中文瑞格列奈二甲双胍片说明书

1、药品说明书此说明书说不包括安全并有效使用瑞格列奈盐酸二甲双胍的所有信息。请参阅瑞格列奈盐酸二甲双胍完整的处方信息。PrandiMet (瑞格列奈盐酸二甲双胍片) Tablets警告: 乳酸性酸中毒请参阅黑框警告完整处方信息由于二甲双胍蓄积可造成乳酸酸中毒，增加脓毒病、脱水、过量摄入酒精、肝损伤、肾损伤和充血性心力衰竭的危险。 症状表现为不适。肌痛、呼吸抑制、嗜睡增加和非特异性腹部不适。 实验室检查出现pH值降低和血中乳酸盐增加。 (5.1) 若疑有酸中毒，应停用盐酸二甲双胍，并立即住院治疗。········

2、3;······························适应症和使用··················

3、3;······················  瑞格列奈盐酸二甲双胍片是瑞格列奈和盐酸二甲双胍复合的药品，通过饮食和锻炼一起辅助治疗成人2型糖尿病，控制和改善血糖水平，能够弥补单独使用瑞格列奈或者盐酸二甲双胍治疗的不足重要限制使用: 不要用来治疗1型糖尿病或糖尿病酮酸症。 (1)·······&

4、#183;··························用法与用量······················&#

5、183;·········· 盐酸二甲双胍的用量应根据个人调整剂量 (2) 从每日两次1mg/500mg剂量开始服用，除非患者已经高剂量服用瑞格列奈和二甲双胍联合使用。(2) 每天不超过10mg瑞格列奈/2500mg盐酸二甲双胍或4mg瑞格列奈/1000mg盐酸二甲双胍每次。(2) 分剂量在饭前15分钟内给予。(2) 跳过一顿饭的病人应跳过那顿饭对应的盐酸二甲双胍的剂量。(2)··········

6、····················剂型和强度·····························&

7、#183;···片剂: 1 mg 瑞格列奈/500 mg 盐酸二甲双胍 (3) 2 mg 瑞格列奈/500 mg 盐酸二甲双胍 (3)····································&#

8、183;···禁忌症··············································

9、;不适用于以下患者: 肾损伤. (4, 5.2) 代谢性酸中毒，包括糖尿病酮症酸中毒. (4, 5.1) 同时接受二甲苯氧庚酸和伊曲康唑. (4, 5.7, 7.2, 12.3)··································警告和预防措施

10、·································· 盐酸二甲双胍禁止适用于肾损伤患者。在使用瑞格列奈盐酸二甲双胍之前和以后每年一次肾功能检查应正常。(4, 5.2) 在接受放射性碘造影的患者暂时停止使用瑞格列奈盐酸二甲双胍 (5.3) 乳酸性

11、酸中毒与肝损害有关。建议肝损害患者不要使用 (5.4) 酒精能增强二甲双胍对乳酸的代谢。警告患者不要过量饮酒(5.5 ) 瑞格列奈盐酸二甲双胍不应与NPH胰岛素结合使用. (5.6) 吉非贝奇可以大大增加瑞格列奈在体内的暴露时间。不建议瑞格列奈盐酸二甲双胍和吉非贝奇何用(4, 5.7, 7.2, 12.3) 瑞格列奈成分可以导致低血糖。初始使用时应选择低剂量。 (5.8) 二甲双胍可导致维生素B12缺乏症。应当每年对血液指标进行测量. (5.9) 如果血糖控制能力在减少摄入的流体和食物（如感染、手术）期间减弱，可能需要停止使用瑞格列奈盐酸二甲双胍并暂时使用胰岛素。(5.10) 没有临床研究证明

12、瑞格列奈盐酸二甲双胍或其他口服抗糖尿病药物能够减少大血管病变的风险。(5.15)······································不良反应····

13、3;········································. 低血糖和头痛是最常见的不良反应（ 10% ），据报道瑞格列奈和盐酸二甲双胍联合使用发生的不良反应事件比患者单独使

14、用瑞格列奈或盐酸二甲双胍的多(6.2) 盐酸二甲双胍治疗的最常见的不良反应是胃肠道反应（如腹泻、恶心和呕吐），在较高剂量盐酸二甲双胍时发生更频繁。 (6.1, 6.2)····································

15、····药物相互作用·············································

16、 阳离子药物通过肾小管代谢可能会干扰二甲双胍消除：谨慎使用。 (7.1) 瑞格列奈会部分代谢CYP2C8和CYP3A4.在病人服用抑制剂或CYP2C8和CYP3A4的诱导剂时要谨慎使用。(7.2)修订: 6/20081 全处方信息：内容* 警告-乳酸酸性中毒1适应症和用途2剂量和用法3剂型和优势4禁忌症5警告和预防措施5.1 乳酸酸中毒5.2 肾功能评价5.3 血管内碘对比材料与放射性研究5.4 肝功能受损5.5 酒精摄入5.6 与NPH-胰岛素联用5.7 药物相互作用5.8 低血糖症5.9 维生素B12 水平5.10 外科治疗5.11 血糖失控5.12 使用相应的药物影响肾功能或二甲双胍的代

