成人急性髓性白血病的诊断和治疗参考模板

1、成人急性髓性白血病的诊断和治疗文章来源：BLOOD, 21 JANUARY 2010 VOLUME 115, NUMBER 3文章类型：综述综述:成人急性粒细胞白血病诊断和治疗(由国际专家小组推荐，欧洲白血病网) 137760751302003年，一个国际性的组织发表了关于急性粒细胞白血病（AML）的诊断、评估和疗效的指南，从那时起，人们开始关注阐明疾病的分子发病机制，这导致了新的鉴别诊断方法和预后标志物的产生。而且，因分子缺陷所导致的疾病，其治疗方法现在也正在发展。最新的动态提示，一个国际性专家小组提供了以AML诊断和治疗指南为基础的，最新证据和专业意见，它包含了一般治疗的最小剂量和临床试验

2、标准。这个专家小组提出了一个关于细胞遗传和分子遗传，与临床资料的相互关系标准化报告系统。(Blood.2010;115:453-474)一、简介从1990年到2003年，专家小组针出版了关于AML的诊断、反应标准和疗效的标准化的指南，并报道了临床试验标准。这些已被普通医疗、临床试验和管理机构广泛采纳。近些年来，人们开始解密分子遗传密码、解密以AML为基础的后生物、定义新的诊断和预后标志物这些重大的研究。越来越多的复发性遗传改变被世界卫生组织所发现。此外，针对一些基因损害的，新的治疗方法也正在发展。这些发展促使了国家专家小组对成人AML的诊断和治疗提出最新指南，急性前髓细胞性白血病（APL）的指

3、南也被单独提出。这些指南提供了普通医疗和临床试验的标准。然而为了加速研究进程，专家小组重点推荐了AML患者在临床试验的入口，和生物样本的储存，以激活相关的实验室研究。以下指南是以美国和欧洲大多数已完成的研究为基础。不同的国家和地区具体剂量和干预措施可能不同。二、方法（一） 专家组成这个专家小组由在AML方面被公认的临床专家和研究专家，共19人组成，其中13人来自欧盟国家，5人来自美国，1人来自日本，该小组共进行了四次会晤。（二）综述范围计算机文献检索PubMed、Cochrane和Medline数据库，使用关键词关联这篇文章的各个部分。相关文摘源自2006，2007和2008年的美国血液协会、

4、欧洲血液病协会和美国临床肿瘤协会的会议内容。证据分类和共识已被NCCN（the National Comprehensive Cancer Network）采用。相当多的推荐意见证推荐等级为2A，这是因为它们以低水平的证据为基础，或是同样的专家共识。风险和负荷，与受益密切相关，最好的方案因具体情况而不同。三、WHO分类最新的WHO分类反应了现实：逐渐增长的急性白血病，可依据它们潜在的细胞或分子遗传异常而被分类，这些基因改变形成了临床病理遗传亚型（表一）。“复发的遗传异常性白血病”这一亚组包含了若干初期的AML亚型。“t(8;21)(q22;q22);RUNX1-RUNX1T1急性髓性白血病”和

5、“inv(16)(p13.1q22)或t(16;16)(p13.1;q22);CBFB-MYH11急性髓性白血病”被认为是缺乏骨髓原始细胞计数的急性髓性白血病。对“t(15;17)(q22;q12)ML-RARA急性早幼粒细胞白血病”， RARA与其他配偶基因易位已被公认。原先的“11q23(MLL)异常的急性髓性白血病”被重新定义为“t(9;11)(p22;q23);MLLT3-MLL急性髓性白血病”：在诊断中应指定除外包含MLLT3的平衡移位。三种细胞遗传学明确的亚型被合并，它们是“t(6;9)(p23;q34);DEK-NUP214急性髓性白血病”、 “inv(3)(q21q26.2)或

6、t(3;3)(q21;q26.2);RPN1-EVI1急性髓性白血病”和“t(1;22)(p13;q13);RBM15-MKL1, 急性髓性白血病”（一种几乎仅发生于儿童的罕见的白血病）。“NPM1突变急性髓性白血病”和“CEBPA突变急性髓性白血病”两种新的临时亚型被定义，它们是由于点突变原因所致。越来越多的证据表明，这2种点突变表现为原始基因损害（所以被称为II级突变），这削弱了定性造血干细胞的分化。FMS-相关性酪氨酸激酶3(FLT3)基因的突变已在多数AML亚型中被发现，这被认为是参照（conferring）增殖和（或）生存优势的I级突变。因为它们具有预后意义，WHO提出了这个突变的存

7、在，但是FLT3基因突变的急性髓性白血病并没有被认为是一个特殊的亚型。先前被称为“多线性发育异常的AML”亚型，现在被定义为“脊髓发育不良相关性AML”。两系或多系50%以上的细胞发育不良，是先前亚型的诊断标准。然而，这种形态学特征的临床意义已经被质疑。AMLs现在已被分类为“脊髓发育不良相关性AML”。如果患者有骨髓异常增生综合征病史，或脊髓发育不良/骨髓增生的肿瘤（MDS/MPN）病史,并进展为AML（骨髓或血液原始细胞计数20%以上）；患者有骨髓发育不良相关性细胞生成异常（表一脚注所列）；两系或者多系50%以上的细胞发育不良。“治疗相关性骨髓瘤”仍然是一个特殊的亚型：然而，因为大多数的患

