反应，常用其前体代替，如用4-三甲胺基-2-丁酮作为丁烯酮-2的前体；亦可用烯胺代替碳负离子，使环化反应有利于在取代基较少的碳负离子上进行。OOOOOCH3OMeCH3-C-CH2-CH2-N(CH3)3NaOEtN)CH2-CHCOCH3,heat)HOAC/NaOAC,H2O,heatCH3OMe

13、CH3CH3CH3+1225(71%)26(45%)2022年5月29日星期日21 定向醇醛定向醇醛(酮酮)缩合缩合醛或酮与具位阻的碱如醛或酮与具位阻的碱如LDA(二异丙胺二异丙胺锂锂)作用，形成烯醇盐再与另一分子醛作用，形成烯醇盐再与另一分子醛或酮作用，或酮作用，醛、酮转变成烯醇硅醚，在醛、酮转变成烯醇硅醚，在TiCl4催化催化下与另一分子醛、酮分子作用，下与另一分子醛、酮分子作用，醛、酮与胺形成亚胺，与醛、酮与胺形成亚胺，与LDA形成亚形成亚胺锂盐，再与另一分子醛、酮作用。胺锂盐，再与另一分子醛、酮作用。2022年5月29日星期日22第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基

14、化羟烷基化1 Aldol缩合缩合 iii)iii)含不同含不同-H -H 醛酮之间的定向反应醛酮之间的定向反应a a 与位阻大的碱如LDA作用定向生成动力学盐（低温强碱）OCH3OCH3H3CHCLDA /-78反 应 受 动 力 学 控 制CH3CHOC3H7COCH3R C RORC CH2HORCCH2CH2CH3OCCH2OLiH3CH2CH2C-78LDA二异丙胺锂LDA2022年5月29日星期日23b.烯醇硅醚法 将醛、酮中某-组分转变成烯醇硅醚，然后在四氯化钛等路易斯酸催化下，与另一醛、酮分子发生醛醇缩合。2022年5月29日星期日24 例如，苯乙酮先与三甲基氯硅烷反应形成烯醇硅

15、醚，然后与丙酮缩合得醛醇缩合产物20。 v 在此类反应中，常用的催化剂除了四氯化钛外，另有三氟化硼、四烃基铵氟化物等，例如：OOPhC-CH3TMSClPhC=CH2OTMS(CH3)2C=O/TiCl4PhCCH2C(CH3)2OH(70%74%)OCH3CH3OHPhPhCHCH=OCH3CH2=COTBDMSCH3BF3+21(75%)OPhCH=OOTMSCH3R4N+F-)H2OOHCH3Ph+1)222(68%)2022年5月29日星期日25C3H7COCH3LDA/THF-78C3H7C CH2OLiC3H7C CH2CH(CH2)2CH3OOH1)2)CH3(CH2)2CHOH

16、3OCH3CH2CH2CHOC6H5CH2CH CH O Si(CH3)3+1)2) H2OTiCl4/CH2Cl2, -78CH3CH2CH2CHOHCHCH2C6H5CHOTsOH/PhHCH3CH2CH2CH CCH2C6H5CHO65%78%2022年5月29日星期日26第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化1 Aldol缩合缩合 iii)iii)含不同含不同-H -H 醛酮之间的反应醛酮之间的反应b b 亚胺法：（ 想让哪位-H活化就让它与 反应）N H2NH2CH3CHO+H3CHCNH2CCHN-H2OLDAH3CH2CHCH2CCHHONH3CH2C

17、CHH2CHOCHO-H2OCH3CH2CHO2022年5月29日星期日272.不饱和烃的不饱和烃的 -羟烷基化反应羟烷基化反应 Prins甲醛甲醛-烯加成反应烯加成反应 在无机酸催化剂存在的条件下，甲醛和烯在无机酸催化剂存在的条件下，甲醛和烯烃加成得到烃加成得到1,3-二醇二醇或或 -烯烯醇醇及及进一步和甲醛进一步和甲醛反应生成环状缩醛的反应称为反应生成环状缩醛的反应称为Prins反应。反应。OH-C-HRCH=CH2.H2OH+RCHOHCH2H-C-HOHRCHCHOORH-C-HOH+oror2022年5月29日星期日28第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基

