酒精性和非酒精性脂肪肝的研究1doc资料

1、酒精性和非酒精性脂肪肝的研究1n脂肪肝是仅次于病毒性肝炎的第二位常见肝病脂肪肝是仅次于病毒性肝炎的第二位常见肝病n脂肪肝已成为消化、内分泌代谢、营养、心血管脂肪肝已成为消化、内分泌代谢、营养、心血管等学科共同关注的焦点等学科共同关注的焦点 n脂肪肝的防治不仅是一个医学问题，更是一个社脂肪肝的防治不仅是一个医学问题，更是一个社会问题会问题n以病因分为酒精性和非酒精性脂肪肝两类以病因分为酒精性和非酒精性脂肪肝两类肝细胞脂肪变性的发病机制肝细胞脂肪变性的发病机制n食物中脂肪供应过多食物中脂肪供应过多n血浆游离脂肪酸过多血浆游离脂肪酸过多n肝内脂肪酸利用减少肝内脂肪酸利用减少n肝内甘油三脂合成能力增强

2、肝内甘油三脂合成能力增强n极低密度脂蛋白合成及分泌障碍极低密度脂蛋白合成及分泌障碍n脂蛋白代谢酶在脂肪肝发病中的作用脂蛋白代谢酶在脂肪肝发病中的作用甘油三脂在甘油三脂在肝细胞内沉积肝细胞内沉积肝细胞肝细胞脂肪变性脂肪变性诱发脂肪肝的危险因素n不合理的膳食结构；不合理的膳食结构；n不良的饮食习惯；不良的饮食习惯；n嗜酒；嗜酒；n多坐少动的生活方式；多坐少动的生活方式；n精神萎靡生活散漫；精神萎靡生活散漫；n有肥胖相关疾病的家族史。有肥胖相关疾病的家族史。非酒精性脂肪性肝病诊断标准 （NAFLD） （2002年10月第2版） n非酒精性脂肪性肝病是一种病变主体在肝小非酒精性脂肪性肝病是一种病变主体

3、在肝小叶以肝细胞脂肪变性和脂肪贮积为病理特征叶以肝细胞脂肪变性和脂肪贮积为病理特征但无过量饮酒史的临床综合征。但无过量饮酒史的临床综合征。n包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化三种主要类型。硬化三种主要类型。n患者常伴有体重过重或肥胖、糖耐量异常或患者常伴有体重过重或肥胖、糖耐量异常或2 2型糖尿病、以及血脂紊乱等易患因素。型糖尿病、以及血脂紊乱等易患因素。 n 无饮酒史或饮酒折合乙醇量每周无饮酒史或饮酒折合乙醇量每周40g40gn排除病毒性肝炎、全胃肠外营养等导致脂肪肝排除病毒性肝炎、全胃肠外营养等导致脂肪肝的特定疾病的特定疾病n乏力、腹胀、肝区隐

4、痛等症状，可伴肝脾肿大乏力、腹胀、肝区隐痛等症状，可伴肝脾肿大n血清转氨酶可升高，并以血清转氨酶可升高，并以ALTALT增加为主，常伴有增加为主，常伴有GGT/TGGGT/TG等水平增高等水平增高n肝脏影象学肝脏影象学n肝脏组织学肝脏组织学具备下列第具备下列第1-41-4项项和第和第5 5或第或第6 6项中任何一项者即诊断为项中任何一项者即诊断为酒精性肝病酒精性肝病(ALD)临床诊断标准临床诊断标准 （2002年年10月第月第2版）版） n1.有长期饮酒史，一般超过有长期饮酒史，一般超过5年，折合乙醇酒年，折合乙醇酒精量精量40g/d，女性，女性20g/d；或；或2周内有大量饮周内有大量饮酒史