8、者已经接受了烷化剂药物治疗，其治疗目标是早期恶性肿瘤拓扑异构酶II，依照原先治疗的类型进行区分往往是不可行的。因此，“治疗相关性骨髓瘤”不再是一个亚分类。与骨髓增生相关的Down氏综合征现在被列为一个单独的亚型。四、诊断流程（一）形态学对可疑AML患者，骨髓抽吸物是常规诊断性检查的重要部分。专家小组认为任意部位的骨髓穿刺活检均可，但操作过程必须为干性穿刺。使用May-Grunwald-Giemsa或Wright-Giemsa染色剂对血和骨髓涂片进行形态学检查。我们推荐血涂片不少于200个白细胞，骨髓涂片不少于500个有核细胞，骨髓涂片需包含骨髓小粒。对于AML的诊断，骨髓或者血原始细胞计数20

9、%以上是必需的，特别是对于急性髓性白血病t(15;17),t(8;21)型、 急性髓性白血病inv(16)或t(16;16)型、某些红白血病。原始细胞计数包括原始粒细胞、原单核细胞和原始巨核细胞。在急性髓性白血病中，分化的单核细胞/骨髓单核细胞、原单核细胞和前单核细胞，只要不是异常的单核细胞，均可等同于原始细胞而被计数。除了某些罕见的纯红白血病，幼红细胞均不应作为原始细胞而被计数。辨别某些国家的谱系，仍然很大程度上依赖于细胞化学法，而不是免疫表型分型法(通常使用流式细胞计数)，细胞化学法有：髓过氧化物酶(MPO)或苏丹黑B(SB 染色和非特异性酯酶(NSE)染色。MPO测定(如原始细胞中3%为

10、阳性)可提示髓系不同，但是MPO缺乏不除外是同一个髓系，这是因为早期的原始粒细胞和原单核细胞可能会缺乏MPO。SBB染色类似于MPO，但特异性较小。NSE染色可显示原单核细胞(通常80%阳性)和单核细胞(通常20%阳性)的弥散活力。在急性的红细胞系统白血病中，糖原染色(PAS)可能会显示为颗粒状。铁染色应考虑铁储备、正常铁幼粒红细胞和环铁幼粒红细胞的检测。（二）免疫表型分型多参数(一般至少3-4色)流式细胞计数免疫表型分型，已被用于测定谱系，这是一种全新的急性白血病诊断方法。某一标记物，可以提示某类急性白血病存在，并没有达成共识。对于大多数的标记物，通常使用的标准是表达标记物的白血病细胞数20

11、%。然而对于被选择的标记物(例如：CD3、髓过氧化物酶、TdT、CD34、CD117)，应采用低截断点(10%)。一些表面抗原和细胞浆抗原的表达模式定量，对于辨明谱系是必需的，这有助于诊断混合表型的急性白血病(MPAL)，和发现与MRD(minimal residual disease)测量方法有关的异常免疫表型。流式细胞计数不能取代形态学评估。免疫表型分型对于确诊急性白血病微分化型、急性巨核细胞白血病和急性不明谱系的白血病的是必须的。急性白血病微分化是一种由髓系分化的、没有形态学和细胞化学证据的急性髓性白血病。大多数病例表达早期的hematopoiesis-associated抗原(例如,C

12、D34,CD38,和HLA-DR)，并且缺乏大多数的髓系&单核细胞系成熟的标记物。细胞化学法测定的髓过氧化物酶(MPO)阴性，但是在胚细胞中至少有一个部分，用流式细胞计数法测定MPO抗原可能是阳性的。急性巨核细胞白血病是一种原始细胞数在20%以上的白血病，其中50%的原始细胞是巨核系。原始巨核细胞典型表达一种或多种血小板糖蛋白CD41和/或CD61，通常很少表达CD42。不明谱系的急性白血病是罕见的白血病类型，包括没有谱系分化证据的白血病(例如：急性未分化性白血病AUL )或原始细胞表达了一系以上标记物的白血病(例如：混合表型的急性白血病) 。急性未分化性白血病通常表达HLA-DR,CD34,

13、和/或CD38，但是由定义可知，其缺乏谱系相关的标记物。混合表型的急性白血病(MPAL)包括不同谱系来源的特殊原始细胞群、同一细胞中不同谱系标记物的原始细胞群、或者上述两种群的组合。由WHO定义的包含了若干亚组，伴或者不伴潜在的遗传学异常。(表 1)BCR-ABL1阳性的急性白血病免疫表型可以以MPAL出现(表 1)。这种类型的白血病不应按照急性髓性白血病治疗，而应按照急性淋巴细胞白血病治疗，可同时使用ABL1酪氨酸激酶抑制剂和化疗。一些复发的遗传异常AMLs有其独特的免疫表型特征。例如，AMLs t(8;21)型通常表达淋巴标记物CD19或小范围内表达CD7，它们也可能表达CD56。AMLs

