经典之作--肺栓塞的十年回顾

1、我国肺血栓栓塞症防治研究我国肺血栓栓塞症防治研究十年回顾与展望十年回顾与展望提高意识 规范诊治 深化研究王王 辰辰卫生部北京医院卫生部北京医院北 京 呼 吸 疾 病 研 究 所北 京 呼 吸 疾 病 研 究 所北京市呼吸和肺循环重点实验室北京市呼吸和肺循环重点实验室我国在肺栓塞领域曾处于严重落后状态我国在肺栓塞领域曾处于严重落后状态n 普遍地认为肺栓塞是少见病普遍地认为肺栓塞是少见病n 临床上误漏诊率高达临床上误漏诊率高达80%80%以上以上n 不规范的治疗行为广泛存在不规范的治疗行为广泛存在大量患者因此而致死致残大量患者因此而致死致残n 缺乏基本的研究数据缺乏基本的研究数据n 未建立规范的诊

2、断与治疗技术体系未建立规范的诊断与治疗技术体系推进对肺栓塞的防治是医学界的紧迫任务推进对肺栓塞的防治是医学界的紧迫任务程显声程显声: : 肺栓塞防治研究的现状与展望肺栓塞防治研究的现状与展望. . 中华心血管病杂志中华心血管病杂志.2001,29:257-8.2001,29:257-8.3我们的责任和使命我们的责任和使命4推动我国防治与研究工作的总体思路推动我国防治与研究工作的总体思路n提高意识提高意识n树立我国医学界对肺栓塞的正确观念树立我国医学界对肺栓塞的正确观念n规范诊疗规范诊疗n制订我国诊治指南制订我国诊治指南/ /规范并进行推广规范并进行推广n深化研究深化研究n进行系统的临床、流行病

3、学与基础研究进行系统的临床、流行病学与基础研究建立我国肺栓塞防治体系，推动学科建设建立我国肺栓塞防治体系，推动学科建设5推动我国防治与研究工作的总体思路推动我国防治与研究工作的总体思路n 凝炼一种文化凝炼一种文化n 打造一个体系打造一个体系n 培育一支队伍培育一支队伍n 产生一批成果产生一批成果n 形成一个局面形成一个局面改变中国肺栓塞患者的命运改变中国肺栓塞患者的命运n2000.10: 中华医学会呼吸病学分会肺栓塞与肺血管病学组成立中华医学会呼吸病学分会肺栓塞与肺血管病学组成立n2001.05: 发表发表肺血栓栓塞症的诊断与治疗指南（草案）肺血栓栓塞症的诊断与治疗指南（草案） n2001.0

4、6: 召开第一届全国肺栓塞学术会议及规范化诊疗学习班召开第一届全国肺栓塞学术会议及规范化诊疗学习班n2001.06: 成立全国肺栓塞防治协作组成立全国肺栓塞防治协作组n2001.10: 成功申报国家成功申报国家 “十五十五”科技攻关课题科技攻关课题n2002.06: 召开全国肺栓塞抗凝与多中心研究启动会召开全国肺栓塞抗凝与多中心研究启动会n2002.08: 召开全国肺栓塞规范化诊治学习班召开全国肺栓塞规范化诊治学习班n2003.09: 出版大型学术专著出版大型学术专著肺栓塞肺栓塞n2003.11 : 召开第二届全国肺栓塞与深静脉血栓形成学术会议召开第二届全国肺栓塞与深静脉血栓形成学术会议n20

5、05.07: 出台出台PTE-DVT影像学检查操作规程影像学检查操作规程肺栓塞防治研究历程：肺栓塞防治研究历程：“十五十五”期间期间n2007.05 肺栓塞防治与研究专家战略研讨会肺栓塞防治与研究专家战略研讨会n2007.10: 第三届全国肺栓塞与肺血管病会议暨第一届国际肺循环研讨会第三届全国肺栓塞与肺血管病会议暨第一届国际肺循环研讨会n2007.10: 国际肺血管病研究院中国中心成立国际肺血管病研究院中国中心成立n2008.12：肺栓塞系列研究获国家科技进步二等奖：肺栓塞系列研究获国家科技进步二等奖n2009.05：启动国家：启动国家“十一五十一五”课题提高肺栓塞诊治水平的研究课题提高肺栓塞