17、谢5.13 缺氧状态5.14 患者以前控制2型糖尿病的临床状态5.15 Macrovascular Outcomes6不良反应6.1 最常见的不良反应6.2 临床试验经验6.3 上市后的经验7药物相互作用7.1 阳离子药物7.2 CYP2C8和CYP3A4抑制剂/诱导剂8特殊人群使用8.1 孕妇8.3 哺乳期母亲8.4 儿童使用8.5 老年人使用10过量使用11描述12临床药理学12.1 作用机制12.3 药物代谢动力学13临床前毒理学13.1 致癌致突变，生育能力损害14临床研究14.1 二甲双胍治疗患者血糖控制不足16如何储存和处理17病人咨询信息17.1 医生指示17.2 实验室检验*部

18、分或一小部分的完整的处方信息省略未列出11全处方信息警告：乳酸性酸中毒由于二甲双胍蓄积可造成乳酸酸中毒，增加脓毒病、脱水、过量摄入酒精、肝损伤、肾损伤和充血性心力衰竭的危险。 症状表现为不适。肌痛、呼吸抑制、嗜睡增加和非特异性腹部不适。 实验室检查出现pH值降低和血中乳酸盐增加。 (5.1) 若疑有酸中毒，应停用瑞格列奈盐酸二甲双胍，并立即住院治疗。1适应症和用途瑞格列奈盐酸二甲双胍是瑞格列奈和盐酸二甲双胍复合的药物，能够通过辅助锻炼和饮食治疗成人2型糖尿病，控制和改善血糖水平，能够弥补单独使用瑞格列奈和盐酸二甲双胍治疗的不足。使用的重要限制:瑞格列奈盐酸二甲双胍不应该使用在1型糖尿病或糖尿病

19、酮症酸中毒的病人治疗中，因为它在这种情况下是无效的。2剂量和用法推荐剂量瑞格列奈盐酸二甲双胍的剂量应在病人当前病情、有效性和耐受性的基础上个体化给药。瑞格列奈盐酸二甲双胍每天给药两到三次，每日最大剂量不超过10mg瑞格列奈/2500mg盐酸二甲双胍. 每顿饭不多于4mg瑞格列奈/1000mg盐酸二甲双胍。瑞格列奈盐酸二甲双胍的治疗和维持应根据个体差异进行联合治疗，并且听从医务人员的处理.应执行动态血糖监测，以确定瑞格列奈盐酸二甲双胍的治疗反应。瑞格列奈盐酸二甲双胍通常应采取餐前15分钟内给药，但时间可以最早提前改变至这顿饭前30分钟. 跳过一顿饭的病人应相应的跳过那顿饭对应的瑞格列奈盐酸二甲双

20、胍的剂量。用盐酸二甲双胍单独治疗的病人病情未能充分控制如果用瑞格列奈和盐酸二甲双胍联合使用作为那些单独使用盐酸二甲双胍不能控制2型糖尿病患者的治疗方案, 推荐瑞格列奈盐酸二甲双胍剂量是饭时每天两次1mg瑞格列奈/500mg盐酸二甲双胍，剂量逐渐增加（基于血糖反应）以减少瑞格列奈引起低血糖的风险。单独使瑞格列奈未能充分控制的病人 如果用瑞格列奈和盐酸二甲双胍联合使用作为那些单独使用瑞格列奈不能控制2型糖尿病患者的治疗方案，推荐瑞格列奈盐酸二甲双胍中盐酸二甲双胍的剂量为每天两次500mg盐酸二甲双胍，剂量逐渐增加（基于血糖反应）以减少盐酸二甲双胍引起的胃肠道反应。 目前同时使用瑞格列奈和盐酸二甲双

21、胍的病人为了患者方便转换瑞格列奈与盐酸二甲双胍联合用药剂量，瑞格列奈盐酸二甲双胍可以作为类似患者现在使用瑞格列奈和盐酸二甲双胍的剂量，然后通过逐步滴定每日最大剂量来实现针对性的血糖控制。目前还没有完整的研究表明，在以前服用其他口服降糖药物治疗的患者现在服用瑞格列奈盐酸二甲双胍的安全性和有效性。应当谨慎在治疗时的任何生化指标改变和适当的监测血糖可能发生的变化。3剂型和剂量 1 mg 瑞格列奈/500mg盐酸二甲双胍，药片为黄色，两面凸。 2 mg 瑞格列奈/500mg盐酸二甲双胍，药片为粉红色，两面凸。4禁忌症瑞格列奈二甲双胍片禁忌: 肾功能损伤（例如，血清肌酐水平1.5毫克/分升男性，1.4毫

22、克/分升女性，或异常肌酐清除率）急性或慢性代谢性酸中毒，如糖尿病酮症酸中毒。糖尿病酮症酸中毒应用胰岛素治疗。 接受吉非贝齐和伊曲康唑的患者 瑞格列奈过敏的患者，包括对瑞格列奈盐酸二甲双胍中盐酸二甲双胍或者其他消极成分过敏的患者5警告和预防措施5.1乳酸酸中毒盐酸二甲双胍乳酸性酸中毒是一种罕见的，但严重的代谢并发症，可由于二甲双胍治疗过程中发生积累瑞格列奈盐酸二甲双胍；当它发生，它大约50%的病例是致命的。乳酸性酸中毒也可能与一些病理生理状态的发生相关，包括糖尿病，每当有重要的组织血液灌注不足和缺氧。乳酸性酸中毒的特点是升高的血乳酸（>5mmol/l），降低的血液的pH值，电解质紊乱与阴离