14、 inv(16)型通常表达T系相关的标记物CD2。典型的AMLs NPM1突变型有CD33高表达，CD34低表达或者不表达。（三）细胞遗传学常规细胞遗传学分析对可疑急性白血病患者的诊断评价是必须的。约55%的成人急性髓性白血病患者存在染色体异常。在WHO分类“复发的遗传异常性急性髓性白血病”中，7种平衡易位和倒位、及其变种被公认。此外，一些细胞遗传学异常也被充分考虑，设立了WHO“脊髓发育不良相关性AML”(有20%以上血/骨髓原始细胞出现)的诊断。(表 1)骨髓20中期细胞分析的最小值被认为是正常核型诊断标准，并被推荐定义异常核型。异常核型可疑从血标本中被诊断。（四）分子细胞遗传学甲醇/乙酸

15、固定细胞剂可疑被储存，所以如果细胞遗传学分析失败，荧光染色体原位杂交(FISH)是发现基因重排的一种选择，例如RUNX1-RUNX1T1、CBFB-MYH11、MLL 与EVI1基因融合，或染色体5q和7q物质缺乏。荧光染色体原位杂交对于鉴别11q23易位、MLL融合基因时必须的。（五）分子遗传学骨髓和血标本应常规做分子诊断。理论上，DNA和RNA可以被提取出来并作为活细胞被保存，如果细胞数量受限，RNA提取物应优先，因为对融合基因和白血病相关的突变而言，RNA更适合做分子筛查。分子诊断可用于一些特定的情况，其方法是：对复发的基因融合(例如RUNX1-RUNX1T1、CBFB-MYH11、ML

16、LT3-MLL、DEK-NUP214)做逆转录-聚合酶链反应。针对逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)，BIOMED-1小组提出了标准化草案。如果染色体形态学质量欠佳、或者有典型的骨髓形态学但未发现可疑的细胞遗传学异常，这时我们可选择RT-PCR方法。在一些基因中，后天的突变已经被证实。例如，NPM1基因、FLT3基因、CEBPA基因、髓系/淋巴系白血病或混合性白血病基因、神经母细胞瘤RAS病毒癌基因、维尔姆斯瘤(WT1)基因、Hardy-Zuckerman猫科肉瘤病毒致癌基因、家畜相关性转录因子1(RUNX1)基因、tet癌基因家族2(TET2)基因、可溶性异柠檬酸脱氢酶(IDH1)基因、在

17、细胞生成过程中这些基因突变的频率发生了改变。NPM1或CEBPA突变所致的AML，已被WHO分类划分为暂定的亚型。在临床试验中应和FLT3突变一样，对这两种基因筛选。目前除了临床试验外，NPM1、CEBPA、和FLT3基因测定不应作为强制性项目；专家小组推荐对于将要接受治疗(非小剂量化疗或者支持治疗)、细胞遗传学正常的AML(CN-AML)患者、应进行上述三种突变基因的分析。（六）全基因组研究目前基因学技术的发展已经推动了新的基因异常被发现，并且有助于把握癌症基因组的系统特征。例如，基因和微RNA表达，对发现新的白血病亚组和发现预后标记具有重要价值。以映像阵列为基础的全基因组单核苷酸多态性(S

18、NP)的发现，提供了拷贝数和等位基因特异性的信息，并导致了研究AML发病机制新方法的出现，这就是单亲二体型(UPD)。后天获得的UPD源于有丝分裂重组，并可能会对位于受累基因区域将要突变的基因，表达一个细胞纯合子。SNP(单核苷酸多态性)作为一种基因发现的工具，其价值已被一些最新研究所证实。基因拷贝数分析对于候选白血病基因的选择很有价值，我们希望在经济可以承受的起的条件下，高流量DNA序列分析将成为可能，这将最终导致全面的、疾病专一的癌基因突变和等位基因专一的癌基因突变应对策略的发展。最终，诸如大规模的RNA干预筛选方法等有用的基因方法，对新的癌基因的辨别发现具有很大的潜在价值，一项最新的研究

19、就是明证，在这项研究中，通过RNA干预，对多种候选基因分级减量调节来识别RPS14(致MDS 5q综合征的基因)。（七）生物银行(Biobanking)临床试验中，我们强烈推荐将患者预处理的白血病骨髓和血液储存在生物银行。生物银行的先决条件是征得患者的知情同意，最好患者能够允许包括DNA种系分析在内的广谱实验室检查。预处理的样本应包含核酸(DNA和RNA,储藏于-80C)和活性细胞(储藏于-196C)。为了更好的储存，我们建议在适当的条件下储存DNA种系(例如，咽拭子、皮肤活检或者痰)、血浆标本、甲醇/乙酸固定细胞片(细胞遗传学分析)、治疗中和治疗后不同时间点的冰冻细胞片(例如，完全缓解CR、

20、复发、治疗中和随访中特定时间点MRD监测)。（八）其它诊断检测方法AML患者其它的检测方法见表 3七、18-60岁年轻患者的处理（一）诱导治疗三天的蒽环类药物(例如，柔红霉素：最小剂量60mg/m2大剂量正在研究；伊达比星：10-12 mg/m2)和七天的阿糖胞苷(100-200 mg/m2持续静脉注射)仍然是标准的诱导治疗方案。使用上述方案，60%-80%的年轻患者达到完全缓解。没有其它的干预治疗比上述方案更好。在诊断性病情检查结束后应即刻开始诱导化疗。回顾性数据表明，诊断时间到开始治疗的时间超过5天以上，对治疗效果可能会有不利影响。常规诱导化疗可以选择使用蒽环类、大剂量阿糖胞苷和其它药物。