18、化2 2 不饱和烃不饱和烃羟烷基化（羟烷基化（PrinsPrins普林斯）普林斯）(1,3-(1,3-二醇、烯醇或缩醛）二醇、烯醇或缩醛）HCHOHCHOHH2COH+H+RCHCH2RHCH2CH2C OHRCHH2CH2C OHOHOORH2OHCHO 其反应机理是：甲醛在酸催化下质子化形成碳正离子，然后其反应机理是：甲醛在酸催化下质子化形成碳正离子，然后与烯烃进行亲核加成。根据反应条件的不同，加成物脱氢得与烯烃进行亲核加成。根据反应条件的不同，加成物脱氢得-烯烯醇，或与水反应得醇，或与水反应得1，3-二醇，后者可再与另一分子甲醛缩醛化二醇，后者可再与另一分子甲醛缩醛化得得1,3-二氧六环

19、型产物。此反应可看作在不饱和烃上经加成引入二氧六环型产物。此反应可看作在不饱和烃上经加成引入-个个-羟甲基的反应。羟甲基的反应。2022年5月29日星期日29第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化2 2 不饱和烃不饱和烃羟烷基化（羟烷基化（PrinsPrins）如果用HCl作催化剂则生成CH2OHClCH2OH+HCHOHCl中间体HCCH2CH CH2OH CH2OHOO+HCHOH2OHCOOHH+2022年5月29日星期日30 Prins反应中，除了使用甲醛外，亦可使用其他醛。如1-苯基-3-丁烯基-1-醇与苯甲醛在KSF催化下缩合成4-羟基四氢吡喃，反应具高

20、度的非对称选择性29。OOHCHOOH+KSF(90%)2022年5月29日星期日31第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化3 3 芳醛的芳醛的-羟烷基化（安息香缩合）羟烷基化（安息香缩合）芳醛在含水乙醇中，以氰化芳醛在含水乙醇中，以氰化钠（钾）为催化剂，加热后发生双分子缩合生成钠（钾）为催化剂，加热后发生双分子缩合生成 - -羟基酮（羟基酮（benzoinbenzoin) ) 机理机理（关键：如何来制造一个碳负离子）关键：如何来制造一个碳负离子）ArCCHOHArOArCCHOHArOArCCHOHArOArCCHOHArOArCCHOHArOArCCHOHArO

21、2ArCHONaCN/EtOH/H2OpH=78 ArCHOArCHOCNArCHOHCNArCHOCNArCCHONCOHArArCC-OCNHOHArArCCOOHHAr+ CN-H2OOH-CN亲 核 加 成COArH2022年5月29日星期日32第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化当R为吸电子基团时有利于反应,生成对称的-羟基酮4-N，N-二甲氨基苯甲醛不能自身缩合，但能与苯甲醛反应生成不对称的-羟基酮.如：COHCNR中 间 体NH3CH3CCCHOOHNaCN/EtOH/H2OpH=78 NH3CH3CArCHO+CHO2022年5月29日星期日33(

22、CH3)2NCHO+CHOCN/EtOH/H2O(CH3)2NC CHOOHOCHO2NSC12H25.Br /磷酸盐pH=8 r.t. 几分钟OCH COOOH(80%)2022年5月29日星期日34第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化4 4 ReformatskReformatsky y（瑞福马斯基）（瑞福马斯基） 反应反应 醛或酮与醛或酮与-卤代卤代酸酯和锌在惰性溶剂中反应酸酯和锌在惰性溶剂中反应, ,经水解后得到经水解后得到-羟基酸酯。羟基酸酯。 C OR1R2XC COOR5R3R4+1)2)ZnH3OC CR1R2COOR5OHR3R4H2OC CR1

23、R2COOR5R32022年5月29日星期日35第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化机理2022年5月29日星期日36 -卤代酸酯的活性顺序为：卤代酸酯的活性顺序为： ICH2COOC2H5BrCH2COOC2H5 ClCH2COOC2H5XC COOC2H5R1R2CHCOOC2H5XR1XCH2COOC2H5CH3CHO+ BrCH2COOC2H5Zn/(CH3O)3B/THFr.t.CH3CH CH2COOC2H5OH(95%)2022年5月29日星期日37第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化应用（书上P191维生素A例子自己看

24、）2022年5月29日星期日38除除Zn以外，以外，还可用还可用Mg、Li、Al等金属等金属如：如：CH2COOC2H5C6H5CHOHHNSi(CH3)32+LiCH2COOC2H5-78THF+-78THFLiCH2COOC2H5LiNSi(CH3)32C6H5CHOCH3COOC2H5CHCOOC4H9tC(C6H5)2OHCH3+(C6H5)2COCH3CHCOOC4H9tBrMg+(81%)(91%)2022年5月29日星期日39Reformatsky的应用的应用合成合成 -羟基羧酸酯羟基羧酸酯合成合成 -羟基羧酸羟基羧酸醛、酮增长碳链的方法之一醛、酮增长碳链的方法之一CNCH3OC