23、子间隙增加，并增加乳酸/丙酮酸比值。当二甲双胍导致乳酸性酸中毒的发生，通常会发现二甲双胍的血浆水平5µ克/毫升。据报道，在接受盐酸二甲双胍的患者乳酸性酸中毒的发生率非常低（约0.03例/ 1000病人年的曝光，约0.015例死亡/ 1000病人年曝光）。在超过20000病人年暴露于盐酸二甲双胍在临床试验中，没有乳酸性酸中毒的报告。报告病例主要发生在糖尿病患者的肾功能损伤，包括内在的肾脏疾病和肾血流灌注不足，往往发生在多个医疗/外科问题相结合和多种其他药物联用。充血性心力衰竭患者需要药物治疗，特别是那些不稳定或急性充血性心力衰竭存在缺血和低氧血症的风险，在乳酸性酸中毒的风险增加。乳酸性

24、酸中毒的风险随着肾功能损害的程度与患者的年龄增加而增加。因此，患者服用最小有效剂量瑞格列奈盐酸二甲双胍，并定期检测肾功能，能有有效降低乳酸性酸中毒的风险。特别的是，老年人的治疗应伴随肾功能密切监测。由于这些患者更容易发生乳酸性中毒，80岁及以上的患者不宜使用瑞格列奈盐酸二甲双胍治疗，除非肌酐清除率检测表明肾功能没有降低。此外，瑞格列奈盐酸二甲双胍应及时在低氧血症，脱水相关的任何情况出现时停用，或者脓毒症。由于肝功能受损可能会大大限制清除乳酸能力，瑞格列奈盐酸二甲双胍一般应在临床或实验室表明肝疾病的患者避免使用。患者应注意防止过度的酒精摄入，不管急性还是慢性，当服用瑞格列奈盐酸二甲双胍时，酒精会

25、影响二甲双胍的分泌代谢。此外，在进行任何血管内造影剂的研究和任何外科手术之前，都应停止服用瑞格列奈盐酸二甲双胍。乳酸性酸中毒的发生往往是难以捉摸的，同时伴随着非特异性症状，比如乏力，肌痛，呼吸窘迫，嗜睡和非特异性腹痛。这些症状可能与酸中毒有关，如低体温，低血压，心动过缓。病人和病人的医生必须了解这些症状可能的重要性和应教育病人如果发生立即通知医生（见警告和注意事项），瑞格列奈盐酸二甲双胍应停止使用直到这些症状原因被查明。血清电解质，酮，血糖，如果有标示，那么血液PH值，乳酸水平，甚至是血液中二甲双胍的水平可能也是有用生化指标。一旦病人开始稳定的服用任何剂量的瑞格列奈盐酸二甲双胍，胃肠道症状在开

26、始治疗出现时常见的，不太可能与药物有关。但是后来的胃肠道症状的发生可能是由于乳酸性酸中毒或其他严重疾病。患者服用瑞格列奈盐酸二甲双胍时，空腹静脉血浆乳酸高于正常上限但小于5mmol/L并不一定表示乳酸性酸中毒，也可能是其他原因造成的，如控制不佳的糖尿病或肥胖，体力劳动或者血液样品处理的问题。某些缺乏证据的糖尿病患者的酮酸中毒等代谢酸中毒应该怀疑为乳酸性酸中毒。乳酸性酸中毒是一种紧急医疗情况，必须在医院治疗。病人服用瑞格列奈盐酸二甲双胍一旦发生乳酸性酸中毒，应立即停药，及时制定救护措施。二甲双胍可透析消除（有良好的血流动力学条件下的间隙达170毫升/分钟），推荐进行血液透析纠正酸中毒和消除积累的

27、二甲双胍。这些处理可以迅速改善和恢复症状。 5.2 肾功能评价二甲双胍基本上由肾脏排出体外，二甲双胍的积累和乳酸性酸中毒的风险随着肾功能损害程度的增加而增加。因此，肾功能不全的患者不应使用瑞格列奈盐酸二甲双胍。使用瑞格列奈盐酸二甲双胍前，应进行肾功能评估和检测，均为正常即可，然后每年至少进行一次肾功能检查。如果存在肾功能损伤的风险，肾功能评估应该更加频繁，如果表明肾功能损伤存在应停止使用瑞格列奈盐酸二甲双胍。 5.3 血管内碘对比材料与放射性研究如果病人服用盐酸二甲双胍，那么血管内碘材料造影可能导致急性肾功能衰竭及乳酸性酸中毒。因此，患者在接受任何这样类似的研究前，应该停止使用瑞格列奈盐酸二甲

28、双胍，并于48小时后从新评估肾功能，检测结果正常后才可进行。 5.4 肝功能受损肝功能损害与一些乳酸性酸中毒的病例有关。因此，肝功能损害患者不宜使用瑞格列奈盐酸二甲双胍。 5.5 酒精摄入酒精会影响二甲双胍的乳酸代谢，过量饮酒患者应禁止使用瑞格列奈盐酸二甲双胍。 5.6 与NPH-胰岛素联用瑞格列奈不推荐与NPH胰岛素联合使用。在七个控制的临床对照试验中，瑞格列奈与胰岛素联用共有六个（1.4%）患者出现心急缺血，对比单独使用胰岛素出现的情况（0.3%）。 5.7 药物相互作用吉非罗齐会增加瑞格列奈盐酸二甲双胍中瑞格列奈的风险，因为吉非罗齐可增加和延长瑞格列奈的降血糖效果。上市后已有报道瑞格列奈