5、（酒史（80g/d）。）。n2.禁酒后血清禁酒后血清ALT、AST和和GGT明显下降，明显下降，4周内基本恢复正常，即在周内基本恢复正常，即在2倍正常上限值以下。倍正常上限值以下。肿大的肝脏肿大的肝脏1周内明显缩小，周内明显缩小，4周基本恢复正周基本恢复正常。常。n3诊断时应注意是否合并诊断时应注意是否合并HBV或或HCV感染，感染，除外代谢异常和药物等引起的肝损伤。除外代谢异常和药物等引起的肝损伤。n应注意有遗传易感性等因素时，即使饮酒折合乙醇量应注意有遗传易感性等因素时，即使饮酒折合乙醇量40g/d21 AST/ALT2n2 2 血清糖缺陷转铁蛋白（血清糖缺陷转铁蛋白（CDTCDT）增高）

6、增高n3 3 平均红细胞容积（平均红细胞容积（MCVMCV）增高）增高n4 4 酒精性肝细胞膜抗体阳性酒精性肝细胞膜抗体阳性n5 5 血清谷氨酸脱氢酶（血清谷氨酸脱氢酶（GDHGDH）/ /鸟氨酸氨甲酰转移酶鸟氨酸氨甲酰转移酶（OCTOCT）0.60.6n6 6 早期早期CTCT测定肝体积增加（测定肝体积增加（720cm720cm3 3/m2/m2体表面积）。体表面积）。饮酒史饮酒史n 鉴别酒精性和非酒精性最重要的条件是：鉴别酒精性和非酒精性最重要的条件是：n 有无长期饮酒史有无长期饮酒史 ALDALD饮纯酒精量大于饮纯酒精量大于40g/d40g/d；ALFLDALFLD小于小于20g/d20

7、g/d。 ALDALD来诊前常因大量饮酒症状加重，来诊前常因大量饮酒症状加重， 出现黄疸、发热、腹水等症状。出现黄疸、发热、腹水等症状。 中国医大调查酒精性肝炎中国医大调查酒精性肝炎1919例和酒精性肝硬化例和酒精性肝硬化 饮酒量饮酒量90g/d90g/d以上，达以上，达2020年者年者85%85%发生肝硬化。发生肝硬化。n 饮酒量在饮酒量在180 g/d180 g/d以上者短时间内发生肝硬化。以上者短时间内发生肝硬化。Alcohol withdrawaln表现： 四肢抖动 全身大汗 神经精神症状n鉴别诊断：肝昏迷、低血糖n 治疗 Chlormethiazole, Chlordiazepoxi

8、de急性脂肪肝的表现n 主要见于晚期妊娠、四环素或丙戊酸钠中毒、主要见于晚期妊娠、四环素或丙戊酸钠中毒、应用某些核苷酸类似物或针对有丝分裂的抗肿应用某些核苷酸类似物或针对有丝分裂的抗肿瘤药物。瘤药物。n 疲劳、恶心、呕吐、黄疸等急性肝炎的表现。疲劳、恶心、呕吐、黄疸等急性肝炎的表现。慢性脂肪肝的表现n48-100%NAFLD48-100%NAFLD症状轻微无特异性。症状轻微无特异性。 nALDALD多无特异性，有的已发生严重的肝脏损伤，多无特异性，有的已发生严重的肝脏损伤，可无任何症状或体征；可无任何症状或体征；n1 1 由体检或因自愿戒酒而就诊；由体检或因自愿戒酒而就诊；n2 2 因酒精并发

9、症：肺炎、肋骨骨折、颅脑损因酒精并发症：肺炎、肋骨骨折、颅脑损伤等而就诊；伤等而就诊；n3 3 因合并相关疾病：胰腺炎、心肌炎、中枢因合并相关疾病：胰腺炎、心肌炎、中枢和周围神经损伤等来诊。和周围神经损伤等来诊。体征 n NAFLD NAFLD弥漫性肝肿大，多为轻、中度，弥漫性肝肿大，多为轻、中度，n 表面光滑、质地柔软；表面光滑、质地柔软；n NASHNASH或肝硬化病例可有脾肿大。或肝硬化病例可有脾肿大。 n 以不适就诊的以不适就诊的NAFLDNAFLD患者中，患者中，n 肝肿大肝肿大75%75%，脾大，脾大4-25%4-25%。n 多数多数ALDALD有肝脏增大，触痛，质地稍硬，有肝脏增

