外周神经系统药物

1、第三章第三章 外周神经系统药物外周神经系统药物第四节第四节 组胺组胺H1受体拮抗剂受体拮抗剂 北京大学药学院药物化学系北京大学药学院药物化学系徐萍徐萍组胺组胺H1受体拮抗剂受体拮抗剂 Histamine H1 Receptor Antagonists n组胺及组胺受体组胺及组胺受体n组胺组胺H1受体拮抗剂受体拮抗剂n乙二胺类乙二胺类n氨基醚类氨基醚类n丙胺类：马来酸氯苯那敏丙胺类：马来酸氯苯那敏 n三环类：氯雷他定三环类：氯雷他定 n哌嗪类：盐酸西替利嗪哌嗪类：盐酸西替利嗪 n哌啶类：咪唑斯汀哌啶类：咪唑斯汀 n其他类其他类组胺的组胺的生物合成生物合成及代谢及代谢 组胺HNNNH2NNNH2H

2、3CNNCOOHH3CHNNCOOHOOHHOHONNCOOHN-甲基组胺N-甲基咪唑乙酸咪唑乙酸咪唑乙酸核苷N-甲基转移酶SAMSAH磷酸核糖转移酶单胺氧化酶-B (大脑)二胺氧化酶 (外周)醛脱氢酶组氨酸组氨酸脱羧酶HNNNH2COOH单胺氧化酶-B (大脑)二胺氧化酶 (外周)醛脱氢酶组胺受体组胺受体n目前已知的完全不同的组胺受体至少有三个亚目前已知的完全不同的组胺受体至少有三个亚型：型：H1、H2和和H3受体。受体。n组胺作用于组胺作用于H1受体，引起肠道、子宫、支气管受体，引起肠道、子宫、支气管等器官的平滑肌收缩，严重时导致支气管平滑等器官的平滑肌收缩，严重时导致支气管平滑肌痉挛而呼

3、吸困难。另外还引起毛细血管舒张，肌痉挛而呼吸困难。另外还引起毛细血管舒张，导致血管壁渗透性增加，产生水肿和痒感，参导致血管壁渗透性增加，产生水肿和痒感，参与变态反应的发生。与变态反应的发生。nH1受体拮抗剂竞争性阻断组胺的受体拮抗剂竞争性阻断组胺的H1效应，临效应，临床主要用于皮肤粘膜变态反应疾病，某些品种床主要用于皮肤粘膜变态反应疾病，某些品种还可用于止吐、防治晕动病、镇静催眠、预防还可用于止吐、防治晕动病、镇静催眠、预防偏头痛等。偏头痛等。H1受体拮抗剂的分类受体拮抗剂的分类 亲亲脂脂性性芳芳环环部部分分NNONCN乙乙二二胺胺类类，哌哌嗪嗪类类氨氨基基醚醚类类丙丙胺胺类类、哌哌啶啶类类、

4、三三环环类类乙二胺类乙二胺类H1受体拮抗剂受体拮抗剂n具有如下基本结构，式中具有如下基本结构，式中Ar可为苯基、对位可为苯基、对位取代苯基或噻吩基；取代苯基或噻吩基；Ar常为苯基或常为苯基或2-吡啶吡啶基，基，R及及R常为甲基，也可环合成杂环。常为甲基，也可环合成杂环。n抗组胺作用弱于其他结构类型，并具有中等抗组胺作用弱于其他结构类型，并具有中等程度的中枢镇静作用，还可引起胃肠道功能程度的中枢镇静作用，还可引起胃肠道功能紊乱，局部外用可引起皮肤过敏。紊乱，局部外用可引起皮肤过敏。 NNArAr氨基醚类氨基醚类H1受体拮抗剂受体拮抗剂n用用Ar（Ar）CHO-代替乙二胺类的代替乙二胺类的ArCH

5、2（Ar）N-部分就成为氨基醚类。部分就成为氨基醚类。n第一代氨基醚类第一代氨基醚类H1受体拮抗剂有明显的中枢镇静作受体拮抗剂有明显的中枢镇静作用和抗胆碱作用，常见嗜睡、头晕、口干等不良反用和抗胆碱作用，常见嗜睡、头晕、口干等不良反应，但胃肠道反应的发生率较低。部分药物在常用应，但胃肠道反应的发生率较低。部分药物在常用量时就可治疗失眠。量时就可治疗失眠。n对于两个芳基不同的氨基醚类手性药物，其对于两个芳基不同的氨基醚类手性药物，其S构型构型体的活性通常高于体的活性通常高于R构型体。构型体。ONRRArAr氨基醚类氨基醚类H1受体拮抗剂受体拮抗剂NOCl氨基醚类中非镇静性抗组胺药，对外周氨基醚类