29、与吉非罗齐联用会出现严重低血糖，不推荐同一患者同时使用瑞格列奈盐酸二甲双胍和吉非罗齐。服用吉非罗齐和伊曲康唑会使瑞格列奈效果提高超过20倍，因此，不推荐服用吉非罗齐和伊曲康唑的患者使用瑞格列奈盐酸二甲双胍。 5.8 低血糖症大多数的降血糖药物，包括瑞格列奈，可引起低血糖。以前没有使用过米格列奈的患者在使用瑞格列奈盐酸二甲双胍时应选择瑞格列奈最小有效剂量，以较少发生低血糖的风险。老年人，体弱或营养不良的患者和那些与肾上腺或垂体功能不全或酒精中毒特别容易发生低血糖。然而低血糖很难再老年人和那些服用肾上腺素受体阻断药的人中被识别出来。 5.9 维生素B12水平在盐酸二甲双胍29周时间的临床对照试验中

30、，以前正常的血清维生素B12水平现在减少到了低于正常水平，约7%的患者中观察到无临床表现。这个发现，可能与维生素B12自身复杂的吸收因素有关，与贫血关系很小，在停止服用盐酸二甲双胍或补充维生素B12后现象消失。患者服用瑞格列奈盐酸二甲双胍需每年进行血液基础参数检测，发现任何明显的异常需进行适当调查和管理。 5.10 外科手术服用瑞格列奈盐酸二甲双胍期间应该停止进行任何外科手术（除不影响食物摄取的小手术），或者直到患者食物摄取量恢复和肾功能评估正常才能继续服用本药。 5.11 血糖失控当患者稳定的进行某种糖尿病治疗时，如发生发热，发热，感染或者手术，可能发生暂时血糖失控。在这种情况下，可能需要停

31、止服用瑞格列奈盐酸二甲双胍而暂时使用胰岛素，在突发情况解决后可以重新使用瑞格列奈盐酸二甲双胍。 5.12 使用相应的药物影响肾功能或二甲双胍的代谢联合用药，可能影响肾功能导致明显的血流动力学变化或者可能会干扰二甲双胍的代谢，如应该谨慎阳离子药物从肾小管消除。 5.13 缺氧状态任何原因引起的心血管虚脱（震颤），急性充血性心力衰竭，急性心肌梗死，乳酸性酸中毒等有关的低氧血症，都可能导致氮质血症。在患者服用药物发生这些情况时，应该及时停药。 5.14 患者以前控制2型糖尿病的临床状态一个以前服用瑞格列奈盐酸二甲双胍控制2型糖尿病良好的病人，如果发生异常或产生其他疾病（特别是模糊和不明确的疾病）时，

32、应该进行评估适合有酮症或者乳酸性酸中毒。评价应包括血清电解质和酮，血糖，如果表明，血液pH值，乳酸，丙酮酸和二甲双胍浓度。如果发生任一的酸中毒，应该停止使用瑞格列奈盐酸二甲双胍并采取措施纠正。 5.15 血管影响没有临床研究建立服用瑞格列奈盐酸二甲双胍或任何其他口服抗糖尿病药物血管减少风险的确凿证据。6不良反应 6.1 常见不良反应 瑞格列奈在瑞格列奈临床试验中，低血糖症是最常见的不良反应（> 5%）导致治疗的患者停止使用瑞格列奈。盐酸二甲双胍使用盐酸二甲双胍治疗最常见（>5%）的不良反应是胃肠道反应（如恶心，呕吐，腹泻），在较高剂量下发生更加频繁 6.2 临床试验经验因为临床试验

33、是在不同的条件下进行的，观察药物不良反应发生率的临床试验不能和其他药物临床试验中的利率直接比较，可能不会反应实际中的发生率。单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳的患者表一总结了最常见的不良反应，对照为瑞格列奈盐酸二甲双胍，单独使用瑞格列奈和盐酸二甲双胍表1：瑞格列奈加入盐酸二甲双胍对盐酸二甲双胍单独治疗2型糖尿病患者控制不佳单独的不良反应报道（不管因果关系研究者评估）在接受联合治疗的患者* 10%症状瑞格列奈盐酸二甲双胍盐酸二甲双胍瑞格列奈N%N%N%胃肠道不适272728腹泻9（33）13（48）10（36）恶心5（19）8（30）2（7）低血糖症9（33）0（0）3（11）头痛6（22）4（1

34、5）3（11）上呼吸道感染3（11）3（11）3（11）未发现严重的低血糖症瑞格列奈治疗诱发的心血管疾病在为期一年瑞格列奈和黄酰脲类药物的对比试验中，两种药物心绞痛的发生率为1.8%，胸痛瑞格列奈发生率为1.8%，黄酰脲类发生率为1.0%。其他心血管疾病发生率（高血压，心电图异常，心肌梗死，心律失常，和心悸）是1%，与其他药物对比没有差异。总的严重的心血管疾病发生率，包括缺血，在临床对照试验中，瑞格列奈（51/1228或4%）高于黄酰脲类药物（13/498或3%）。在一年的对照试验中，与其他口服降糖药物如格列本脲和格列吡嗪相比，观察的死亡率没有额外的增加。七组对照的临床试验，包括与NPH胰岛素