25、H3OOMe+BrCHCOOCH31)Zn/THF2)H2O2022年5月29日星期日40CHOCHCOOC2H5BrR+Zn/PhH/Et2OCH CHCOOC2H5OHRH2OCH CCOOC2H5R还原CH2CHCH2OHR氧化CH2CHCHOR2022年5月29日星期日41第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化5.Grignard5.Grignard反应反应RCHOHCHORCHORCORRCH2OMgXRRCHOMgXRCRROMgXRCH2OHRRCHOHRCRROH+ Mg(OH)X2022年5月29日星期日42v 利用格氏试剂与醛、酮的加成发生羟烷基

26、化反应是制备醇类化合物的有效方法之一。加成产物的水解常用稀盐酸或稀硫酸，但当反应产物是叔醇时，水解最好用氯化铵，以避免强酸使叔醇脱水。v 格氏反应的机理一般认为首先是格氏试剂中带有正电荷的镁离子与羰基氧结合，进而另一分子格氏试剂中的烃基进攻羰基碳原子，形成环状过渡态，经单电子转移生成醇盐，再经水解而得产物53。OHOMg-XOMgXOMgXMg XOMg+MgX2 OMgXMg XMg+OMg-XH3O+2022年5月29日星期日43Grignard和和Normant反应反应 Grignard试剂和试剂和Normant试剂与羰基试剂与羰基化合物化合物(醛、酮醛、酮)反应，生成相应的醇类反应，生

27、成相应的醇类的反应。的反应。+R XMg(C2H5)2ORMgXC CXR1R2R3THF4050+ MgC C MgXR1R2R3Grignard试剂试剂Normant试剂试剂2022年5月29日星期日44第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 一、一、-羟烷基化羟烷基化5.Grignard5.Grignard反应反应CCX+ MgTHFCCMgXNormant改进方法：THF、Tol-THF，2-Methyl-THF2022年5月29日星期日45 Normant改进法也适用于制备炔卤镁56。利用后者可合成-炔醇（16），例如： v 当，-不饱和酮与格氏试剂作用时，反应可发生在羰基碳原子上（

28、1，2-加成），亦可发生在位烯碳原子上（1,4-加成），二者的比例视格氏试剂或酮基上取代基大小的不同而异，当参加反应的酮连有较大取代基时，主要发生1，4-加成，而当格氏试剂带有较大取代基时，以1，2-加成产物为主57。ORR-MgXRROMgXOMgXRR+1,4加 成1,2加 成2022年5月29日星期日46 具刚性的环状酮与格氏试剂的反应常显出高度的非对映选择性。例如：v 或位是杂原子的手性酮与格氏试剂反应时，由于酮的羰基及杂原子可与格氏试剂的Mg离子螯合，形成环状过渡态，其产物具高度的非对映选择性，借此可预测产物醇的构型59。OBrMgPhH3O+OHPh58单一 异构 体 CCH3OH

29、OBnCH3MgBrCH3HOCH3BnOMgBr H3O+CCH3OHHOBnCH30(75%)2022年5月29日星期日47二、二、 -卤烷基化反应卤烷基化反应 Blanc氯甲基化反应氯甲基化反应 芳香化合物用甲醛、芳香化合物用甲醛、卤卤化氢及化氢及ZnCl2或或AlCl3或质子酸或质子酸等等处理时，在环上引入处理时，在环上引入卤卤甲基的反应称为甲基的反应称为Blanc卤卤甲基化反应。甲基化反应。此外，多聚甲醛氯化氢，二甲氧基甲烷氯化氢，氯甲基甲醚此外，多聚甲醛氯化氢，二甲氧基甲烷氯化氢，氯甲基甲醚氯化锌，双氯甲基醚或氯化锌，双氯甲基醚或1-氯氯-4-（氯甲氧基）丁烷路易士酸也可作（氯甲氧

30、基）丁烷路易士酸也可作氯甲基化试剂。氯甲基化试剂。 2022年5月29日星期日48第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 二、二、-卤烷基化（卤烷基化（BlancBlanc反应，氯甲基化反应）反应，氯甲基化反应） 机理机理:(:(苯环上有供电子基有利于反应苯环上有供电子基有利于反应, ,因为此为亲电反应因为此为亲电反应) )ArH+HCHOHCl/ZnCl2ArCH2ClHCHOHCHOH+H+H2COHArHArCH2OHHClArCH2Cl 作用与意义ArCH2ClNaOHKCNNH3R3NArCH2OHArCHOOArCH2CNArCH2COOHH2O(H+)ArCH2NH2ArCH2N