10、大，触痛，质地稍硬，n 表面尚光滑。剑突下肝大明显，表面尚光滑。剑突下肝大明显，n 部分病例可有脾大部分病例可有脾大脂肪肝的诊断标准（影像学）脂肪肝的诊断标准（影像学）nB B超诊断超诊断 1 肝区近场弥漫性点状高回声，回声强度高于肝区近场弥漫性点状高回声，回声强度高于 脾脏和肾脏，少数表现为灶性高回声脾脏和肾脏，少数表现为灶性高回声 2 2 远场回声衰减，光点稀疏远场回声衰减，光点稀疏 3 3 肝内管道结构显示不清肝内管道结构显示不清 4 4 肝脏轻度或中度肿大，肝前缘变钝肝脏轻度或中度肿大，肝前缘变钝酒精性肝病酒精性肝病 多数病例有肝脏增大，尾状叶增大是较多数病例有肝脏增大，尾状叶增大是较

11、特征性改变，大约特征性改变，大约1/3-1/41/3-1/4的病例有尾的病例有尾状叶增大超过中线，少数病例尾状叶非状叶增大超过中线，少数病例尾状叶非常大，接近常大，接近1/3 1/3 的肝脏大小。的肝脏大小。脂肪肝的诊断标准（影像学）脂肪肝的诊断标准（影像学） CT n肝大肝大, ,密度普遍低于脾脏密度普遍低于脾脏n或肝或肝/ /脾脾CTCT比值比值11n弥漫型或局限型肝脂肪，局灶性与肝癌鉴别。弥漫型或局限型肝脂肪，局灶性与肝癌鉴别。nALDALD在在CTCT上有特征性的改变，上有特征性的改变，n弥漫型酒精性肝脂肪变，尾状叶增大具有特异性弥漫型酒精性肝脂肪变，尾状叶增大具有特异性肝/脾CT比值

12、1.0为轻度；肝/脾CT比值0.7，肝内血管显示不清者为中度；肝脏密度显著降低甚至呈负值，肝/脾CT比值0.5为重度。 Appearance comparison between alcoholic rat and control rat脂肪肝的诊断标准（组织学）脂肪肝的诊断标准（组织学）n非酒精性脂肪性肝病非酒精性脂肪性肝病主要为大泡性或大泡性为主伴小泡性的混合性主要为大泡性或大泡性为主伴小泡性的混合性肝细胞脂肪变性肝细胞脂肪变性n组织学诊断组织学诊断单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化和肝硬化和肝硬化单纯性脂肪肝组织学诊断 低倍镜下视野内30%以

13、上的肝细胞脂肪变性，但无炎症、坏死和纤维化其他明显组织学改变者为单纯性脂肪肝。n30%50%的肝细胞脂肪变者为轻度脂肪肝；n50%75%肝细胞脂肪变者为中度脂肪肝；n75%以上肝细胞脂肪变者为重度脂肪肝。酒精性脂肪肝病理诊断标准 n肝小叶内30%肝细胞发生脂肪变，依脂肪变范围分轻、中和重度。脂肪变肝细胞达30%50%者为轻度，50%75%者为中度，75%者为重度，脂肪变以大泡性为主，偶见脂肪性肉芽肿。少数酗酒者可发生小泡性脂肪变。禁酒后24周轻度脂肪变可消失。Normal hepatic histologic manifestationHepatic histopathologic chang

14、e of alcoholicHepatic histopathologic change of alcoholic rat at the end of 8w (HE rat at the end of 8w (HE 400)400)脂肪肝的病理改变脂肪肝的病理改变脂肪肝的病理改变脂肪肝的病理改变脂肪肝的病理改变脂肪肝的病理改变窦周、汇管区周围纤维化窦周、汇管区周围纤维化Electron microscope picture of normal liver The change of hepatic cell under electron microscopeof model rat the e