35、瑞格列奈联合治疗（n = 431），胰岛素制剂单独（N = 388）或其他组合（NPH胰岛素或磺酰脲类和瑞格列奈联合盐酸二甲双胍）（n = 120）。有六例严重不良事件心肌缺血与瑞格列奈联合NPH胰岛素治疗的患者（1.4%）从两项研究中，另一个患者发生在单独使用胰岛素制剂的研究中（0.3%）。 6.3 上市后的经验瑞格列奈一些额外的不良反应在瑞格列奈被批准上市后被发现。由于这些不良反应是自愿报告且人口规模不确定的，它一般是不可能准确的评估其不良反应频率或者药物之间的相互关系。上市后有少量报道了以下不良反应：脱发，溶血性贫血，胰腺炎，史蒂文斯-约翰逊综合征，和严重的肝功能障碍包括黄疸、肝炎。7药

36、物相互作用 7.1 阳离子药物阳离子药物（例如，阿米洛利，地高辛，吗啡，普鲁卡因胺，奎尼丁，奎宁，雷尼替丁，氨苯蝶啶，甲氧苄氨嘧啶，和万古霉素），都是有肾小管分泌消除，理论上与二甲双胍具有潜在的相互作用共同竞争肾小管运输系统。如果患者同时在服用通过肾小管排泄的阳离子药物，那么就要细心的监测病人并调整瑞格列奈盐酸二甲双胍的剂量。 7.2 CYP2C8和CYP3A4抑制剂/诱导剂瑞格列奈一般由CYP2C8代谢，较小的量由CYP3A4代谢。2C8抑制药（吉非贝齐，甲氧苄氨嘧啶），抑制CYP3A4药物（伊曲康唑，酮康唑），或诱导CYP2C8 / 3A4药物（利福平）可以改变瑞格列奈的药代动力学和药效学

37、。从研究数据看，健康受试者同时服用吉非贝齐和瑞格列奈，瑞格列奈血液水平显著提高，所以不推荐同一患者同时服用吉非贝齐和瑞格列奈。8特殊人群用药 8.1 孕妇C类妊娠孕妇，均可能出现生产缺陷，丢失，或其他药物不良反应的风险。在这种情况下，高血糖症孕妇可能会有血糖升高和代谢控制能力下降等风险。对于糖尿病患者或者有过糖尿病妊娠历史的患者，在妊娠前和整个妊娠期间保持良好的代谢控制是非常必要的，仔细的血糖监测和控制也是必不可少的。瑞格列奈盐酸二甲双胍的动物生殖研究尚未进行，所以不能够确定瑞格列奈盐酸二甲双胍或单独的成分是否会对胎儿和孕妇造成影响。瑞格列奈盐酸二甲双胍只能在孕妇确实需要时使用。瑞格列奈瑞格列

38、奈对妊娠大鼠40倍用药量，妊娠兔子0.8倍临床曝光（毫克/平方米的基础上）没有致畸性。子代妊娠雌性大鼠基于15倍（毫克/平方米的水平上）临床曝光17天到22天，在哺乳期间出现了非致畸性的骨骼畸形，包括缩短，增厚，产后肱骨弯曲。这个现象没有在2.5倍（毫克/平方米的基础上）临床曝光1到22天或者更高积累曝光1到16天中出现。由于没有人体的临床试验，因此瑞格列奈在妊娠或者哺乳期间的安全性不能确定。盐酸二甲双胍大鼠或者兔单独使用盐酸二甲双胍600毫克/千克/天没发现致畸。这个剂量大约人每天服用最大有效剂量2000毫克（按瑞格列奈盐酸二甲双胍中盐酸二甲双胍量计算）的2到6倍基于大鼠或兔的体表面积。对胎

39、儿进行体内药物浓度测定表明二甲双胍存在部分的胎盘屏障阻碍。 8.2 哺乳期母亲瑞格列奈盐酸二甲双胍没有在哺乳期动物中进行定量的研究。在完成的个别研究中，检测到瑞格列奈和二甲双胍分泌到哺乳期大鼠的乳汁。瑞格列奈在大鼠的生殖研究中，在雌性大鼠中的母乳中可检测到瑞格列奈，而且观察到幼崽出现血糖水平降低。交叉培养的研究表明，骨骼的改变是由于给药组雌鼠哺乳造成的，虽然这些发生率要小于在子宫中接受药物的幼崽。盐酸二甲双胍对哺乳期大鼠的研究中发现，盐酸二甲双胍分泌到乳汁和血浆中的水平是相当的。但是这并不能确定瑞格列奈和二甲双胍是否会分泌到人的乳汁，所以不建议哺乳期母亲服用瑞格列奈盐酸二甲双胍，因为哺乳可能导

40、致新生儿低血糖。 8.3 儿童用药瑞格列奈盐酸二甲双胍儿童用药的安全性和有效性尚未确定，不推荐儿童使用瑞格列奈盐酸二甲双胍。 8.4 老年人用药健康志愿者每天3次饭前给予瑞格列奈2mg/每次，瑞格列奈药代动力学发现65以下和65岁以上没有明显差异。随着患者年龄的增加，由于肾功能下降的原因，瑞格列奈盐酸二甲双胍的用药量应该仔细确定，确定其最小有效剂量。特别是那些大于80岁的老年患者，瑞格列奈盐酸二甲双胍的剂量应根据肾功能评估报告来确定。 10过量服用瑞格列奈盐酸二甲双胍没有瑞格列奈盐酸二甲双胍过量使用的可用数据，相关活性物质的研究结果如下：瑞格列奈在临床试验中，开始给予瑞格列奈80mg并每天增加