21、一项随机研究对柔红霉素(45-60 mg/m2)和其它蒽环类药物(例如伊达比星、阿柔比星)、安吖啶、米托蒽醌进行了比较，就OS(整体生存率而言)，尚不确定等效剂量下的其它药物比柔红霉素更好。西南肿瘤组织(SWOG)研究了诱导中大剂量阿糖胞苷(HiDAC) (SWOG : 2g/m2，q12h，第1-6天)和柔红霉素联合使用，澳大利亚白血病研究组织(ALSG;3 g/m2， q12h ，第1,3,5,7天)前瞻性随机对比试验，东部联合肿瘤组织(ECOG;3 g/m2， q12h，第1,3,5天)，并且西南肿瘤组织在第二阶段试验中研究了(阿糖胞苷100 mg/m2，第1-7天持续静脉注射，第8-1

22、0天使用大剂量阿糖胞苷2g/m2，q12h)。随机试验表明大剂量阿糖胞苷并没有使CR率增加，并且导致了更多的毒性作用。在AML联合组织(AMLCG)的一项试验中，大剂量阿糖胞苷(3g/m2，q12h，第1-3天)一个疗程同两个疗程比较，其完全缓解率、疾病生存率(DFS)和毒性作用相当。因此，除了临床试验并不推荐大剂量阿糖胞苷诱导方案。通过使用其它的细胞毒药物(硫鸟嘌呤、依托泊甙、氟达拉滨、托泊替坎)或者多药耐药调节剂，来提高应答率的尝试已经失败。对于造血干细胞增长因子(例如粒细胞集落刺激因子G-CSF和粒细胞巨噬细胞GM集落刺激因子)的白血病细胞致敏作用，已被研究，用于增加化疗的细胞毒性。荷兰

23、-比利时血液肿瘤协会(HOVON)和瑞士临床肿瘤科研组织(SAKK)认为，应用G-CSF(粒细胞集落刺激因子)可以使疾病生存率(DFS)明显提高，中风险组整体生存率(OS)也明显提高。与此相似，法国急性白血病协会(ALFA)的一项研究也表明，应用GM-CSF(粒细胞巨噬细胞集落刺激因子)可以有较高的完全缓解率和较好的EFS，中风险组有所不同，GM-CSF并没有影响整体生存率(OS)。相反的是，在AML联合组织(AMLCG)的一项研究中，应用G-CSF(粒细胞集落刺激因子)并不能影响整体生存率(OS)或RFS。生长因子的作用仍然需要进一步的临床研究，它也不能被推荐为常规治疗。其它地区关于诱导治疗

24、的研究评估了吉姆单抗奥佐米星(GO)和常规化疗的效果(见11.1章节)。（二）缓解后治疗1.缓解策略：缓解策略的不同类型正被评估，它们包括自体或同种基因的造血干细胞移植后，强化常规化疗、延长维持治疗和大剂量治疗。大剂量阿糖胞苷：由癌症和白血病组织B(CALG完成的一项标志性研究表明4个疗程的大剂量阿糖胞苷(3 g/m2，q12h，第1, 3, 5天)优于4个疗程的中等剂量阿糖胞苷(400 mg/m2，第1-5天持续静脉滴注)或者标准剂量阿糖胞苷(100 mg/m2，第1-5天持续静脉滴注)；同时患者接受四个疗程的维持治疗。然而，能从增加阿糖胞苷剂量中获益的患者，仅局限于CBF AML患者和小部

25、分的CN-AML患者，其他细胞学异常患者的疗效并没有受到阿糖胞苷剂量的影响。治疗疗程、最合适的剂量和治疗计划、大剂量阿糖胞苷在同其它药物联合中的作用，仍然是个悬而未决的问题。使用其它的强化化疗方案可能会获得同使用大剂量阿糖胞苷巩固治疗的相似疗效。然而，延长的强化巩固治疗，或多种药物化疗可能并不优于大剂量阿糖胞苷单独使用。维持治疗：在一项研究中，作为缓解后治疗，强化维持治疗与自体造血干细胞移植相比，在3年内缓解持续时间或者整体生存率方面，并没有益处。然而，在序贯的大剂量阿糖胞苷和米托蒽醌(S-HAM)方案(HiDAC 1g/m2，q12h ，第1,2,8,9天；米托蒽醌10 mg/m2 ，第3,

26、 4, 10,11天)后使用一个疗程的巩固治疗，维持治疗方法具有较高的疾病生存率(DFS)。除了非-APLAML(非急性早幼粒细胞白血病)患者外，通常维持治疗不作为常规处理。自体造血干细胞移植：自体造血干细胞移植对于缓解治疗后的患者和中风险细胞遗传学患者是一种选择方案，然而对于高风险细胞遗传学患者，自体造血干细胞移植并不推荐。自体造血干细胞移植的疗效至少和缓解化疗后一样，然而，并没有证据表明自体造血干细胞移植在疗效上有所改善。自体造血干细胞移植可能对予特殊亚组的AML疗效较好。异基因造血干细胞移植：异基因造血干细胞移植作为一种缓解后策略，同最低复发率有关。其受益原因归因于标准方案的大剂量治疗和