6、中非镇静性抗组胺药，对外周H1受体有较高受体有较高的选择性，属于第二代抗组胺药。的选择性，属于第二代抗组胺药。 氯马斯汀氯马斯汀 ClemastineOClN司他斯汀司他斯汀 Setastine 丙胺类丙胺类H1受体拮抗剂受体拮抗剂n乙二胺类中的乙二胺类中的ArCH2（Ar）N-被被Ar（Ar）CH-置换，或将氨基醚类中的置换，或将氨基醚类中的-O-去掉，就成去掉，就成为丙胺类抗组胺药。为丙胺类抗组胺药。n与乙二胺类、氨基醚类、三环类等传统抗组与乙二胺类、氨基醚类、三环类等传统抗组胺药相比，丙胺类抗组胺作用较强而中枢镇胺药相比，丙胺类抗组胺作用较强而中枢镇静作用较弱，产生嗜睡现象较轻。静作用较

7、弱，产生嗜睡现象较轻。 NRRArAr马来酸氯苯那敏马来酸氯苯那敏Chlorphenamine Maleate nN，N-二甲基二甲基-g-（4-氯苯基）氯苯基）-2-吡啶丙胺顺丁烯二吡啶丙胺顺丁烯二酸盐，又名扑尔敏。酸盐，又名扑尔敏。n抗组胺作用较强，用量少，副作用小，适用于小儿。抗组胺作用较强，用量少，副作用小，适用于小儿。临床主要用于过敏性鼻炎，皮肤粘膜的过敏，荨麻临床主要用于过敏性鼻炎，皮肤粘膜的过敏，荨麻疹，血管舒张性鼻炎，枯草热，接触性皮炎以及药疹，血管舒张性鼻炎，枯草热，接触性皮炎以及药物和食物引起的过敏性疾病。副作用有嗜睡、口渴、物和食物引起的过敏性疾病。副作用有嗜睡、口渴、多

8、尿等。多尿等。 .NClNOOOHOH马来酸氯苯那敏马来酸氯苯那敏Chlorphenamine Maleate nChlorphenamine因含有一个手性中心，存在一对光因含有一个手性中心，存在一对光学异构体。其学异构体。其S-构型的右旋体的活性比消旋体约强构型的右旋体的活性比消旋体约强二倍，急性毒性也较小。二倍，急性毒性也较小。R-构型的左旋体的活性仅构型的左旋体的活性仅为消旋体的为消旋体的1/90。扑尔敏为消旋的。扑尔敏为消旋的Chlorphenamine Maleate。 NNHClS(+) -Chlorphenamine马来酸氯苯那敏马来酸氯苯那敏Chlorphenamine Mal

9、eate NClOONClNClNNH2NNClNCCl4Cl2,Na2CO3C6H5NH2,HCl2.Cu2Cl2,HCl1.NaNO2,HClNaNH2,C6H5CH3BrCH2CH(OEt)2H2OHCOOH,DMFC6H5CH3,CH3CH2CH3CHCOOHCHCOOH.OHOHOONClN丙胺类丙胺类H1受体拮抗剂受体拮抗剂n烯丙酸基使其具有相当的亲水性而难以进入烯丙酸基使其具有相当的亲水性而难以进入中枢神经系统，故无镇静作用。中枢神经系统，故无镇静作用。nE型（反式）异构体的活性大大高于型（反式）异构体的活性大大高于Z型型（顺式）体。（顺式）体。 NNCOOHH阿伐斯汀阿伐斯汀A

10、crivastine 三环类三环类H1受体拮抗剂受体拮抗剂n将上述各类分子中的两个芳环的邻位相互连结，即将上述各类分子中的两个芳环的邻位相互连结，即构成三环类构成三环类H1受体拮抗剂。受体拮抗剂。 nX为氮原子，为氮原子，Y为硫原子时，即成为吩噻嗪类为硫原子时，即成为吩噻嗪类 nX变成变成sp2杂化的碳原子，杂化的碳原子，Y为生物电子等排体为生物电子等排体-CH=CH-基置换，即成为赛庚啶基置换，即成为赛庚啶 n将赛庚啶进一步衍化，产生氯雷他定将赛庚啶进一步衍化，产生氯雷他定YXN RR氯雷他定氯雷他定Loratadine n4-（8-氯氯-5,6-二氢二氢-11H-苯并苯并5,6-环庚烷环庚

11、烷1,2-b吡啶吡啶-11-亚亚基基-1-羧酸乙酯羧酸乙酯n为强效选择性为强效选择性H1受体拮抗剂，但没有抗胆碱能活性和中受体拮抗剂，但没有抗胆碱能活性和中枢神经系统抑制作用，属于第二代非镇静性抗组胺药。枢神经系统抑制作用，属于第二代非镇静性抗组胺药。 n与其他三环类抗组胺药的主要区别是，用中性的氨基甲与其他三环类抗组胺药的主要区别是，用中性的氨基甲酸酯代替了碱性叔胺结构，此变化被认为直接导致其中酸酯代替了碱性叔胺结构，此变化被认为直接导致其中枢镇静作用的降低。枢镇静作用的降低。 NNOOCl氯雷他定氯雷他定Loratadine n在肝脏迅速而广泛地代谢，代谢产物主要在肝脏迅速而广泛地代谢，代