41、连续14天，报告患者出现头晕，头痛，腹泻等症状。每餐给予高剂量没有发现低血糖症状。如出现低血糖伴随着失去意识时，应立即口服葡萄糖和调整药物剂量或者改善膳食结构，并且密切检测直到医生确认病人已经脱离危险。病人应该密切检测至少24到48小时，因为低血糖在临床上会出现明显的愈后复发。没有证据表明瑞格列奈可通过透析消除。严重的低血糖反应，如昏迷，癫痫发作或其他神经障碍发生但都成紧急医疗情况时，需要立即住院治疗。如果诊断怀疑病人是由于低血糖昏迷，应快速给予患者葡萄糖溶液静脉注射（50%），并且持续注射稀释（10%）葡萄糖以保持血糖水平高于100毫克/分升。盐酸二甲双胍如果出现盐酸二甲双胍过量，包括摄入总

42、量大于50g，报道出现低血糖的病例大约为10%，但并没有确定其与盐酸二甲双胍有关联。过量使用盐酸二甲双胍有32%出现乳酸性酸中毒，二甲双胍可在良好的血流动力学条件下170毫升/每分钟进行透析消除，如果怀疑患者二甲双胍过量可通过透析去除积累的药物。 11描述瑞格列奈盐酸二甲双胍片含两种口服降糖药应用于2型糖尿病的治疗：规格列奈和盐酸二甲双胍。瑞格列奈和盐酸二甲双胍的联合使用与盐酸二甲双胍单独使用已被批准基于2型糖尿病患者血糖控制的临床试验，试验结合运动，饮食等。瑞格列奈，S（+）2-乙氧基-4（2（3-甲基-1-（2 -（1-哌啶基）苯基）-丁基）氨基）- 2 -氧代乙基）苯甲酸，是一种化学反应

43、无关的口服磺脲类胰岛素促泌剂。瑞格列奈是白色粉末，C27 H36 N2 O4分子式和分子量为452.6的结构式如下所示。瑞格列奈是易溶于甲醇、乙醇。瑞格列奈在酸条件下的PKa为3.9，胺条件下PKa为6.0。瑞格列奈化学结构式盐酸二甲双胍（N,N-二甲基双胍盐酸盐）是一种化学或药理学不与其他口服降糖药相关的药物。盐酸二甲双胍是一种白色或者灰白色结晶物，分子式C4H11N5HCl，分子量为165.63。盐酸二甲双胍是易溶于水，不溶于丙酮，乙醚，和氯仿。盐酸二甲双胍的pKa为12.4。1%的盐酸二甲双胍的水溶液PH值为6.68，其结构式为：瑞格列奈盐酸二甲双胍可作为口服制剂，规格包括1毫克瑞格列奈

44、和500毫克盐酸二甲双胍（1mg/500mg）与2毫克瑞格列奈和500毫克盐酸二甲双胍（2mg/500mg）。非活性成分配制：泊洛沙姆188，微晶纤维素，硬脂酸镁，波拉克林钾，羟丙甲纤维素3cp或6cp，聚维酮，葡甲胺，山梨醇，滑石粉，钛二氧化碳，红色或黄色的氧化铁，和聚乙二醇。丙二醇加入量为2毫克/500毫克每片在瑞格列奈盐酸二甲双胍中。 12 临床药理学 12.1 作用机制 瑞格列奈盐酸二甲双胍结合了两种作用机制不同的抗高血糖药物来改善2型糖尿病患者的血糖水平。瑞格列奈通过刺激胰腺分泌胰岛素来降低血糖水平，这是依靠胰腺的胰岛（ß）细胞的功能完成的。瑞格列奈通过结合细胞膜，关闭了A

45、TP依赖性钾通道，这种钾通道阻断ß细胞去极化，导致钙通道开放。由此产生的钙离子的增加诱导胰岛素分泌。离子通道对低亲和力的心脏和骨骼肌细胞有较高的组织选择性。二甲双胍是一种抗高血糖药物，可改善2型糖尿病的血糖耐受通过降低基本和餐后的血糖浓度。二甲双胍降低肝葡萄糖生产，减少葡萄糖的肠吸收，并通过增加外周葡萄糖的摄取和利用，改善胰岛素敏感性。与二甲双胍治疗相比，胰岛素的分泌保持不变，而空腹胰岛素水平和整天的血浆胰岛素水平实际上可能会降低。 12.3药代动力学瑞格列奈盐酸二甲双胍片：在健康受试者中（表2）的生物等效性研究的结果表明，PrandiMet（瑞格列奈/盐酸二甲双胍片）1毫克/ 50

46、0毫克及2毫克/ 500毫克组合片剂与瑞格列奈和二甲双胍盐酸相应剂量作为单独成分的共同服用是生物等效的。瑞格列奈剂量比例为PrandiMet（2毫克/ 500毫克）和PrandiMet（1毫克/ 500毫克）。表2.平均（SD）药代动力学参数瑞格列奈和二甲双胍 药代动力学参数 治疗方法N AUC (ng·h/mL) Cmax (ng/mL) 瑞格列奈A5534.5 (13.3)26.0 (13.7)B5535.0 (13.2)23.7 (12.5)C5517.6 (6.6)12.9 (6.9)二甲双胍A556041.9 (1494.6)838.8 (210.2)B555871.6 (