31、R3Cl2022年5月29日星期日49如用氯甲基甲醚氯化锌：2022年5月29日星期日50 芳环上氯甲基化的难易与芳环上的取代基有关，若芳环上存在释电子基团（如烷基、烷氧基），则有利于反应进行，而吸电子基团（如硝基、羧基、卤素等）则不利于反应进行，如间二硝基苯、对硝基氯苯等则不能发生反应，例如：OMeOMeO(CH3)3C(CH3)3(CH2O)n/HCl/H3PO4OMeOMeO(CH3)3C(CH3)3ClCH2CH2Cl(CH2O)n/48%HBrBrCH2CH2Br95 ,36h(65%)61120 , 5h62(31%)2022年5月29日星期日51活性较小的芳香化合物常用氯甲基甲醚

32、试剂，如：反应条件不同，也可引入两个或多个氯（溴）甲基基团 CH3CH2BrCH3CH3CH3CH3CH3CH3CH2BrCH3CH3BrCH2(CH2O)n/HBr(CH2O)n/HBr50 , 2h80 ,8h63(95%)(94%)若用其他醛如乙醛、丙醛等代替甲醛，则可得到相应的氯甲基衍生物。如2022年5月29日星期日52第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 二、二、-卤烷基化（卤烷基化（BlancBlanc反应，氯甲基化反应）反应，氯甲基化反应） COCH3OHH3COCOHClH2CCOCH3OHClH2CCH2ClHCl/ZnCl2HCHO 30HCHO 70HCl/ZnCl2

33、位 阻 小2022年5月29日星期日53第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应 二、二、-卤烷基化（卤烷基化（BlancBlanc反应，氯甲基化反应）反应，氯甲基化反应） Blanc氯甲基化反应可用于延长碳链CH2ClCH2CNCH2COOHHCHO/HCl/ZnCl2KCNH2OH+ArCH2ClCH2(COOC2H5)2Et2OArCH2CH(COOC2H5)2ArCH2CH2COOH -CO2水解(CH2O)n/HBrBrCH2CH2BrNaHCO3/DMSOOHCCHO80 ,32h(55%)115 ,3.5h(37%)622022年5月29日星期日54三、三、 -氨烷基化反应氨烷基化

34、反应Mannich反应反应Pictet-Spengler反应反应Strecker反应反应2022年5月29日星期日55第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应三三 -氨烷基化反应氨烷基化反应 1.1.Mannich反应反应RHNRHClRH2CNRRRH+HCHO+or苯活性氢化合物:EtOH通式：醛、酮、羧酸、腈、硝基烷、含活泼氢的炔、活化的芳环。应用最广的是甲基酮和环酮。 含有含有-活泼氢活泼氢的醛、酮的醛、酮与甲醛（与甲醛（或其它醛或其它醛）及）及胺胺(伯胺、仲伯胺、仲胺或氨胺或氨)反应，结果一个反应，结果一个-活泼氢被胺甲基取代，此反应又称为活泼氢被胺甲基取代，此反应又称为胺甲基化反应，

35、也称胺甲基化反应，也称-氨烷基化反应，氨烷基化反应，所得产物称为所得产物称为Mannich（曼曼尼奇）碱尼奇）碱1.1.Mannich反应反应醛可以是：醛可以是：甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛及活性大的脂肪醛甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛及活性大的脂肪醛和芳香醛和芳香醛2022年5月29日星期日56.HCl+RCOCH2CH2NCH3CH3H2O.HClHNCH3CH3HCHORCOCH32022年5月29日星期日57第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应三三 -氨烷基化反应氨烷基化反应 1.1.Mannich反应反应机理：（1).酸催化 亲核性较强的胺与甲醛反应，生成N-羟甲基加成物，并在酸催化下脱水生

36、成亚甲铵离子，进而向烯醇式的酮作亲电进攻而得产物。 CH2OH2COHNR2H+CH2=NR2CCOCHCOHHCCOHHCH2+CCOHR2NCH2H2CCO+H+H+H+R2NHR2N2022年5月29日星期日58(2)碱催化的反应 由甲醛与胺的加成物N-羟甲基胺在碱性条件下，与酮的碳负离子进行缩合而得。v 典型的Mannich反应中还必须有一定浓度的质子才有利于形成亚甲胺碳正离子，因此反应所用的胺（或氨）常为盐酸盐。反应中所需的质子和活性氢化合物的酸度有关。例如，酚类化合物本身可提供质子，因此可直接用游离胺与甲醛反应。-般pH在73之间，必要时可加人少量酸（如盐酸、酯酸）调节，pH过小可