12、谢产物主要为去乙氧羧基氯雷他定（地氯雷他定，为去乙氧羧基氯雷他定（地氯雷他定，Desloratadine），仍具有），仍具有H1受体拮抗作用，受体拮抗作用，结合后经肾消除。结合后经肾消除。 ClNNH氯雷他定氯雷他定Loratadine NCNt-BuOHH2SO4NNHBu-tO1) n-BuLi/NaBr, THF2) ClClNNOOClNClONHBu-tPOCl3NClCNNClMg1)2) HClNClONPPANNClClCOOC2H5PPA, P2O5NOClNOCOOC2H5Zn, TiCl4哌嗪类哌嗪类 H1受体拮抗剂受体拮抗剂n用用Ar（Ar）CHN-代替乙二胺类的代替乙

13、二胺类的ArCH2（Ar）N-，并将两个氮原子组成一个哌嗪环，就构成了哌，并将两个氮原子组成一个哌嗪环，就构成了哌嗪类抗组胺药。嗪类抗组胺药。 n此类药物除具有较强的此类药物除具有较强的H1受体拮抗剂作用外，又各受体拮抗剂作用外，又各有特点，有的有平喘效果；有的具有抗晕动作用；有特点，有的有平喘效果；有的具有抗晕动作用；还有的具有钙离子通道阻断作用。还有的具有钙离子通道阻断作用。 ArNArNR盐酸西替利嗪盐酸西替利嗪Cetirizine Hydrochloride n2-4-（4-氯苯基）苯基甲基氯苯基）苯基甲基-1-哌嗪基哌嗪基乙氧基乙酸二乙氧基乙酸二盐酸盐盐酸盐 n由于由于Cetiriz

14、ine易离子化，不易透过血脑屏障，进入中易离子化，不易透过血脑屏障，进入中枢神经系统的量极少，属于非镇静性抗组胺药，是第枢神经系统的量极少，属于非镇静性抗组胺药，是第二代抗组胺药的代表药物之一。二代抗组胺药的代表药物之一。 .2HClOOOHClNN盐酸西替利嗪盐酸西替利嗪Cetirizine Hydrochloride 1.KOH2.HClCl(CH2)2OCH2CNK2CO3ClNNHOClNNNOOHClNNO2HCl哌啶类哌啶类H1受体拮抗剂受体拮抗剂n限制药物进入中枢和提高药物对限制药物进入中枢和提高药物对H1受体的选择性，受体的选择性，使设计和寻找新型抗组胺药的指导思想，并由此发使

15、设计和寻找新型抗组胺药的指导思想，并由此发展出了非镇静性（展出了非镇静性（Nonsedative）H1受体拮抗剂。受体拮抗剂。n前述的前述的Clemastine（氨基醚类）、（氨基醚类）、Acrivastine（丙胺（丙胺类）、类）、Loratadine（三环类）和（三环类）和Cetirizine（哌嗪类）（哌嗪类）都属于非镇静性都属于非镇静性H1受体拮抗剂。受体拮抗剂。Acrivastine和和Cetirizine就是通过引入亲水性基团使药物难以通过就是通过引入亲水性基团使药物难以通过血脑屏障进入中枢，克服镇静作用的。而血脑屏障进入中枢，克服镇静作用的。而Clemastine和和Lorata

16、dine则是对外周则是对外周H1受体有较高受体有较高的选择性，避免中枢副作用。其它的非镇静性抗组的选择性，避免中枢副作用。其它的非镇静性抗组胺药大多属于哌啶类选择性外周胺药大多属于哌啶类选择性外周H1受体拮抗剂。受体拮抗剂。 咪唑斯汀咪唑斯汀Mizolastine n2-1-1-（4-氟苯基）甲基氟苯基）甲基-1H-苯并苯并咪唑咪唑-2-基哌啶基基哌啶基-4-基甲基氨基嘧啶基甲基氨基嘧啶-4（3H）-酮酮 NNHNNONNF咪唑斯汀咪唑斯汀Mizolastine n不具中枢镇静作用，但优于其他第二代不具中枢镇静作用，但优于其他第二代H1受受体拮抗剂体拮抗剂n具有双重作用：组胺具有双重作用：组胺H1受体拮抗剂；有效抑制其受体拮抗剂；有效抑制其它炎性介质的释放。它炎性介质的释放。n不良反应极少，无显著的抗胆碱能样作用，对体不