15、nd of 16w 4000脂肪肝的后果脂肪肝的后果非酒精性脂肪肝的病情演变非酒精性脂肪肝的病情演变脂肪肝脂肪肝纤维化纤维化肝硬化肝硬化脂肪堆积脂肪堆积致肝肿大致肝肿大可逆转可逆转疤痕组织疤痕组织形成形成疤痕组织疤痕组织无法逆转无法逆转结缔组织生成结缔组织生成破坏肝细胞破坏肝细胞病变不可逆转病变不可逆转脂肪肝的后果脂肪肝的后果n15%的患者可以从单纯的脂肪肝转变为的患者可以从单纯的脂肪肝转变为肝纤维化、肝硬化肝纤维化、肝硬化n3的患者可能进展为肝功能衰竭或需的患者可能进展为肝功能衰竭或需要进行肝移植治疗要进行肝移植治疗1515肝纤维化、肝硬化肝纤维化、肝硬化3 3肝功能衰竭肝功能衰竭脂肪肝的治

16、疗原则去除病因（戒酒等）去除病因（戒酒等）维持理想体重，调节饮食，坚持适度锻炼。维持理想体重，调节饮食，坚持适度锻炼。维持正常血脂、血糖水平。维持正常血脂、血糖水平。自我保健意识的教育，纠正不良生活行为。自我保健意识的教育，纠正不良生活行为。 必要的辅助治疗：保肝、去脂、抗纤维化必要的辅助治疗：保肝、去脂、抗纤维化 物理治疗。物理治疗。要注意的几个观念要注意的几个观念脂肪肝是可逆的；脂肪肝是可逆的；脂肪肝患者即使肝功正常，没症状也要治疗；脂肪肝患者即使肝功正常，没症状也要治疗；纠正一些错误的生活常识；纠正一些错误的生活常识；去除病因，综合性治疗。去除病因，综合性治疗。分娩前、分娩前、5-65-

17、6岁、青春期岁、青春期 把握好一生中把握好一生中3 3大易发胖阶段大易发胖阶段 一一 运动疗法运动疗法运动减肥祛除的主要是腹部内脏脂肪运动减肥祛除的主要是腹部内脏脂肪1 1 有氧运动：有氧运动： 快走、游泳、打乒乓球等，快走、游泳、打乒乓球等， 锻炼时以有氧分解代谢为主，锻炼时以有氧分解代谢为主， 使血浆胰岛素减少，使血浆胰岛素减少， 抑制甘油三脂合成，促进脂肪分解。抑制甘油三脂合成，促进脂肪分解。2 2 无氧运动：无氧运动： 短跑、篮球和足球等，短跑、篮球和足球等， 增加肌体能量消耗，使糖酵解增加，增加肌体能量消耗，使糖酵解增加， 游离脂肪酸消耗受阻，减肥效果不好。游离脂肪酸消耗受阻，减肥效

18、果不好。 二二 药物治疗药物治疗 蛋白代谢紊乱涉及多因素、多环节蛋白代谢紊乱涉及多因素、多环节, , 无满意药物。无满意药物。1 1 单纯脂肪肝药物治疗无效，增加肝脏负担。单纯脂肪肝药物治疗无效，增加肝脏负担。2 2 对酒精性肝炎和对酒精性肝炎和NASHNASH患者患者 综合疗法加用护肝及抗氧化药物治疗，综合疗法加用护肝及抗氧化药物治疗， 促进肝内脂肪及伴随的炎症的消退，促进肝内脂肪及伴随的炎症的消退， 阻止向肝纤维化和肝硬化发展。阻止向肝纤维化和肝硬化发展。 （一）降脂药物（一）降脂药物 现仍无降脂药物对肝内脂肪沉积有减轻的直接依据，现仍无降脂药物对肝内脂肪沉积有减轻的直接依据， 许多降血脂