37、影响活泼氢化合物的离解，对反应有抑制作用。合适的pH值需根据某具体反应来决定。此外，质子的存在可促使聚甲醛解聚和防止某些Mannich碱在加热过程中分解。用此法得到的产品为Mannich盐酸盐，必须再经碱中和后得Mannich碱。例如:v OOH-C-HR2NHH-C-HNR2OHCH2CROR2NCHCH2CROH-+-OOCH3CCH3(CH2O)n(C2H5)NH.HClHCl/CH3OHCH3CCH2CH2N(C2H5)2.HCl+(66%75%)2022年5月29日星期日59第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应三三 -氨烷基化反应氨烷基化反应 1.1.Mannich反应反应 影响因

38、素:最 常 用二 乙 胺哌 啶吗 啉吡 咯 烷HNCH3CH2HClHNHNOHN、胺:仲胺氮上只有一个氢，反应产物单一，而氨或伯胺，产物复杂，伯胺发生两次反应。含有两种-H的不对称酮反应发生在多取代碳上。，-不饱和酮的反应发生在饱和的碳上酚 类 和 活 化 芳 杂 环 ， 氨 甲 基 进 入 电 荷 密 度 较 高 的 位 置2022年5月29日星期日60第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应三三 -氨烷基化反应氨烷基化反应 1.1.Mannich反应反应 例:在Mannich反应中，当使用氨或伯胺时，若活性氢化合物与甲醛过量，所有氨上的氢均可参与缩合反应。 同理，当反应物具有两个或两个以上

39、活性氢时，则在甲醛、胺过量的情况下生成多氨甲基化产物。H3CCCH3OH3CCCH2CH2NHCH2OHClH3CC CH3O+HCHO + CH3NH2HClHCHO+H3CCCH2CH2OH3CCCH2CH2ON CH3NH3CCH3H3CCOONHOCH3H3CCCH3ONCH3CH3H3CCOAldol-H2OOR-CCH3HCHONH3N(CH2CH2CR)333+OR-CCH3HCHONH3(H2NCH2)3CCRO33+2022年5月29日星期日61 当同一分子中的两个活性氢原子与伯胺（或氨）、甲醛进行Mannich反应时，便可能形成环状物。OONCH3CH-C-CHCH3CH2

40、ONCH2OHHHHCH3CH3CH3CH3+2022年5月29日星期日62NCH3OH, CO2NCH3OCOOHCOOH+-2pH=5COOHCOOHOH2NCH3CH2CH2CHOCHO(90%)托品酮2022年5月29日星期日63 ，-不饱和酮中，若位有位阻时，则发生氨甲基化。如3,5,5-三甲基-2-环己烯酮与甲醛及六氢吡啶反应，主要生成-氨甲基化产物 2022年5月29日星期日64第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应三三 -氨烷基化反应氨烷基化反应 1.1.Mannich反应反应 例OHOCH3H3CNHH3CHClOHOCH3NH2CCH2N+2HCHO+强极性供电基中等极性供

41、电基2022年5月29日星期日65第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应三三 -氨烷基化反应氨烷基化反应 1.1.Mannich反应反应抗疟疾药常洛林OCH3CH2N(CH3)2+OCH2N(CH3)2(H3C)2NH2COCH3+ (CH2O)3+(CH3)2NH.HClH2O回流70%30%NHOHHCHONHNHOHNNCH2CH22022年5月29日星期日66用途用途制备制备C-氨甲基化产物氨甲基化产物Michael 加成的反应物加成的反应物转化转化(如亲核试剂置换如亲核试剂置换)制备多一个碳的同系物制备多一个碳的同系物2022年5月29日星期日673040NH(CH3)2NHHOAc

42、NHCH2N(CH3)2+ HCHO+(95%)2022年5月29日星期日68NHCH2COOHHCl/H2ONCH2CNNaCN/H2O/EtOHNHCH2N(CH3)2(70%)2022年5月29日星期日69 Mannich反应在有机合成反应方法上的意义，不仅在于制备许多C-氨甲基化产物，并可作为中间体，通过消除和加成氢解等反应而制备一般难以合成的产物。由于Mannich碱不稳定，加热后易消除脱去一个胺分子而形成烯键，利用这类烯与活性亚甲基化合物进行加成，可制得有价值的产物，例如色氨酸(20)的合成。2022年5月29日星期日70OH(CH3)2NHOHCH2N(CH3)2H2/Ni,Et

43、OH+HCHO+OHCH3(42%)2022年5月29日星期日712.Pictet-Spengler四氢异喹啉类合成反四氢异喹啉类合成反应应 -芳基乙胺和羰基化合物在酸性溶芳基乙胺和羰基化合物在酸性溶液中缩合生成液中缩合生成1,2,3,4-四氢异喹啉的反四氢异喹啉的反应称为应称为Pictet-Spengler反应。反应。是是Mannich氨甲基化反应的特殊例子。氨甲基化反应的特殊例子。2022年5月29日星期日72HRORONHRRORONHCRRCHORORONH22022年5月29日星期日73 反应机理可能如下： 芳乙胺与醛首先作用得-羟基胺羟基胺，再脱水生成亚胺，然后在酸催化下发生分子内