6、诊治水平的研究n2009.06 : 发表发表中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南n2009.07: 第四届全国肺栓塞与肺血管病会议暨第二届国际肺循环研讨会第四届全国肺栓塞与肺血管病会议暨第二届国际肺循环研讨会n2010.01: 发表发表内科住院患者静脉血栓栓塞症预防的中国专家建议内科住院患者静脉血栓栓塞症预防的中国专家建议n2010.02：CHEST以以Lead Article发表关于发表关于50mg rt-PA溶栓文章溶栓文章n2011.07: 第五届全国肺栓塞与肺血管病会议暨第三届国际肺循环研讨会第五届全国肺栓塞与肺血管病会议暨第三届国际肺循环研讨会肺栓

7、塞防治研究历程：肺栓塞防治研究历程：“十一五十一五”期间期间一、诊断学研究一、诊断学研究建立诊断技术体系，进行系统的影像诊断学研究建立诊断技术体系，进行系统的影像诊断学研究n建立建立PTE-DVT的系列诊断技术和标准的系列诊断技术和标准n进行前瞻性的国人描述医学研究进行前瞻性的国人描述医学研究, 为国人肺栓塞为国人肺栓塞“画像画像”n研究研究CT、MRI肺灌注、新旧血栓等影像诊断方法研究肺灌注、新旧血栓等影像诊断方法研究n进行中心型与外周型进行中心型与外周型PTE识别等新的成像方法识别等新的成像方法n建立适于基层医院开展的建立适于基层医院开展的PTE诊断方案与模型诊断方案与模型十年防治研究成绩

8、十年防治研究成绩首次前瞻性总结国人肺栓塞临床发病特点首次前瞻性总结国人肺栓塞临床发病特点n不明原因的劳力性呼吸困难为国人患者最常见症状不明原因的劳力性呼吸困难为国人患者最常见症状n胸痛、咯血、呼吸困难胸痛、咯血、呼吸困难“三联征三联征”仅见于仅见于1/51/5国人患者国人患者纠正了以纠正了以“三联征三联征”作为肺栓塞典型特征的观念作为肺栓塞典型特征的观念 中华医学杂志中华医学杂志. 2006,86(31):2161-2165. J Thromb Thrombolysis. 2009,27(3):274-279.完成描述医学系列研究完成描述医学系列研究10制订制订PTE-DVTPTE-DVT诊断

9、的系列技术规范和标准诊断的系列技术规范和标准n建立PTE的系列诊断技术和标准n放射性核素肺通气/灌注扫描n超声心动图对PTE诊断的价值和新的诊断指标nCT肺动脉造影(CTPA)的方法和标准n磁共振肺动脉造影(MRPA)的方法和标准n建立DVT的系列诊断技术和标准n下肢深静脉X线造影术n放射性核素下肢深静脉造影n血管Doppler超声技术nCT静脉造影(CTV)nMR静脉造影(MRV) 建立了适于国人和国情的综合诊断体系影像学技术方法评价影像学技术方法评价nCTPA和和MRI对对PTE的诊断评价的诊断评价n确立了确立了CTPA和和MRI诊断的参数、重建层厚诊断的参数、重建层厚nCTPA阻塞指数能

10、够准确评价血栓阻塞程度阻塞指数能够准确评价血栓阻塞程度nCTPA对肺栓塞的血流动力学和右心功能评估价值有限对肺栓塞的血流动力学和右心功能评估价值有限nCTPA对急慢性肺栓塞的诊断与评价存在差异对急慢性肺栓塞的诊断与评价存在差异n GPb/a 的单抗显像剂的单抗显像剂n肺栓塞栓子对肺栓塞栓子对99mTc-SZ51-F(ab)具有显著的高摄取现象具有显著的高摄取现象n 合成了针对新鲜血栓表面高表达的合成了针对新鲜血栓表面高表达的GPb/a 的单抗显像剂的单抗显像剂Tohoku J. Exp, Med., 2011, 223: 9-15Eur J Radiol. 2010 Oct 1. Epub a

