欧盟GMP对注射用水、纯水、纯蒸汽系统的要求与验证.

1、欧盟GMP对注射用水、纯水、纯蒸汽系统的要求与验证吉林省华通制药设备有限公司敖庆波22009-2吉林省华通制药设备有限公司n多效蒸馏水机n纯蒸汽发生器n纯化水制备系统n储存和配制用罐类容器n洁净管道工程32009-2工艺用水的种类和选用42009-2中国药典水的种类n中国CP2005饮用水：符合生活饮用水标准国家纯化水：为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。注射用水：为纯化水经蒸馏所得的水。无菌注射用水：为注射用水照注射剂生产工艺制备所得。n现实生产中还有介于其中的其他种类，但基本上以药典水为界限附加其他指标定义52009-2中国制药工艺用水选择资料来

2、源：2003版验证指南62009-2欧盟对工艺用水的分类nPotable Water 饮用水nPurified Water 纯化水nWFI 注射用水72009-2欧盟EMEA用水指导nEuropean Medicines Evaluation Agency欧洲药品评估机构，现称欧洲药品局(European Medicines Agency，EMA）n关于用水的指导www.emea.europa.eu/pdfs/human/qwp/82009-2纯化水水质标准92009-2注射用水水质标准102009-2ISPE 用水选择决策树总结n位于ISPE指南第4卷Water & Steam Sy

3、stemsn药品生产无菌生产-注射用水，非无菌生产-纯化水，中药-饮用水，n清洁用水，初洗-饮用水；终洗-同药品生产n实验室用水有GMP要求-同药品生产没有GMP要求-根据实际需要112009-2参数n注射用水制备方法-蒸馏法内毒素-0.25EU/ml微生物限度-(警戒限1cfu/100ml,)处置限10cfu/100ml电导率-(报警限1.0s/cm25，)处置限1.3s/cm25TOC-(报警限350ppb,) 处置限500ppb温度不低于70 n纯化水微生物限度-(警戒限30cfu/ml,)处置限100cfu/1ml电导率-(报警限1.0s/cm25，)处置限1.3s/cm25TOC-(

4、报警限350ppb,) 处置限500ppbn分配系统的流速-回水流速不低于1m/s（雷诺数10000) , 泵下游流速不低于1.5m/122009-2参数n纯蒸汽药典注射用水指标饱和度或干燥度不低于0.9（金属材料灭菌不低于0.95） 不凝性气体不超过3.5ml/100ml 过热度不超过25Cn可参考的文献ISPE w&sEN285HTM2010HTM2031协会的湿热灭菌工艺验证指南132009-2纯蒸汽可参考的文献nUSP Pure Steam专论nISPE water & steamnEN285nHTM2010nHTM2031n协会的湿热灭菌工艺验证指南142009-2质

5、量152009-2储存、分配系统的设计要求162009-2总体要求n储存分配系统保持水质不低于要求的水质标准n易于清洁、操作、维护172009-2建造材料n无毒、不反应、不脱落、不溶出、不腐蚀n316L、304nPTFE,PVDFn保温不应含氯182009-2罐n首选立式n放在制水间，而不是洁净区n安装疏水滤芯的除菌空气滤器n热系统过滤器应为夹套蒸汽加热或电伴热滤壳n必要时充氮保护，充氮时需经过滤，并注意安全n应能排净n加装适当数量的喷淋球n避免多罐设计192009-2换热器n优选双管板结构管壳式换热器、管管换热器n如不用此种结构，应保证洁净侧压力高于非洁净侧，并建立定期验证机制202009-

6、2泵n卫生泵结构合理，材料合理，易于清洗、维护，并与选定的消毒方法相适应例如：外密封、最低点排放、开式叶片、316L材料n应该变频控制，以实现回水流速的要求n最好不安装在线备用泵，如果在线备用建议备用泵低速运行，有一定流速流过备用泵，并两泵定时切换212009-2紫外灯UVn有计时器或照度计或两者兼备（取决于评估UV有效性的方式）n耐温的要求或控制流程的要求n波长222009-2空气过滤器n疏水性滤芯PTFEPVDFn蒸汽加热或电伴热滤壳（防凝水时需要）n在位消毒n完整性测试232009-2阀门n卫生阀门纯化水可选蝶阀*、隔膜阀注射用水可选蝶阀*、隔膜阀纯蒸汽可选卫生球阀n阀门安装应符合说明书