27、有效的抗白血病移植物结果。然而，高TRM使异体造血干细胞的受益受限。单独的前瞻性试验表明，异基因造血干细胞移植对于第一次完全缓解(CR1)的AML患者而言，其整体生存率没有明确的收益或不利。临床试验趋势析对异基因造血干细胞移植、有供者或无供者第一次完全缓解AML的巩固性治疗进行了比较，结果表明异基因造血干细胞移植对于中/高风险的AML患者整体生存率有显著改善。异基因造血干细胞移植的价值，由于AML相关基因改变，需要被再次评估。它受预后、不同移植源(骨髓、血液)的利用率、供者类型(匹配相关、匹配不相关和单倍体相同的供者、脐带干细胞移植)、使用减少强度调节(RIC)方案的影响。最后，应重点考虑TR

28、M(移植相关死亡率)，TRM可能会在15%以下和50%之间改变。必须评估减少复发率与移植死亡率相比是否更有益，或者减少复发率是否会被高移植死亡率所抵消。同患多病(Comorbidity)评分，例如HCTCI，对于做决策具有重要的指导作用。此外，先前为CML制定的混合风险评分(包括患者年龄、疾病阶段、从诊断到移植的时间间隔、供者类型、受供者性别)，现在对于AML患者的移植相关死亡率、无白血病存活期和整体生存率有很好的预示作用。此外，风险因素还包括受者和供者巨细胞病毒血清学状况，和无HLA遗传，换句话说就是，细胞因子类SNPs或者微随体、细胞因子受体基因、同先天免疫相关的基因。因此，对于个体的临床

29、决策，推荐同时考虑疾病风险(最好由细胞遗传学和白血病分子遗传档案评估)和移植本身相关的风险(由同患多病评分和其他的移植相关风险指数评估)。2.依照细胞遗传风险和分子遗传风险的缓解后治疗低风险的AML：重复使用大剂量阿糖胞苷的缓解后治疗，对于CBF AML的年轻成人患者、(不伴FLT3-ITD)的NPM1基因突变、CEBPA基因突变是一种可行的选择。对于CBF AML患者，由CALGB进行的回顾性研究建议3个疗程以上的大剂量阿糖胞苷(累计剂量：54-72g/m2)方案优于仅一个疗程(18g/m2)。将自体或异基因造血干细胞移植作为一线治疗并没有收益。但是，CBF AML某些亚组除外(例如，伴WB

30、Cs的t8;21型、伴KIT突变或分子病持续存在的CBF AML)；异基因造血干细胞移植在这些患者中可以被考虑，特别是那些低移植风险者(例如，欧洲骨髓移植EBMT风险0-1者、CMV血清学阴性、无同患多病)，虽然这种策略应先被临床试验所研究证实。由德国-澳大利亚AML研究组织(AMLSG)进行的一项研究，有证据支持表明，分子基因预后较好的AML患者(例如有NPM1而无FLT3-ITD突变的CN-AML)，可能不会从异基因造血干细胞移植中受益。因此，一般而言，低风险的AML患者不应考虑将异基因造血干细胞移植作为候选方案，除非他们有非常低的移植风险或者在临床试验中有新的移植策略被评估。中风险的AM

31、L：对于CN-AML患者（intermediate-I）和intermediate-II核型患者，重复使用大剂量的阿糖胞苷(3-4 疗程; 3 g/m2，q12h，第1, 3, 5天)目前正被很多合作组织所使用。然而，大多数组织的疗效并不令人满意。越来越多的证据表明异基因造血干细胞移植对于那些高复发风险的患者来说，是一个不错的选择。低或者中移植风险的患者可能受益最高。中风险细胞遗传学的患者总体效果较好； CN-AML患者和有恶化分子标记物的患者，换句话说，就是缺乏有利基因型(无FLT3-ITD的NPM1基因突变或CEBPA基因突变)的患者效果较好，对于白血病细胞有FLT3-ITD的患者应考虑异

32、基因造血干细胞移植。高风险的AML：对于大多数的高风险细胞遗传学患者而言，常规巩固治疗的效果很差。目前，匹配的有关供者(matched related donors)异基因造血干细胞移植，被认为是高风险细胞遗传学患者在第一次完全缓解的治疗选择；这个推荐建议的基础是单独研究和趋势分析。美国有研究表明，高风险细胞遗传学患者可以从异基因造血干细胞移植中受益，其生存率为44%，而仅使用单循环大剂量阿糖胞苷巩固化疗的患者，其生存率为15%，虽然样本(患者)数量很小而且巩固治疗有限。来自EORTC (欧洲癌症研究和治疗组织)、GIMEMA机构AML-10试验、和HOVON-SAKK组织大样本(患者)第三阶

33、段试验的数据表明，对于高风险细胞遗传学年轻患者来说，异基因造血干细胞移植是有益的。全匹配无关供者(定义：分子高分辨率HLA类型)异基因造血干细胞移植的预后和匹配的有关供者异基因造血干细胞移植预后相似。国际血液和骨髓移植研究中心(CIBMTR)最近报道，第一次完全缓解、恶性细胞遗传学AML患者接受匹配的无关供者(matched unrelated donors)移植，其长期生存概率为30%。常规化疗的结果很差，因此无论是匹配的有关供者异基因造血干细胞移植或者是匹配的无关供者异基因造血干细胞移植，对于高风险细胞遗传学患者都是很好的治疗选择。3.早期顽固性疾病一些研究表明早期干细胞清除率缺乏或第一次