11、head of print基层医院基层医院VTE诊疗策略和处理方案诊疗策略和处理方案n各种检查方法对肺栓塞的判断价值各种检查方法对肺栓塞的判断价值n临床表现、临床可能性评估、临床表现、临床可能性评估、D-二聚体、二聚体、CTPA等等n临床可能性评分的预测价值临床可能性评分的预测价值n基于国内资料的、客观的肺栓塞临床可能性预测方法基于国内资料的、客观的肺栓塞临床可能性预测方法n临床可能性预测方法结合临床可能性预测方法结合D-dimer检查检查n有助于进一步提高肺栓塞临床诊断的准确性有助于进一步提高肺栓塞临床诊断的准确性n可作为基层医院肺栓塞诊疗策略之一可作为基层医院肺栓塞诊疗策略之一J Thro

12、mb Thrombolysis. 2008 Dec;26(3):251-6Int J Cardiol. 2008 Jun 23;127(1):40-5中华结核和呼吸杂志 2009, 32(2): 119123 中华心血管病杂志.2009,37:818-822中华放射学杂志 2008, 42(7): 729753二、治疗学研究二、治疗学研究探索建立规范化治疗体系探索建立规范化治疗体系n进行不同溶栓药物的疗效和安全性研究进行不同溶栓药物的疗效和安全性研究n提出安全、有效的溶栓和抗凝方案提出安全、有效的溶栓和抗凝方案n提高慢性栓塞性肺动脉高压的外科治疗技术提高慢性栓塞性肺动脉高压的外科治疗技术n制定

13、肺动脉血栓内膜剥脱术的手术操作与术后管理规范制定肺动脉血栓内膜剥脱术的手术操作与术后管理规范十年防治研究成绩十年防治研究成绩n ACCP和和ESC指南推荐指南推荐 rt-PA 溶栓方案剂量为溶栓方案剂量为100mg n 基于临床，提出基于临床，提出50mg溶栓方案假说溶栓方案假说n 进行全国临床多中心随机对照试验加以验证进行全国临床多中心随机对照试验加以验证n 有效性：50mg方案与传统100mg方案相同n 安全性：50mg方案出血副作用小明确明确50mg溶栓方案为临床适用方案溶栓方案为临床适用方案溶栓研究一：提出溶栓研究一：提出50 mg rt-PA溶栓新方案溶栓新方案Pulmonary a

14、rtery obstruction score change on 14-dayBMI(kg/m2)CHEST reviewers major comments:n“This is an excellently reported and executed test of a clinically useful and important hypothesis.” “ 这项研究出色地报道与验证了临床上一个实用与重要的假说这项研究出色地报道与验证了临床上一个实用与重要的假说。”n“This information would be generalizable outside China to th

15、e world and could change practice.” “ 该研究结论不仅对中国，而且对世界具有普遍适用性该研究结论不仅对中国，而且对世界具有普遍适用性, ,并会就此并会就此改变临床治疗实践。改变临床治疗实践。”该研究对于肺栓塞治疗具有重要的实际意义该研究对于肺栓塞治疗具有重要的实际意义该研究以该研究以“Lead Article”发表于发表于CHESTEditorials 发表论文居该期首篇位置发表论文居该期首篇位置 杂志同期专门配发述评杂志同期专门配发述评Davidson撰写述评：撰写述评：“一半的剂量，同样的疗效，更少的出血一半的剂量，同样的疗效，更少的出血”致编辑部信致编

16、辑部信:“This is a landmark study”“一项里程碑式的研究一项里程碑式的研究”CHESTCHEST页前登载诗歌：页前登载诗歌： Dosage Dosage 据国际肺栓塞统计估算：据国际肺栓塞统计估算：n中国年发病数中国年发病数 310万万n年节约费用年节约费用 4.4亿亿 元元 310万万4.5% 1/2 6352元元n年减少出血逾年减少出血逾 1万万 例例 310万万4.5% 1/2 (32%-17%) 摘自北大公卫学院研究报告摘自北大公卫学院研究报告 (中华医学杂志2009年46期)50 mg rt-PA 溶栓方案具有显著的社会与经济效益溶栓方案具有显著的社会与经济效