44、亲电取代反应而闭环分子内亲电取代反应而闭环，所得四氢异喹啉以钯碳脱氢而得异喹啉。2022年5月29日星期日74 芳乙胺的芳环反应性能对反应的易难有很大影响，如芳环闭环位置上电子云密度增加则有利于反应利于反应进行；反之，电子云密度降低则不利于反应不利于反应。因此本反应中，芳环上均需有活化基芳环上均需有活化基团如烷氧基、羟基等存在团如烷氧基、羟基等存在。例如，3，4-亚甲二氧基苯乙胺与3,4-亚甲二氧基苯乙醛反应可合成1-苯基取代的四氢异喹琳（24）。OOCHOaq.CH3CNOONHOO OONH2OOOONH+(24)(64%)+2022年5月29日星期日753.Strecker氨基酸合成反应

45、氨基酸合成反应 醛或酮醛或酮与与氰化氢和过量氨氰化氢和过量氨（可用氰化钠及可用氰化钠及氯化铵水溶液代氯化铵水溶液代）作用得到）作用得到 -氨基腈氨基腈，经酸或，经酸或碱水解生成碱水解生成 -氨基酸氨基酸的反应称为的反应称为Strecker氨基氨基酸合成反应。该反应是制备酸合成反应。该反应是制备 -氨基酸的方便方氨基酸的方便方法法。ONaCNNH4ClCCNNH2水解CCOOHNH2+2022年5月29日星期日76第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应三三 -氨烷基化反应氨烷基化反应 3.Strecker3.Strecker反应反应RCR(H)O+ HCN +NH3RCNH2R(H)CN2H2O

46、 / HClRCNH2R(H)COOH+ NH4Cl2022年5月29日星期日77 其制备方法可以是醛、酮先和氨（或胺）作用形成-氨基醇，再和氰化氢反应得到-氨基腈；或先加入氰化氢生成-羟基腈羟基腈，经氨解得到-氨基腈，再水解成-氨基酸。2022年5月29日星期日78 当用伯胺或仲胺代替氨，即得N-单取代或N，N-二取代的-氨基酸。上述方法的主要缺点缺点是氰化氢有毒。若采用氰化钾（或钠）和氯化铵的混合水溶液采用氰化钾（或钠）和氯化铵的混合水溶液代替HCN-NH3，则操作简便，反应后也生成-氨基腈。在反应过程中，氰化钾水解生成HCN及KOH，KOH与NH4Cl作用生成NH3，故能与醛、酮反应而得

47、-氨基腈。2022年5月29日星期日79 利用（R）-氨基苯乙醇为手性源，经不对称Strecker反应可制备一系列光学活性纯的-氨基酸83。NH2OHPhRCHO/KCN/NH4ClRNHOHPhCNRNH2COOHPb(OAc)4HCl2022年5月29日星期日80第二节第二节 -羟烷基化反应、羟烷基化反应、 -羰烷基化反应羰烷基化反应 2022年5月29日星期日81一一 -羟烷基化反应羟烷基化反应 芳烃的芳烃的 -羟烷基化羟烷基化活性亚甲基化合物的活性亚甲基化合物的 -羟烷基化羟烷基化有机金属化合物的有机金属化合物的 -羟烷基化羟烷基化2022年5月29日星期日82第二节 -羟烷基、-羰烷

48、基化反应一、一、 -羟烷基化反应、芳烃的、芳烃的 - -羟烷基化羟烷基化 在在Lewis酸酸(如如AlCl3、SnCl4等等)催化下，芳烃与环氧乙催化下，芳烃与环氧乙烷发生烷发生Friedel-Crafts反应，生成反应，生成 -芳基乙醇的反应。如：芳基乙醇的反应。如：CH3CH3H2CCH2O+AlCl3CH3CH3CH2CH2OH2022年5月29日星期日83 当采用单取代环氧乙烷进行反应时，则往往得到芳烃基连在已取代的碳原子上的产物，另外还有-些氯取代醇副产物。2022年5月29日星期日842.活性亚甲基化合物的活性亚甲基化合物的 -羟烷基化羟烷基化 活性亚甲基化合物与环氧乙烷在活性亚甲