7、要求242009-2环路系统n管道连接首选焊接（自动氩弧轨迹焊接）、其次快卡连接、再次卫生结构法兰连接、不使用螺纹连接n管管对接检测要求（焊口10-20%内窥镜检查，*5%X射线）。n持续循环，并在回水处装喷淋球n连续的湍流状态，雷诺数大于10000，回水流速1m/sn排净能力:适当的坡度0.5%-1% 、尽可能减少死角2Dn光滑清洁的内部表面状态Ra0.8 0.6，表面钝化n管道应作保温，洁净区管道保温层应外被304保温护套，非洁净区管道保温层可以不做金属保温护套。n穿越不同洁净等级房间需密封252009-2环路系统n定期排水、排水管路应有物理空气隔断、定期消毒n维持系统正压、确保系统没有泄

8、漏n取样点设置应有代表性n不合格水排放n纯化水的循环系统中，可以用紫外灯抑制微生物滋生n非自净系统（如室温系统）应采用纯蒸汽、过热水、80 以上水、化学清洗（过氧化氢5%，臭氧0.02-0.1PPM(*)，过氧乙酸1%）、化学钝化等方法按经过验证的周期对系统定期消毒。262009-2纯蒸汽的分配系统特殊性n加热、减压、安装洁净夹带气水分离器n支撑间距、坡度方向要合理，防止不当的积水n最好主管在使用点的下方，以方便冷凝水的排放n主管如果在使用点的上方，支管应从主管上方引出，再向下折返n安装必要、适当的疏水阀(/30m)，以除去空气和凝结水272009-2仪表n回水电导率、TOC、流量计等等n纸式

9、记录仪记录回水电导率、TOCn结构：卫生n材料：相适应n仪表应在全量程保证精度和可靠性n仪表选择和安装应减小潜在的污染可能n在可能出现工艺不符合要求处安装仪表n安装要按仪表制造商的要求n易接近、易维护282009-2控制总体要求n自动化水平适合企业情况n注意FDA的电子记录电子签名的要求n稳定性、可靠性n与GAMP的符合性292009-2控制功能n循环回水水质、分断（检测电导率、TOC）n储罐液位与制水系统联机n循环温度控制n循环流速控制n用水点开关和温度调节n人机界面的分级密码n兼容性要求n可扩展性要求n等等302009-2储存和分配系统例子正压循环流速坡度排净正压空气隔断呼吸器，无泄漏排放

10、坡度喷淋温度液位，联机取样取样312009-2其他几种分配的方式nISPE推荐9类11种，同时不排斥其他型式，原则是经过验证n国内药厂常用：一般应在80C以上保温或65C以上保温循环或4C度以下的无菌状态存放，并在制备12小时内使用n注射水冷水点的布置方法n2010版药典附录可能有改动322009-2几种分配方案的流程图332009-2几个问题n1、如使用纯蒸汽对纯化水储存和分配系统进行消毒，需要设计时考虑纯蒸汽发生器的原料水来源问题n建议使用巴氏或臭氧消毒342009-2几个问题n2.微生物控制维持系统正压多种可能有一定危害且不易发现一个例子352009-2？华通和国外的蒸馏水机配有原料水缓

11、冲罐？362009-23 用水量的确定设备流速日用量注解需求量L/min因数设计量L/min需要量L/day因数设计量L/372009-23 用水量的确定使用点使用点编号编号使用量使用量（L/h）最大使最大使用量用量（L/h）用水温用水温度度（）配管配管口径口径使用时间使用时间自动自动/手动手动WFI01500 1500 20 DN25 8:00-9:00 手动 WFI02500 1500 20 DN25 8:00-9:00 手动 WFI03500 1500 20 DN25 9:00-10:00 手动 WFI04500 1500 20 DN25 9:00-10:00 手动 WFI05500 1

12、500 20 DN25 10:00-11:00 手动 WFI06500 1500 20 DN25 10:00-11:00 手动 WFI07500 1500 20 DN25 13:00-15:00 手动 382009-23 用水量的确定392009-24 系统容量确定n根据用水量确定系统容量，储罐容量，泵的流量n与药品生产的周期长短有关n储罐容量通常为正常用水量的1/5到1倍n储罐与制水设备的结合能满足高峰用水量；制水的产能能满足正常用水量n泵的最大流量能满足高峰用水量+回水流量402009-2注射用水制备系统设计要求412009-2总体要求n多效蒸馏(或热压式）n出水水质符合XX药典要求（具体

13、参数）n产水能力XX kg/h XX MPan最大使用蒸汽压力 XX MPan安装有连续不凝性气体排放装置n双管板换热器（有交叉污染可能处）n出水安装取样口422009-2材料要求n主体材料316Ln与注射用水及二次蒸汽接触表面Ra0.8n内表面电解抛光或钝化432009-2结构要求n螺旋板分离方式。n水机设计结构必须考虑房间高度，冷凝器最高点不超过m,蒸馏水出口不得低于注射用水储罐入口。n冷凝器必须倾斜设计，便于排净冷凝液。n第一效蒸发器应使用双管板结构。n各效预热器应使用双管板结构。n冷凝器应使用双管板结构。442009-2结构要求n内部卫生接管尽可能使用拉伸弯管，无法实现时使用自动焊接。