17、益卫生经济学效益评价卫生经济学效益评价获评获评20102010年度国际呼吸病学十大最佳研究年度国际呼吸病学十大最佳研究溶栓研究二：尿激酶溶栓研究二：尿激酶2h溶栓方案与溶栓方案与12h同效同效Respiratory Research Respiratory Research 2009, 10:1282009, 10:128溶栓研究三：溶栓研究三：SK溶栓方案和溶栓方案和UK2h同效同效nR-SK与与UK2小时溶栓方案的疗效与安全性小时溶栓方案的疗效与安全性RCT研究研究n重组链激酶重组链激酶150万万U.2h vs UK2万万U/kg.2小时小时n两种治疗方法的有效性和安全性相似两种治疗方法的

18、有效性和安全性相似SK方案和方案和UK2h方案比较的亚组分析方案比较的亚组分析溶栓研究四溶栓研究四: 次大面积次大面积PTE溶栓治疗指征探索溶栓治疗指征探索n溶栓加抗凝与单纯抗凝治疗急性中危（次大面积）溶栓加抗凝与单纯抗凝治疗急性中危（次大面积） 肺栓塞多中心随机对照研究肺栓塞多中心随机对照研究n目前入组病例：目前入组病例：188例例n抗凝组抗凝组87例，年龄例，年龄58.0714.34岁；岁；n溶栓组溶栓组101例，年龄例，年龄58.5212.45岁岁n4例终点事件例终点事件n溶栓组溶栓组3例：例：1例脑出血，例脑出血，1例脾破裂出血，例脾破裂出血，1例病情恶化死亡例病情恶化死亡n抗凝组抗凝

19、组1例：病情恶化例：病情恶化n严格设计的前瞻性、大规模、多中心随机对照试验n明确肝素和低分子肝素治疗效果和药物经济学效益n提出根据血栓阻塞程度不同进行抗凝药物剂量调节 的假说并以研究证实不同抗凝方案的评价研究不同抗凝方案的评价研究n参与多项抗凝领域的国际多中心研究参与多项抗凝领域的国际多中心研究n生物素化依达肝素生物素化依达肝素n利伐沙班利伐沙班n啊哌沙班啊哌沙班n爱多沙班爱多沙班n达比加群达比加群新型抗凝药物的预防和干预研究新型抗凝药物的预防和干预研究CTEPH的手术治疗方法研究的手术治疗方法研究n开展肺动脉血栓内膜剥脱术开展肺动脉血栓内膜剥脱术n初步形成了术前诊断、术中及术后治疗的规范初步

20、形成了术前诊断、术中及术后治疗的规范n手术的成功率较前提高手术的成功率较前提高n目前正在进行的工作目前正在进行的工作n进一步完善手术指征、手术规程和术后管理常规进一步完善手术指征、手术规程和术后管理常规 n加强术后患者的随访，评价手术中长期疗效加强术后患者的随访，评价手术中长期疗效n制订国内制订国内CTEPH手术治疗规范手术治疗规范 CHEST 2010; 137(6)(Suppl):69S77SChin Med J 2010; 123(8):979983三、流行病学和预防三、流行病学和预防开展特定临床人群的流行病学调查开展特定临床人群的流行病学调查n构建国人构建国人DVT与与PTE数据库系统

21、数据库系统n取得特定病种取得特定病种VTE院内发病情况和危险因素院内发病情况和危险因素n建立建立DVT-PTE的诊断的诊断/预防策略预防策略n进行分子遗传流行病学研究进行分子遗传流行病学研究, 寻找种族遗传发病因素寻找种族遗传发病因素十年防治研究成绩十年防治研究成绩n ICU患者患者252例例DVT发生率为发生率为 27%n外科：骨科手术、心脏手术、颅脑手术后外科：骨科手术、心脏手术、颅脑手术后DVT达达60%n内科：脑血管病内科：脑血管病46%；COPD、重症肺炎、呼衰、重症肺炎、呼衰25%特定人群特定人群DVT流行病学数据调查流行病学数据调查nCOPD急性发作期急性发作期1200例例DVT