34、诱导周期无应答提示预后不好，并且使用常规化疗几乎对这些患者不可能治愈。因此，异基因造血干细胞移植被广泛用于这些患者。回顾性研究表明由于高复发率和高无复发死亡率使预后受限，导致整体存活率在20%-30%之间。为了改善这些结果，人们正在研究其它的治疗方案。一项多中心研究评估了一种方法，即3天恢复后，对异基因造血干细胞移植者使用RIC，然后再使用强化化疗的序贯治疗策略，和供者淋巴细胞输注预防策略。移植策略能否成功的先决条件是对合适的匹配供者快速识别。在异基因造血干细胞移植之前，大剂量的阿糖胞苷(如果第一诱导没有使用)联合或不联合蒽环类抗生素被认为是一种挽救疗法。不合适行异基因造血干细胞移植的诱导失败

35、的患者应考虑临床新药物的使用。七、60岁以上老年患者的处理尽管AML的预后可能会随着年龄增大变得更差，“老年”患者一般认为是年龄在60岁以上者。老年患者可能更容易遭受治疗相关的早期死亡，并表现为治疗的抵抗性。年龄增加和早期死亡的预测因素相关，例如，体力状态差、多种并存病、和治疗抵抗(例如，较差的细胞遗传学、继发性AML、MDR表型)。除了这些相关的因素，老年患者预后差仍然有一项重要的预测因素。越来越多的证据表明，老年患者年龄依赖性的特殊白血病差别也会减少治疗应答。然而，年龄本身不能成为阻止强化治疗的理由。研究表明缓解诱导化疗可以比仅用支持治疗更能提高生活质量和存活率。因此，这些患者应该使用标准

36、的化疗方法。一项临床实践前瞻研究认为，老年患者可以被划分为60-74岁和75岁以上两种。1.60-74岁患者诱导治疗：对于身体状况少于2种或者无并存病的患者，标准化疗往往是一种合理的选择，其完全缓解率在50%左右、因发育不良或不确定原因的死亡率低于15%。与年轻患者相似，诱导治疗通常包括3天的蒽环类药物(例如，柔红霉素，45-60 mg/m2或等效剂量的其它蒽环类药物)和7天的阿糖胞苷(100-200 mg/m2持续静脉滴注)。对于不同的个体可考虑减少剂量。美国和欧洲合作小组研究发现，选择蒽环类药物(柔红霉素、伊达比星、蒽二酮米托蒽醌)不良后果较小，推荐等毒性剂量。AMLCG 15年前已经使用

37、可耐受毒性的60 mg/m2的柔红霉素。HOVON/SAKK/AMLSG最近证实柔红霉素对于65岁以上的老年患者可以增加剂量到3(天)x90 mg/m2，其有更好的完全缓解率和生存率，而没有显著的额外毒性。标准诱导治疗的可接受程度很大程度上取决于细胞遗传学。高风险细胞遗传学是一个强力的独立预测因素，其导致完全缓解失败并影响整体生存率。对于这种老年患者，其完全缓解率为30%或者更低，整体生存率小于5%。因此，虽然对于大多数中心而言核型诊断并不清楚，但对于已知有高风险细胞遗传学的患者，甚至他们有很好的体力状态并且没有并存病，可能会被考虑行研究性治疗，或者如果这些治疗无效时，可考虑仅行较弱的细胞减少

38、性治疗。最新数据表明延迟初始治疗对老年患者可能不会有害，因此允许个体化治疗方法。缓解后治疗：对于达到完全缓解的老年患者随机化研究存在争议，因为仅有小部分的最初研究是随机的，大多数的这些患者有中/低风险细胞遗传学并且缺乏显著的并存病。这些研究通常比较的是“more” 和“less”缓解后治疗。在英国医学研究委员会AML11研究中，中等强度的缓解后治疗和一个疗程的治疗相比，存活率相同。CALGB比较了2个相对强化疗程(阿糖胞苷500 mg/m2，q12h；米托蒽醌5 mg/m2，q12h；各自6个剂量)和4个较弱的强化疗程(阿糖胞苷100 mg/m2持续静脉滴注，第1-5天)，他们发现二者没有区别

39、。在AMLCG92试验中，通过对每月骨髓抑制剂维持(阿糖胞苷100mg/m2，q12h联合一种蒽环类药物/硫鸟嘌呤)同单独S-HAM方案(阿糖胞苷剂量：500mg/m2，q12h，第1,2,8,9天)比较发现，老年患者受益于较长的缓解维持。法国ALFA9803试验发现，6个疗程的门诊病人巩固治疗(柔红霉素45mg/m2或伊达比星9mg/m2)和1个疗程的“4+7”巩固治疗相比，有更高的DFS和整体生存率。尽管它有较长的持续时间，门诊病人需要较少的住院时间和较少的红细胞和血小板输注。在AMLSG AML HD98B试验中，强化的巩固治疗(伊达比星12mg/m2，第1和3天；依托泊甙100 mg/