47、1352.6)805.9 (160.3)C555948.9 (1442.0)799.4 (174.6)治疗方法：A =2毫克/500毫克的瑞格列奈盐酸二甲双胍片片剂B =2毫克瑞格列奈片剂+500毫克盐酸二甲双胍片C =1毫克/500毫克的瑞格列奈盐酸二甲双胍片片剂吸收和生物利用度 瑞格列奈：在健康受试者或患有2型糖尿病的患者经单次和多次口服剂量后，血浆药物水平（Cmax）在1小时（Tmax）内达到峰值。瑞格列奈经过约1小时的半衰期从血液流动中消除。平均绝对生物利用度为56。当瑞格列奈与食物一起服用，其平均Tmax没有改变，但平均Cmax和AUC（时间/血浆浓度曲线下的面积）分别减少了20和1

48、2.4。 盐酸二甲双胍：禁食的条件下给予500毫克盐酸二甲双胍片剂的绝对生物利用度约为50至60。使用500毫克至1500毫克，和850毫克至2550毫克的单次口服剂量的盐酸二甲双胍片剂的研究表明，存在剂量的增加缺乏剂量比例，这是由于吸收降低，而不是消除上的改变。按照盐酸二甲双胍的单一850毫克片剂与食物一起服用，相对于同一强度的片剂实施禁食来说，食物减少的程度和略微延迟二甲双胍的吸收，如下述大约低40的峰值浓度（Cmax），血浆浓度（AUC）下的面积降低了25，和血浆浓度的达峰时间有35分钟的延长（Tmax）。这些减少的临床意义是未知的。分配瑞格列奈：静脉内（IV）给药于健康人后，在稳态下（

49、VSS）分布的容积为31升，且总身体清除率（CL）为38升/小时。 盐酸二甲双胍：二甲双胍按照850毫克的单次口服剂量，分布的表观体积（V / F）为平均654±358 L. 二甲双胍与血浆蛋白的结合是可以忽略不计的。二甲双胍最有可能以时间为函数分布到红细胞中。在通常的临床剂量和盐酸二甲双胍的给药方案中，二甲双胍的稳态血浆浓度是在24-48小时内达到，并且通常是<1微克/毫升。在受控制的临床试验中，二甲双胍的血浆浓度最大不超过5微克/毫升，即使在最大剂量下。代谢和消除 瑞格列奈：瑞格列奈无论是静脉注射或口服，都是通过氧化生物转化和直接的葡萄糖醛酸结合代谢完全的。主要的代谢物是一

50、种氧化的羧酸（M2），芳香族胺（M1），以及酰基葡糖苷酸（M7）。细胞色素P-450酶系统，特别是2C8和3A4，已显示出参与了瑞格列奈的N-脱烷基到M2和进一步氧化成M1的过程。代谢物没有瑞格列奈的葡萄糖降低作用。14C-瑞格列奈作为单个剂量口服给药96小时后，有放射性标记的药物大约90在粪便被回收，尿液中的约为8。仅0.1的剂量在尿中作为母体化合物被清除。主要代谢物（M2），占服用剂量的60。小于2的母体药物粪便中被回收。 盐酸二甲双胍：正常人静脉注射单剂量的研究表明，二甲双胍是以原形存在于尿中，且不经过肝脏代谢（无代谢产物在人体内被确定）或胆汁排泄。肾清除率大约比肌酐清除率大3.5倍，这

51、表明，肾小管分泌是二甲双胍消除的主要途径。口服给药后，所吸收的药物第一个24小时内约90是通过肾脏途径消除的，血浆消除半衰期约为6.2小时。在血液中，消除半衰期约为17.6小时，表明红细胞群可能是一个个分散的隔室。特定人群肾功能不全瑞格列奈盐酸二甲双胍片 因为瑞格列奈盐酸二甲双胍片包含盐酸二甲双胍，它不应该在肾功能不全的患者中使用见禁忌（4）;警告和注意事项（5.2）。 瑞格列奈 瑞格列奈单剂量和稳态药代动力学在2型糖尿病患者和肾功能正常（肌酐清除率>80毫升/分钟）患者，轻度至中度肾功能受损（肌酐清除率=40- 80毫升/分钟）患者，和重度肾功能受损（肌酐清除率= 20- 40毫升/分

52、钟）患者之间进行了比较。瑞格列奈的AUC和Cmax结果在正常和轻度至中度肾功能受损患者之间是相似的（分别是：平均值56.7纳克/毫升*小时VS57.2纳克/毫升* 小时和37.5纳克/毫升VS37.7纳克/毫升）。肾功能严重降低的患者已升高AUC和C max的平均值（分别是98.0纳克/毫升* 小时和50.7纳克/毫升），但这项研究表明瑞格列奈水平和肌酸酐清除率之间只有微弱的相关性。 盐酸二甲双胍 肾功能降低（基于测量肌酐清除率）的患者，其二甲双胍的血浆和血液半衰期延长，并且肾清除率降低与肌酸酐清除率的降低成比例。 肝损伤 瑞格列奈盐酸二甲双胍片 瑞格列奈盐酸二甲双胍片应避免在肝功能损害患者服