22、发病率发病率9.7%n卧床、感染、机械通气、吸烟为卧床、感染、机械通气、吸烟为VTE独立危险因素独立危险因素n卧床大于卧床大于3天、吸烟显著增加天、吸烟显著增加VTE风险（风险（p0.001)Front. Med. China 2010, 4(1): 2935； 中华流行病学杂志.2008,29:1034-1037Front. Med. China 2010, 4(1): 2935；Chin Med J 2010 ,123(12):1510-1514n 607例老年内科住院患者例老年内科住院患者DVT发生率发生率9.7%n 59.3%发生在发生在1周以内，周以内，75%发生在发生在2周以内周以

23、内n 呼吸衰竭呼吸衰竭(16.4),脑梗塞脑梗塞(15.6),感染感染(14.3%)为常见危险因素为常见危险因素特定人群特定人群DVT流行病学数据调查流行病学数据调查n 900例肺癌患者例肺癌患者VTE治疗前发生率治疗前发生率11.5%n PTE和和DVT的发生率相似，治疗后的发生率相似，治疗后DVT的发生率增加的发生率增加n VTE发生危险因素及与治疗效果的关系尚需明确发生危险因素及与治疗效果的关系尚需明确Chin Med J.2011;124(3) :335-340APSR 2011、2011呼吸年会国人分子流行病学研究国人分子流行病学研究揭示了汉族人不同于欧美人的易栓遗传特点揭示了汉族人

24、不同于欧美人的易栓遗传特点n 发现与发现与汉族人汉族人肺栓塞有关的基因多态性肺栓塞有关的基因多态性 (PAI-1启动子启动子4G/5G、4G/4G，ACE基因基因I/D， Fbg 455G/A)n 凝血酶原凝血酶原G20210A与汉族人肺栓塞发生无关与汉族人肺栓塞发生无关 中华医学杂志中华医学杂志.2006,86(19):1313-1317. .2006,86(19):1313-1317. 中华流行病学杂志中华流行病学杂志.2006,27(2):165-169.2006,27(2):165-169.四、基础研究和其他相关研究四、基础研究和其他相关研究病因、发病机理，探索新的诊断与治疗技术病因、

25、发病机理，探索新的诊断与治疗技术nCTEPH的流行病学和发生机制研究nVTE易感基因和药物基因组学初步研究n成功建立模拟不同临床情况的系列PTE动物模型n探索CT及MR对实验性周围型肺栓塞的诊断作用nPTE溶栓治疗及其机制的实验研究十年防治研究成绩十年防治研究成绩CTEPH发病的分子机制研究发病的分子机制研究n血栓形成对血管内皮细胞及血管肺动脉平滑肌细胞功能具有显著影响 n蛋白激酶C 亚型和离子通道参与慢性低氧诱导的CTEPH肺血管重构I / Imax (%)E C5 0=0 . 3 8 mM N i2 + ( mM). 0 1. 111 002 04 06 08 01 0 0C P A +

26、N i5 0 ms1 0 0 p AT i me ( mi n )051 01 52 02 53 0ISOC (pA)03 5 07 0 01 0 5 01 4 0 0C P AC P AC o n t r o l0 . 2 p A5 0 msC o n t r o lC P APo p e n = 0 . 0 2 1 2Po p e n = 0 . 4 2 5 0Exp Biol Med (Maywood). 2010 Aug;235(8):989-98. Journal of Pharmacological Sciences. 2008, 108:71-78Pulm Phamacol Th

27、er.2010 Feb 23CTEPHCTEPH的分子机制研究的分子机制研究n CYP1A1 Ile462Val 多态性与多态性与VTE发生相关发生相关n 在吸烟患者会进一步增加在吸烟患者会进一步增加VTE的风险的风险.n 血栓调节蛋白水平降低与血栓调节蛋白水平降低与PE发生显著相关发生显著相关 n eNOSG894T基因多态性可能与基因多态性可能与VTE发生相关发生相关n 高同型半胱氨酸为增加高同型半胱氨酸为增加VTE发生的相关性发生的相关性VTE易感基因和药物基因组学初步研究易感基因和药物基因组学初步研究Pharmacogenomics. 2010 Jan;11(1):113-9. Thr