14、n压力容器的设计必须符合客户方当地的标准。相关的材料，测试证书，官方检验证书，均为最终文件系统的一部分 n蒸发器筒体必须是法兰连接设计可拆卸结构。n一效需要安装液位检测器，末效也要安装液位检测器。n各效均需安装视镜。452009-2结构要求n各效均需作保温，保温层外包被不锈钢筒体。筒体厚度不低于2mm。n装有测量、记录和自动控制电导率的仪器，当电导率超过设定值时可自动转向排水。n冷凝器装有0.2 um的呼吸器和疏水型滤芯。n支架设计为满足设备支撑和利用最小的地面位置要求。n阀门应与介质的卫生等级相适应。n阀和主要元件应安装在易于操作和更换零部件的位置。n卫生等级管路L/D3。462009-2仪

15、表要求n安装出水电导率仪n安装出水在线TOC分析仪n安装出水温度表n纸式记录仪记录出水电导率、TOC、温度472009-2控制要求n自动控制蒸汽、原料水、冷却水的进给。n在开始运行阶段，由于蒸馏水的温度低，电导率高，蒸馏水应该排掉，相应的阀门由电导率仪、温度仪控制n注射用水出温自动控制在85 -95 C。n掉电后应处于什么状态？n有电子记录和电子签名的要求吗？n密码分三级，权限分别是操作起停、设置参数和调试运行n兼容性要求n可扩展性要求n诸如此类482009-2纯化水制备系统设计要求492009-2总体要求n方案选择n方案概述n出水水质符合XX药典要求（具体参数）n产水能力XXXX kg/hn

16、易于清洁、操作、维护502009-2常用制纯化水的几种方案n预处理+RO+RO（国内“目前”常用）n预处理+RO+EDI（常用）n预处理+阴阳离子交换（10年前常用）n预处理+蒸馏n预处理+RO+EDI+RO（同时要求去内毒素的方案之一）512009-2RO+EDI流程示意图522009-2工艺要求n主要配置（比如砂滤、碳滤、软化器）要求n各主要段的出水水质、量进行限定（如果需要抽取其中的水用于特殊用途时，应该考虑）n取样点设置的要求（基于易维护的考虑，通常各过滤器级间、RO段、产水处均应设置）n在线清洗的要求：可配备在线清洗装置（易维护）n消毒的要求：（化学方法消毒或者采用耐热水膜巴氏消毒）

17、532009-2为什么多选软化而不是加阻垢剂？n阻垢剂的作用原理是使易结垢物质暂时不结垢而随浓水排出。n操作容易但有一个重要的缺点：验证困难n按ISPE的指南，纯水生产中的填加物需要知道有什么成份，并在后续环节证明有效去除。但阻垢剂通常是成份不公开不明确的专利产品。n现在一些大型正规阻垢剂生产厂提供NSF（美国国家卫生基金会National Sanitation Foundation )认证证书，可以证明该阻垢剂可以加入饮用水中。542009-2材料要求n产品水材料316L、其他部分材料304n与RO产品水接触表面Ra0.8n内表面电解抛光或钝化552009-2主要元件要求n例：对品牌、型号R

18、OEDIUV（定时、照度、 ？耐温）泵阀门562009-2仪表要求n？SDIn？硬度n？余氯检测n？pHn何处安装电导率仪（进水、出水）n安装在线TOC分析仪n何处流量计n何处压力n温度表（膜进水、巴氏消毒最低温处）n纸式记录仪记录出水电导率、TOC、温度572009-2控制要求n与储存分配系统的自动联机运行n自动控制产水、低水量循环运行、停止运行。n自动/手动控制砂滤、碳滤的清洗。n掉电后应处于什么状态？n有电子记录和电子签名的要求吗？n密码分三级，权限分别是操作起停、设置参数和调试运行n兼容性要求n可扩展性要求n诸如此类582009-2URS的编写种瓜得瓜，种豆得豆592009-2URS（

19、用户要求规范）n型式不重要，内容非常重要n应对每条要求编号目的：后续DQ、FAT、SAT、IQ、OQ、PQ跟踪n通常是表格形式602009-2例：n机械设备部分序号要求必须/期望 供应商确认URS01换热器采用双管板结构必须URS02所有密封圈材质均为聚四氟乙烯 必须612009-2主要内容n生产能力n水质指标n设备/系统总体要求n材料要求n机械设备部分n管道部分n仪器仪表部分n控制部分n以后几页前面介绍的内容前面介绍的内容622009-2维护要求n易操作、易维护n如：提供一套维修工具n如：提供两年的易损件备品632009-2测试要求n编写设备的FAT/SAT方案，经用户确认后实施。64200