40、m2，第1-5天)优于弱的1年口服维持治疗(伊达比星5mg口服，第1,4,7,10,13天；依托泊甙100 mg口服，第1和13天；每4周一次)。从这些数据中不能给出明确的推荐意见。对于没有高风险细胞遗传学、体力状态良好和无显著并存疾病的患者，根据最新的Swedish National Registry建议，适当剂量巩固治疗重复循环后使用标准的“3+7”诱导可能是一种可行的标准，这种方法同小剂量类似治疗相比有较长的存活率。有更多的证据表明较好的基因型AML患者，换句话说就是，CFB-AML患者和NPM1突变（伴/不伴FLT3-ITD）的AML患者，可能会从巩固期加大剂量中受益。一项最新的AML

41、SG研究任务不伴FLT3-ITD的NPM1突变型AML患者，可能会从增加全反式维甲酸强化诱导和巩固治疗中受益，尽管这些发现尚期待于更进一步的研究。使用较低强度预处理(reduced-intensity conditioning)的异基因造血干细胞移植：老年患者异基因造血干细胞移植成为一种有希望的研究方法。非骨髓根除方法或RIC方法已在减少老年患者或medically less fit患者的移植相关死亡率上得到发展。德国移植研究小组协会对368名患者(中位年龄57岁，年龄范围50-73岁)进行了回顾性研究，他们认为对于老年AML患者，匹配的无血缘供者和同胞间供者异基因造血干细胞移植(72%已经接

42、受了RIC疗法)生存率相当。然而，由于小规模的患者组群、接受的预处理不同、（最重要的是）因高龄划分所致的患者选择性偏倚的原因，当前的数据很难解释。因此，异基因造血干细胞移植应在临床试验中被完成。EBMT小组联合其它的合作小组正在研究，应用RIC和传统巩固治疗，回顾性比较配对有关供者和配对无关供者。2.75岁以上患者对于75岁以上患者，其身体状况有2或3种并存疾病，或者有器官功能不全，应考虑标准剂量诱导方法的替代治疗方法。在一项随机试验中，小剂量的阿糖胞苷(LDAC；20mg每日两次皮下注射，共10天)与羟基脲(足够的剂量维持WBC10x109/L)相比，有较长的存活率，因此对于这类患者可以考虑

43、使用，但是和使用羟基脲或者支持治疗一样，其受益的多少是一个不确定的结果。甚至这种低强度的方法，30天死亡率为26%。而且，高风险的细胞遗传学患者应用小剂量的阿糖胞苷也不能受益。治疗方法的选择很大程度上取决于患者的意愿。有一个关于治疗方法选择的讨论，74%的老年患者选择“3+7”治疗方案的占50%以上，与此相反，他们的医生选择“3+7”治疗方案的小于10%。对于身体状况良好而且无并发疾病的75岁以上患者，治疗方法的选择可以因细胞遗传学和小部分的AML类型(重新复发、继发于MDS、MDS/MPN)而定。66岁以上的CBF-AML患者，使用阿糖胞苷覆盖治疗后其完全缓解率为75%，死亡率仅16%，使用

44、标准化治疗是一个不错的选择。而且，一些上述患者特别健康可以考虑更强的巩固治疗方法，包括中等剂量的阿糖胞苷。最新数据表明60岁以上的CN-AML患者和NPM1突变(伴/不伴FLT3-ITD)患者可以冲标准的“3+7”方案中受益。3.注意事项和展望接受标准治疗方案或研究性治疗方案的临床试验入选患者很少，而且在老年AML患者一般人群中存在偏倚、亚组、治疗效果过高评价。医师依靠正确的判断治疗后患者将会如何，或者按照严格的淘汰标准，决定给予一些患者治疗，而其他的患者却并不治疗。Menzin等人在对美国监视、流行病学、最终结果(SEER)登记中调查了2657名65岁以上的医保受益人，他们发现70%的人并没

45、有接受化疗，其中年龄在65-74岁的患者56%未接受化疗，年龄在85岁以上的患者94%没有接受化疗。在瑞典成人急性白血病登记处，一个真实的以人群为基础的登记处，198/727(27%)的年龄在65-74岁的患者和800/1115(72%)的年龄在74岁以上的患者没有接受强化化疗，而仅是缓解治疗。第二个问题是在任何相当大的被定义的组中有异质性存在，但却被以“老年患者”、“不能耐受治疗的患者”、“无标准强化化疗指征的患者”等形式所掩盖。因此，这就需要考虑多种的变量。除了年龄之外，最重要的变量是细胞遗传学和继发性AML(继发于MDS或MDS/MPN)、WBC、身体状况和并存病。目前，对于老年AML患

46、者还没有专门的并存病目录，因此，当前仅考虑器官功能障碍。对于老年患者有许多新的诱导方法正在被研究，众所公认除了指定应给予患者什么样的治疗外，患者尚需要研究性的治疗。一部分的困难反映出一个倾向，即single-arm试验与历史对照组无关。当前研究性治疗包括氯法拉滨、cloretazine、阿扎胞苷(或地西他滨)组蛋白脱乙酰酶抑制剂或GO、“3+7”或低剂量阿糖胞苷联合GO、对于有活性的FLT3突变使用FLT3抑制剂。在老年患者中，Tipifarnib已同最好的支持治疗比较，未发现受益。十一、分子靶向治疗AML的分子发病机制正被逐步解密，在一些情况下这导致了分子靶向治疗的发展。遗传学的改变由基因突