49、基化合物与环氧乙烷在碱催化下发生羟乙基化反应。碱催化下发生羟乙基化反应。eg:H2C(COOC2H5)2CH(COOC2H5)2CH2CH2O/EtOHC2H5OHEtONaHC COOC2H5COOC2H5CH2CH2OHOCOOC2H5O(70%)2022年5月29日星期日85第二节 -羟烷基、-羰烷基化反应一、一、 -羟烷基化反应2 2、活性亚甲基化合物的、活性亚甲基化合物的 - -羟烷基化羟烷基化 不对称环氧乙烷：烯醇负离子通常进攻取代基少的一边不对称环氧乙烷：烯醇负离子通常进攻取代基少的一边CH3COCH2COOC2H5 +OClH2CEtONa / C2H5OHCH3COCHCOC

50、H2OC2H5CHCH2ClO-H2CCHOHCOCH2ClH3COC2022年5月29日星期日86第二节 -羟烷基、-羰烷基化反应一、一、 -羟烷基化反应3 3、金属有机化合物的、金属有机化合物的 - -羟烷基化羟烷基化 亲亲核开环核开环 （位阻）（位阻）O1. RMgX2. H3O+OHROH3COOCCOOCH3+ i-Bu2CuLiH3COOCOHCOOCH32022年5月29日星期日87 若是不对称环氧化合物与格氏试剂反应，若是不对称环氧化合物与格氏试剂反应，一般总是格氏试一般总是格氏试剂进攻原环中含取代基最少的碳原子剂进攻原环中含取代基最少的碳原子。例如，。例如，2-苯基环氧乙烷苯

51、基环氧乙烷与溴化甲基镁反应，主要产物是与溴化甲基镁反应，主要产物是1-苯基丙醇。苯基丙醇。2CH2CH2O1.2.C4H9MgBrH2OC4H9CH2CH2OHCHCH2OC6H51.2. H2OCH3MgIC6H5CHCH2CH3OHCHCH2OCH3(CH3)2CuLi(C2H5)2O, 0CH3CHCH2CH3OH(89%)(62%)2022年5月29日星期日88第二节第二节 - -羟烷基、羟烷基、-羰烷基化反应羰烷基化反应二、二、 羰烷基化反应羰烷基化反应 1 1、MichaelMichael反应反应二、 -羰烷基化反应 1、Michael（迈克尔）加成,-不饱和羰基化合物和活性亚甲基

52、化合物在碱催化下进行共轭加成，称为Micheal加成(1,4加成）CH2=CHCOCH3+CH2(COOC2H5)5C2H5ONaC2H5OH,25CH(COOC2H5)2CH-CH2COCH3电子给体：活泼亚甲基化合物、烯胺、氰乙酸酯类、酮酸酯、电子给体：活泼亚甲基化合物、烯胺、氰乙酸酯类、酮酸酯、硝基烷类、砜类等硝基烷类、砜类等碳负离子接受体：碳负离子接受体：- -不饱和醛、酮、酯，不饱和腈、不饱和硝不饱和醛、酮、酯，不饱和腈、不饱和硝基化合物以及易于消除的曼尼希碱基化合物以及易于消除的曼尼希碱催化剂：醇钠（钾）、氨基钠、吡啶、三乙胺、季铵碱催化剂：醇钠（钾）、氨基钠、吡啶、三乙胺、季铵碱

53、2022年5月29日星期日89A、A、A为为-CHO, -COR,-COOR,-CONH2 , -CN, -NO2 , -SOR,SO2R等吸电子基团等吸电子基团ACHC CAAH+C CAACH2A2022年5月29日星期日90机理机理+CH2(COOC2H5)2C2H5ONaCH(COOC2H5)2NaPhCH CH C OC2H5CH(COOC2H5)2OPhCH CH C OC2H5CH(COOC2H5)2OC2H5OHPhCH CH2COC2H5CH(COOC2H5)2OPhCH CH C OC2H5O+ CH(COOC2H5)2C2H5O+2022年5月29日星期日91碱催化剂：碱

54、催化剂：醇钠醇钠(钾钾)、氢氧化钠、氢氧化钠(钾钾)、 金属钠砂、氨基钠、金属钠砂、氨基钠、 氢化钠、哌啶、三乙胺氢化钠、哌啶、三乙胺 以及季铵碱等以及季铵碱等。催化剂量：催化剂量：0.10.3当量当量2022年5月29日星期日92主要应用：主要应用：引进三个碳原子的侧链引进三个碳原子的侧链合成二环或多环不饱和酮类合成二环或多环不饱和酮类2022年5月29日星期日93OCH3CH2CH2COOCH3CHCNC2H5CH2CHCNKOH/MeOH9095CH5C2CNCH2CH2CN+OCH3CH2CHCOOCH3+t BuOK/t BuOH100%53%2022年5月29日星期日94Robin