20、9-2验证要求n起草DQ方案。n设计方案经DQ后实施。n负责IQ、OQ的验证方案起草（经批准后实施）。n起草PQ的验证方案。652009-2培训要求n负责对技术管理人员、操作人员、维修人员进行结构原理、性能、操作、清洗、维修、故障排除等基本知识的培训。662009-2文件要求n对于制水系统来说，还应包含PC/PLC自动控制系统GAMP部分n文件应完整、真实、及时、有效、满足验证需要n文件格式要求，电子文件版本要求n提供如下内容（但不限于）文件（文件目录）672009-2其它要求n后增的n不易归类的682009-2URS一般还有XX章节n介绍n概览n计划n公用设施情况n术语n相关文件692009

21、-2这些章节主要介绍n项目位置n用途、认证种类n计划何时实施n现有或计划提供的公用设施情况n新“三字经”n引用或参考的文件n其他702009-2URS完善的办法n聘请富于经验的工程师n聘请富于经验的第三方咨询、设计机构n请供应商/承包商提供URS范本n集体智慧、头脑风暴n获得主管的支持712009-2URS编写注意事项nURS不可过高nURS不可过低nURS条款避免重复nURS条款不应自相矛盾nURS条款应该易于得到验证nURS生效前必须得到质量部门的确认和批准722009-22个URS实例732009-2水系统的DQ、IQ、OQ、PQ742009-2过程如何？怎样支持主体设备建造公用系统证书

22、检查偏差处理文件检查图纸检查FAT、SAT回顾材料确认偏差处理文件检查设计审核报警测试偏差处理程序测试性能测试设计确认DQ详细设计安装检查运行检查商务合同设计说明DSP&ID图功能说明FS设备URS项目概念设计项目概念设计安装确认IQ设备清单仪表清单参数清单机械图纸电气图纸安装图纸管道清单报警清单材料表电气清单认证种类水质标准生产能力结构特性材料要求配线图纸电缆清单自控程序界面程序偏差处理粗糙度、蓝点抛光钝化胀接压力试验内窥镜、探伤成形焊接材料材料证明电气集成、配线文件检查设备检查配线检查组装检查仪表校验偏差处理运行确认OQ界面功能操作、维护手册运行记录偏差处理培训验证状态维持性能确认

23、PQFAT & SAT校准操作、清洗、备份恢复SOP安全检查备品备件表面处理控制功能界面要求主要参数公用条件硬件概念软件概念752009-2每个Q的步骤（四步循环法）n计划n方案n实施n偏差处理n报告策划检查处置实施762009-2计划n何时n何地n由何人n做何事772009-2方案n用何物n用何种方法和程序n应该获得何种结果（接受标准）782009-2设计确认总体要求n设计文件应完整有效n设计文件应与cGMP相符合n设计文件应与URS相符合n设计文件应与历次沟通结果相符合792009-2基本方式n表格形式要求的技术文件清单有效性检查结果（通过/不通过）备注关于要求的清单nURSn先期

24、确定的条件n会谈纪要n符合性检查n关于记录方法的规定802009-2偏差处理偏差处理n关于什么n偏差问题描述n决定处理/不处理和处理方案n是否圆满解决n有多少分项写多少812009-2设计确认验收报告设计确认验收报告n系统标识:XXX系统n关键程度评级：GMPn各方签字确认nDQ方案实例822009-2安装确认总体要求nIQ参与人员经培训n文件检查、记录位置n图纸、材质证明检查、记录位置n安装图检查符合竣工情况n系统清单须完整n设备、仪表、设施符合预定标准n仪表经校正832009-2IQ执行n订单核对部件和设备清单相符n图纸核对系统和设备与安装图纸相符核对系统和PID图纸相符核对电气电路图公用设施连接相符n材质相符842009-2IQ执行n润滑检查n仪表仪表清单相符校准检查n关键和非关键n控制系统硬件相符（材料清单）电压确认源代码的硬拷贝852009-2IQ执行n文件检查变更工程文件交付文件备件清单862009-2偏差处理偏差处理n关于什么n偏差问题描述n决定处理/不处理和处理方案n是否圆满解决n有多少分项写多少872009-2安装确认验收报告安装确认验收报告n系统标识:XXX系统n关键程度评级：GMPn各方签字确认nIQ方案实例882009-2运行确认的条件nIQ已经圆满完成且IQ报告已经批准nO