19、药可使血内脂质更集中于肝内进行代谢。许多降血脂药可使血内脂质更集中于肝内进行代谢。 1 1 对不伴有高脂血症的脂肪肝，原则上不用降脂治疗。对不伴有高脂血症的脂肪肝，原则上不用降脂治疗。 2 2 伴有高脂血症患者，在综合治疗的基础上，伴有高脂血症患者，在综合治疗的基础上， 加用降血脂药物，需适当减量和检测肝功能，加用降血脂药物，需适当减量和检测肝功能， 必要时同用保肝药物。必要时同用保肝药物。 （二）细胞保护和抗纤维化药物（二）细胞保护和抗纤维化药物 1 生物膜保护剂：生物膜保护剂： 1 1）必需卵磷脂）必需卵磷脂2 2）熊去氧胆酸）熊去氧胆酸3 3）还原型谷胱甘肽）还原型谷胱甘肽 4 4）S-

20、S-腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸2 2 抗氧化剂维生素抗氧化剂维生素C C、维生素、维生素E E等等1 大豆磷酯酰胆碱大豆磷酯酰胆碱（Soya bean lecithin，易善复易善复） 能补充血中磷酯酰胆碱的水平能补充血中磷酯酰胆碱的水平 抑制狒狒酒精性肝纤维化的形成抑制狒狒酒精性肝纤维化的形成1 1 减少纤维发生、加速原有硬化的衰退减少纤维发生、加速原有硬化的衰退2 2 阻止或减少阻止或减少N-N-甲基转移酶活性，补充磷脂甲基转移酶活性，补充磷脂3 3 增加肝脏增加肝脏DLPCDLPC含量、直接影响膜的活性含量、直接影响膜的活性4 4 促进线粒体再生、促进线粒体再生、 增加膜细胞色素氧化酶活性

21、增加膜细胞色素氧化酶活性Lieber CS et al.Lieber CS et al.最新发现最新发现EPLEPL 对酒精性纤维化的作用对酒精性纤维化的作用4 降低肝脂肪积聚、降低肝脂肪积聚、 降低毒素所致的氧化倾向降低毒素所致的氧化倾向 5 5 降低枯否细胞内毒素活性，降低枯否细胞内毒素活性， 降低星状细胞活化降低星状细胞活化6 DLPC6 DLPC激活胶原酶防止胶原累积、激活胶原酶防止胶原累积、 促进胶原降解促进胶原降解7 DLPC7 DLPC降低酒精诱导的降低酒精诱导的CYP2E1CYP2E1的活性，的活性， 防止防止ALDALD发生发生 Sequential development

22、of alcoholic liver injury Sequential development of alcoholic liver injury in baboons fed ethanol with a normal diet in baboons fed ethanol with a normal diet 01234567CirrhosisSeotakfibrosisPerivenularfibrosis steatosis Normal+年Lieber,C.S. Et al.:Gastroenterology 106(1994)152-159Sequential developme

23、nt of alcoholic liver injury Sequential development of alcoholic liver injury in baboons fed ethanol with a PC-rich dietin baboons fed ethanol with a PC-rich diet 01234567CirrhosisSeotakfibrosisPerivenular fibrosissteatosisNormal+年Lieber,C.S. Et al.:Gastroenterology 106(1994)152-159Chwiecho et al.:

24、Drug and Alcohol Dependence 1993, 33:87-93对酒精诱发肝损害的小鼠，对酒精诱发肝损害的小鼠， EPLEPL对肝脏超氧化物歧化酶对肝脏超氧化物歧化酶 (SOD),(SOD),过氧化氢酶过氧化氢酶 (CAT) (CAT) 和谷胱甘肽脱氢酶和谷胱甘肽脱氢酶 (GSH-R) (GSH-R) 活性的影响活性的影响对照组 酒 精 酒精+EPLSOD(单位/mg 蛋白)305.445.0245.762.7275.961.4CAT(rmol/min 每 mg蛋白)395.442.8346.449.6374.348.0GSH-R(nmol/min 每 mg 蛋白) 559