53、用见警告和注意事项（5.4）。 瑞格列奈 单剂量、未结合标签的研究在12名健康受试者和12例慢性肝病（CLD）患者中进行，按Child-Pugh分级的规模和咖啡因清除。患有中度至重度肝功能损害者，在总量和开放的瑞格列奈的血药浓度上都比正常人更高和维持更长的时间（AUC健康：91.6纳克/毫升*小时; AUC CLD患者：368.9纳克/毫升*小时； Cmax，健康：46.7纳克/毫升；Cmax，CLD患者：105.4纳克/毫升）。AUC有咖啡因清除的统计学相关性。血糖概况在患者群体中观察到并无差异。肝功能受损的患者可能比肝功能正常并能接收正常剂量的患者暴露在更高浓度的瑞格列奈和其相关联的代谢物

54、的环境中。因此，一般应避免肝功能受损患者服用瑞格列奈。 盐酸二甲双胍 盐酸二甲双胍药代动力学研究中未在肝损伤的患者中进行。 老年患者 每3餐前服用瑞格列奈2毫克治疗的健康志愿者中，显示在患者<65岁和65者岁之间的瑞格列奈的药代动力学没有显著差异。 从盐酸二甲双胍药物动力学研究有限的数据表明，健康老年受试者相比于健康年轻受试者，总血浆清除率降低，半衰期延长，和Cmax增加。从这些数据中，似乎是二甲双胍药物动力学随着年纪的改变主要是由于肾功能的变化见警告和注意事项（5.2）。药物相互作用表3：其他药物对二甲双胍的AUC和Cmax的影响研究药物*二甲双胍AUC二甲双胍Cmax西咪替丁40%

55、60% 速尿15% 22% 硝苯地平9% 20% 普萘洛尔-二甲双胍10 % 6 % 布洛芬-二甲双胍5 % 7 % 除非另有标明，所有药物的相互作用，观察为单剂量共同施用*单剂量和多剂量共同施用表示下降表示增加表4：其他药物对瑞格列奈的AUC和Cmax影响研究药物其他药物剂量其他药物持续时间Repagl AUCinideCmax克拉霉素*吉非贝齐* 1250 mg BID600 mg BID4 天3 天40% 8.1 % 67% 2.4 %伊曲康唑*100 mg BID3 天141% 147% 吉非贝齐+伊曲康唑联合用药 *1Gem: 600 mg BID; Itra: 100 mg BID

56、3 天19 % 2.8% 酮康唑2200 mg QD4 天15% 16% 左炔诺孕酮/炔雌醇雌二醇3(0.15 mg/0.03 mg)复方片 QD21 天1.4% 20% 硝苯地平3*10 mg TID4天10% 5 % 利福平*4600 mg QD6 7天32 80% 17 - 79% 辛伐他汀320 mg QD4 天2 % 26% 甲氧苄胺嘧啶*160 mg BID3 天61% 41% 除非另有标明，所有药物的相互作用，观察为0.25mg瑞格列奈单剂量1不建议吉非贝齐与瑞格列奈/二甲双胍复方片合用，（见警告和注意事项5.7和药物相互作用7.2）2单剂量为2mg瑞格列奈给药3在TID中给予2

57、毫克瑞格列奈4天4单剂量施用为4mg瑞格列奈表示下降表示增加*指示数据均来自公开发表的文献。表5：二甲双胍或瑞格列奈对其他药物的AUC和Cmax其他药物AUCCmax速尿112%31%炔雌醇20%20%1.当服用二甲双胍2共同给药的组合片剂（0.15毫克左炔诺孕酮/0.03毫克乙炔雌二醇）每日一次，连用21天，用2mg的瑞格列奈给药的TID（1-4天），并在第5天以单剂量给药。表示下降表示增加13非临床毒理学13.1致癌，致突变，生育障碍 瑞格列奈/二甲双胍复方片 已经进行了与瑞格列奈的组合产品的没有动物的研究，以评估致癌，致突变和生育障碍。以下数据是基于与所述各个小组进行研究的结果。 瑞格列

58、奈 在大鼠一个104周的剂量高达120毫克/千克/天的致癌性研究中，甲状腺和肝脏的良性腺瘤的发病率在雄性大鼠中均升高。在雄性大鼠甲状腺和肝脏肿瘤的发病率较高的，未出现在分别在较低剂量为30mg/ kg /天和60mg/ kg /天（这分别是15和30倍的临床推荐用量，以毫克/平方米为基础）。在小鼠一个104周的剂量高达500毫克/千克/天的致癌性研究中，没有证据表明在小鼠中致癌性被发现（大约是125倍临床推荐用量，以毫克/平方米为基础）。瑞格列奈在一系列体内和体外研究中是非遗传毒性的：细菌诱变（Ames试验），在V79细胞的体外细胞正向突变试验（HPRT），在体外的人淋巴细胞染色体畸变试验，在大鼠肝脏不定期的和不断复制的DNA合成和体内小鼠和大鼠微核试验。 在大鼠生育研究中，瑞格列奈分别以剂量高达300和80毫克/公斤/天施用给雄性和雌性大鼠。观察到对生育无不良影响（这是40倍以上的临床推荐用量，以毫克/平方米为基础）。 盐酸二甲双胍 在大鼠