28、omb Haemost. 2010 Oct;104(4):702-8Thrombosis Research 2011 127（4）, 324-327 J Thromb Thrombolysis. 2009 Apr;27(3):274-936图1 左下肺周围型肺栓塞氧肺通气联合肺灌注氧肺通气联合肺灌注MRIMRI诊断实验性肺栓塞诊断实验性肺栓塞图图2 氧通气后，两下肺信号无变化氧通气后，两下肺信号无变化图图3 首过灌注成像，左下肺有灌注缺损首过灌注成像，左下肺有灌注缺损CT及及MR对实验性周围型肺栓塞的诊断作用研究对实验性周围型肺栓塞的诊断作用研究氧增强肺通气联合造影剂首过肺灌注氧增强肺通气联合

29、造影剂首过肺灌注MRI，是诊断周围性，是诊断周围性PE的较好指的较好指标标(敏感敏感/特异度分别为特异度分别为75%和和98.1%)37PTE溶栓治疗及其机制的实验研究溶栓治疗及其机制的实验研究n尿激酶尿激酶2 2方案溶解新鲜血栓较方案溶解新鲜血栓较1212方案迅速，溶解率高方案迅速，溶解率高 nu-PAu-PA对较陈旧性血栓的溶栓效能强于对较陈旧性血栓的溶栓效能强于t-PA t-PA n外源性外源性u-PAu-PA影响人肺动脉内皮影响人肺动脉内皮u-PAu-PA基因表达与蛋白转录基因表达与蛋白转录n多次用多次用u-PAu-PA可促进内源性合成及可促进内源性合成及u-PARu-PAR上调上调构

30、建我国肺栓塞诊治与预防的技术体系构建我国肺栓塞诊治与预防的技术体系制订我国肺栓塞的临床技术规范与标准制订我国肺栓塞的临床技术规范与标准撰写专著，构建我国肺栓塞学术体系撰写专著，构建我国肺栓塞学术体系人民卫生出版社人民卫生出版社, ,2011年，新版年，新版人民卫生出版社人民卫生出版社, ,2007年年 五年制本科规划教材五年制本科规划教材 研究生规划教材研究生规划教材 人卫社证明函人卫社证明函将肺栓塞写入教材将肺栓塞写入教材肺栓塞被正式纳入国家医学教育体系肺栓塞被正式纳入国家医学教育体系n获得多项省部级以上科技奖励获得多项省部级以上科技奖励十年防治研究成绩显著十年防治研究成绩显著肺栓塞研究获肺

31、栓塞研究获2008年度国家科技进步二等奖年度国家科技进步二等奖提高我国肺血栓栓塞症提高我国肺血栓栓塞症诊疗水平的系列研究诊疗水平的系列研究全面推进我国对肺栓塞的规范化诊疗全面推进我国对肺栓塞的规范化诊疗n 建立全国肺栓塞防治与研究协作组建立全国肺栓塞防治与研究协作组n 举办系列全国与地区性肺栓塞学习班举办系列全国与地区性肺栓塞学习班n 主办主办5届全国肺栓塞学术会议届全国肺栓塞学术会议n 推动建立地区性肺栓塞诊疗中心推动建立地区性肺栓塞诊疗中心n 成果在成果在28个省市自治区个省市自治区205家医院应用家医院应用推广应用证明推广应用证明全国肺栓塞全国肺栓塞- - 深静脉血栓形成防治协作组工作会议深静脉血栓形成防治协作组工作会议我国对肺栓塞的诊治与研究水平获显著提高我国对肺栓塞的诊治与研究水平获显著提高出现全新局面，产生巨大的社会与经济效益出现全新局面，产生巨大的社会与经济效益 9708年年60家医院肺栓塞住院病死率家医院肺栓塞住院病死率9708年国内发表肺栓塞文献和医学文献年国内发表肺栓塞文献和医学文献9708年年60家医院年肺栓塞住院病例数家医院年肺栓塞住院病例数 诊断病例数诊断病例数增加增加1030倍倍住院病死率住院病死率24%降至降至9%国内肺栓塞论文数国