55、son增环反应增环反应OCH3OPhH带水NHOCH3OCH2CH2COCH3KOH/CH3OHOCH3O+ CH2CHCOCH36365%2022年5月29日星期日95第二节 -羟烷基、-羰烷基化反应二、二、 羰烷基化反应 1、Michael反应不对称酮的Micheal加成 OROR+H2CCHCOCH3OCH2CH2COCH3O在 取 代 基 多 的 一 侧 取 代OCH3+NHNCH3+H2CCHCOCH3O在取代基少的一侧反应2022年5月29日星期日96第二节 -羟烷基、-羰烷基化反应二、二、 羰烷基化反应 1、Michael反应MichealMicheal反应的应用反应的应用 CH

56、CNEtCEtCNCH2CH2CN+CH2=CH-CNKOHCH3OHOCH2N(CH3)2OCH2CH2NO2OCH2+CH3NO2EtONa先生成2022年5月29日星期日97第二节 -羟烷基、-羰烷基化反应二、二、 羰烷基化反应 1、Michael反应MichealMicheal反应的应用反应的应用 OOHOOOHONO2CHCH2COCH3+O2NCH=CH-COCH3130OOOH3CO+EtNEtCH3CH2CH2CCH3OOCH3CH2CH2CCH3OOCH3OH3COHOONaOEtEtOHAldoleH2O2022年5月29日星期日98第二节 -羟烷基、-羰烷基化反应二、二、

57、 羰烷基化反应 1、Michael反应2 2、 金属有机化合物的金属有机化合物的-羰烷基化反应羰烷基化反应有机金属试剂与，-不饱和羰基化合物加成时，既可进攻羰基生成1，2-加成产物，又可与共轭体系反应生成1，4-加成产物。若生成若生成1，4-加成物，即在连有金属部分的碳原子上引加成物，即在连有金属部分的碳原子上引入一个入一个-羰烷基，则又称羰烷基，则又称-羰烷基化反应。羰烷基化反应。但有机金属试剂是有选择性的，例如，能产生产生不稳定碳负不稳定碳负离子的甲基锂、苯离子的甲基锂、苯基钠基钠等，一般优先进攻羰基进攻羰基。而烯醇负离子烯醇负离子及其他能生成稳稳定负离子定负离子的金属有机化合物则发生1,

58、4-加成。有机镁试剂对，-不饱和羰基化合物的加成往往获得1,2-及1,4-加成的混合物。但是当在催化量的亚铜盐亚铜盐存在下，则有利于有机镁试剂发生1,4-共轭加成共轭加成，该法是将烃基及芳基导人该法是将烃基及芳基导人，-不饱和羰基化不饱和羰基化合物合物-位的极有用的方法位的极有用的方法。2022年5月29日星期日99OOOOOCCH3MgBr/CuBrCH3MgBr/CuI.P(Bu-n)3OOOCCH32022年5月29日星期日100第二节 -羟烷基、-羰烷基化反应二、二、 羰烷基化反应 1、Michael反应2、 金属有机化合物的-羰烷基化反应CHCOCH3 + (CH3)2CuLi(H3

59、C)3C(H3C)3CCH2COCH3HCH3 (96%)OCH3MgBr / CuI. P(Bu-n)3O2022年5月29日星期日101第三节 亚甲基化反应 一一 . 羰基烯化反应：（羰基烯化反应：（Wittig 反应）反应） WittigWittig试剂试剂R1CR2OR3CR4PPh3R1CR2CR4R3+R3CR4PPh3Wittig 试剂与醛、酮的羰基发生亲核加成反应，形成烯烃试剂与醛、酮的羰基发生亲核加成反应，形成烯烃Wittig试剂试剂, ,又称为磷又称为磷Ylide，其结构可表示如下：，其结构可表示如下： 这种结构化合物称为这种结构化合物称为Ylide(叶立德叶立德)，内鎓盐

60、结构，内鎓盐结构，存在存在键，分散了的电负性键，分散了的电负性2022年5月29日星期日102第三节 亚甲基化反应 一一 . 羰基烯化反应：（羰基烯化反应：（Wittig 反应）反应） 制备制备R3CHR4XPh3PCHR4R3XPh3PCR4R3Ph3P CR4R3Ph3P +n-BuLi RXRX： RBrRBr 溶剂：溶剂：EtEt2 2O O 苯苯 DMF THF DMSODMF THF DMSO 碱：碱： NaNHNaNH2 2 RONaRONa n-BuLin-BuLi Et Et3 3N N、活性大的活性大的Wittig试剂对反应有利，但是制备需要无水、无氧条件试剂对反应有利，但