47、变引起，包括：活化的信号传导级联(例如,FLT3,KIT,RAS)、基因融合物/增强的突变结果/被抑制的转录活性(例如,PML-RARA,RUNX1-RUNX1T1,CBFB-MYH11,CEBPA)、核细胞质的穿梭运动导致的基因功能改变(例如,NPM1,NUP98,NUP214)。现已证实，与抑制酪氨酸激酶活性相比，抑制转录活性更易达到药理学目标(Inhibition of deregulated transcriptional activity has proved to be a less tractable pharmacologic goal compared with inhibi

48、tion of constitutive tyrosine kinase activity)，注意：急性早幼粒细胞白血病患者中全反式维甲酸和三氧化二砷的使用是个例外。最终，针对髓系相关的CD33抗原使用抗CD33单克隆抗体已经成为一种有意思的新方法。众所公认，AML显型归因于多基因/后天性损害，这些影响了分化、增殖和凋亡。所以，单一的异常蛋白靶向治疗是不太可能消除白血病克隆的。而且，虽然一些分子靶向治疗已经被证实对AML患者有效，但是从早期的临床研究可以清楚的看到，大多数的新型的因子需要和常规的细胞毒疗法相结合。下述章节中，只有3种物理疗法可被考虑应用，对于AML治疗前沿，它们已经达到了临床试

49、验的第三阶段。（一）吉妥珠单抗奥佐米星(Gemtuzumab ozogamicin，GO)GO是一种以化学方法人工合成的抗CD33抗体，联合细胞毒药物卡奇霉素可以抑制DNA的合成、并诱导细胞凋亡。GO已被批准(美国和日本已批准，欧洲尚未批准)用于无其它细胞毒治疗方法的老年复发的AML患者的治疗。在15%-35%的老年患者首次复发时，使用GO可以达到缓解。在一项针对年轻人的可行性研究中，在标准诱导治疗中加用GO，可以有91%的患者达到完全缓解(CR)。评价在常规化疗中加用GO的随机对照临床试验已经完成或者将要完成。（二）FLT3抑制剂一些选择性的FLT3酪氨酸激酶抑制剂对于白血病细胞具有体外毒性

50、。现已证实，这些抑制剂在FLT3突变的复发的AML患者中，做为一种独立因子具有活性，虽然它通常只能使血液中和小范围骨髓中的原始细胞短期内减少。Pilot研究中，使用FLT3抑制剂联合强化诱导和巩固治疗，有助于改善FLT3突变患者的应答率。一项随机化的第三阶段试验正在评估米哚妥林能否做为FLT3突变的年轻成人AML患者的一线治疗。（三）脱甲基化药物两种脱甲基化药物，胞嘧啶类似物阿扎胞苷和地西他滨已被认可用于MDS的治疗，阿扎胞苷被食品和药物管理局(FDA)和欧洲医药评价署(EMEA)认可，地西他滨被食品和药物管理局(FDA)认可。在一项第三阶段的随机试验中，对于intermediate-2或者高

51、风险的MDS患者，同常规的治疗方法相比阿扎胞苷可以延长OS(整体生存率？)。大约1/3的上述患者(n=113)依照当前WHO标准(原始细胞数20%-30%)为AML。注意，在这些患者中，阿扎胞苷组的两年OS是50%，而常规治疗组的的两年OS是16%。基于这些结果阿扎胞苷治疗老年AML(原始细胞数20%-30%)患者已被认可。同时这些结果也预示了，当前更多的增生性AML数据可能会失去价值。在原始细胞百分率30%的老年AML患者中，比较脱甲基化药物和传统的细胞毒剂的随机试验正在进行。十二、特殊情况的处理（一）白细胞过多症白细胞过多症通常被定义为WBC100x109/L，白细胞过多症可以增加诱导死亡

52、率，这主要是由于出血、肿瘤溶胞作用并发症和感染。因白细胞停滞所致的白细胞过多症，例如，肺部浸润、视网膜出血和脑出血需要立即治疗。白细胞去除术是白细胞过多症首选治疗之一，然而，它并不能改变长期的预后。一般而言，降低白细胞的推荐治疗方法是羟基脲，每日剂量为50-60mg/kg，直到WBC降至10-20x109/L之下。当白细胞数减少后，过度的输注红细胞可以导致血液粘稠度增加。应特别关注肿瘤溶胞作用并发症的预防(例如，水化、使用别嘌呤醇/拉布立酶控制尿酸生成、控制尿PH值)。（二）累及中枢神经系统早期累及中枢神经系统的AML患者发生率小于5%。虽然鞘内预防法在特定情况下被考虑使用(例如，白细胞过多症)，但是没有任何证据表明使用鞘内预防法后不会出现中枢神经系统症状。累及中枢神经系统的患者，应鞘内注射40-50mg的阿糖胞苷，每周2-3次，直到原始细胞消失，然后继续以相同的剂量注射3个疗程以上。也可以选用脂质体的阿糖胞苷(50mg隔周一次)，大约使用6个疗程。为了预防蛛网膜炎，在鞘内注射的同时，可口服地塞米松4mg，Tid。延长鞘内注射时间并不正确，它可导致并发症的风险(例如，白质脑病)。对于重复出现中枢神经系统症状的患者，颅脊柱的放疗伴/不伴鞘内化疗都是有效的，但是它对于