25、.8107.9429.979.6415.179.7每组均为15例，数值以均值S.D表示. 不同组间显著的统计学差异见上表所示 (p0.05)。 SOD: 1-2; CAT: 1-2; GSH-R 1-2 and 1-3.Chwiecho et al.: Drug and Alcohol Dependence 1993, 33:87-93EPL对血浆对血浆ALT,AST和和GGT 活性的影响活性的影响对照组对照组酒酒 精精 酒精酒精+EPLALT(IU)14.85.520.62.414.75.0AST(IU)37.59.546.48.540.75.9GGT(IU)11.05.7 20.210.7

26、14.34.3每组均为每组均为15例，数值以均值例，数值以均值S.D表示表示. 不同组间显著的统计学差不同组间显著的统计学差异见上表所示异见上表所示 (p0.05)。 ALT: 1-2 and 2-3; AST: 1-2; GGT: 1-2 n2 2 熊去氧胆酸（熊去氧胆酸（UDCAUDCA）n 对酒精性肝炎伴有黄疸或肝内胆汁淤积者有一对酒精性肝炎伴有黄疸或肝内胆汁淤积者有一定疗效，对肝细胞有保护作用，可降低定疗效，对肝细胞有保护作用，可降低ALTALT、GGTGGT等。等。n3 3 前列腺素类似物：前列腺素类似物：n 二甲基前列腺素二甲基前列腺素E2E2（DMPGE2DMPGE2）和依尼前列

27、腺）和依尼前列腺素，对多种毒性因子引起的肝损害均有细胞保护素，对多种毒性因子引起的肝损害均有细胞保护作用，能抑制胶原基因表达，减少胶原沉积，对作用，能抑制胶原基因表达，减少胶原沉积，对星状细胞的胶原合成有抑制作用。星状细胞的胶原合成有抑制作用。3对抗和改善乙醇代谢的药物 n1 1）美他多辛胶囊：）美他多辛胶囊：n化学名称吡哆醇化学名称吡哆醇L-2L-2吡咯烷酮羧酸形成的复合物，是吡咯烷酮羧酸形成的复合物，是维生素维生素B6B6的衍生物。的衍生物。n作用：加速酒精的代谢清除，防止酒精引起肝脂变，作用：加速酒精的代谢清除，防止酒精引起肝脂变，细胞膜脂质成分改变和氧化还原系统失衡，细胞膜脂质成分改变

28、和氧化还原系统失衡，n能改变酒精引起的精神和行为异常。能改变酒精引起的精神和行为异常。n适用于急慢性酒精中毒，酒精性肝病，戒酒综合征。适用于急慢性酒精中毒，酒精性肝病，戒酒综合征。用量一次用量一次0.5g0.5g，一日两次，早晚饭后服用。，一日两次，早晚饭后服用。n2 2）丙基硫脲嘧啶：）丙基硫脲嘧啶：n动物实验表明，慢性喂养酒精可致代谢亢进，切除甲动物实验表明，慢性喂养酒精可致代谢亢进，切除甲状腺可减轻代谢亢进，降低死亡率。酒精性肝炎常有状腺可减轻代谢亢进，降低死亡率。酒精性肝炎常有高代谢、缺氧，可加重中央静脉周围肝细胞损伤。高代谢、缺氧，可加重中央静脉周围肝细胞损伤。n有报告，一组酒精性肝

29、炎有报告，一组酒精性肝炎1515例服丙基硫脲嘧啶例服丙基硫脲嘧啶300mg/d300mg/d，二年后与对照组，二年后与对照组153153例比较，死亡率明显降例比较，死亡率明显降低，但也有一定不良反应。丙基硫脲嘧啶每日服低，但也有一定不良反应。丙基硫脲嘧啶每日服300mg300mg，服药一个月可改善酒精性肝炎临床症状。，服药一个月可改善酒精性肝炎临床症状。 电生理疗法电生理疗法 是近年来国内治疗的新进展，肝病治疗仪利是近年来国内治疗的新进展，肝病治疗仪利用电脉冲作用于人体经络、穴位，通过震动腹壁用电脉冲作用于人体经络、穴位，通过震动腹壁肌肉和肝包膜，达到增强肝脏的脂肪代谢，促进肌肉和肝包膜，达到增强肝脏的脂肪代谢，促进肝内脂肪