GLP实验室简介

1、GLP实验室简介叶惠权 台北荣民总医院 教学研究部 一、前言医药卫生之科技可以反应一个国家之现代化水准。过去由于医药环境、政策、与人才等因素，我国生技制药产品之自制能力不足。廿年来台湾经济快速成长，也相当成功地渐渐由劳力密集之加工中小企业转向高收益之科技制造业。随着半导体、电子、信息、奈米科技之成功发展将成为世界级之高科技产业，政府为了确保未来经济之永续发展，也将生技制药订定为我国八大重点发展科技之一，并于一九九四年将新药研发、中药科学化林列于廿三项重点研发项目之中。近年来，政府推动两兆双星政策，更将使国内生技制药产业蓬勃发展。同时，世界各国为避免在进行医药品研发过程中，研究实验无谓的重复与浪

2、费，研究实验室多采用一致性的国际认证标准GLP。国际上有关医药品的GLP，目前主要由美国食品暨药物管理局（Food and Drug Administration，简称FDA）所制订。所谓GLP，就是Good Laboratory Practices的缩写，我国行政院卫生署翻译为优良实验操作规范。是对于从事实验研究的计划、执行、监督、纪录、报告和档案的实验室，针对其组织架构、工作方法和有关条件所提出的法规，目的就是提高试验数据的质量和有效性。而符合GLP规范的研究实验室，称为GLP实验室。卫生署为促进我国生技制药产业发展，提升产业竞争力，进军国际，加速我国成为亚洲的科技研发中心，促使生技产业起

3、飞，再造经济奇迹，亦于一九九八年六月二十九日公告药品非临床试验优良操作规范，要求药品研发过程中执行之非临床试验皆须参照此规范。二、历史背景七十年代以前，欧美国家都订定相关法规，例如美国的联邦食品法、药品法、化妆品法等，严格规定生产厂商对生产的药品、动物用药和医疗器材的安全性和有效性，以及食品和食用色素的安全性负责；同时，授权政府相关部门，如：美国政府的食品暨药品管理局（FDA），负责查核厂商的测试结果，并证实其产品是否安全、有效，只有经过这些机构认可核准后，方可上市。到了七十年代中叶，生产厂商向美国FDA递交的测试报告，都能准确地说明研究过程，和精密地报告实验数据；然而，当FDA复核一家大药厂

4、递交的两个治疗药品的申请报告时，却发现了一个匪夷所思的状况：报告中出现自相矛盾的数据和不合理的工作规范。因此，FDA对于该报告的真实性产生了怀疑，随后要求该药厂的实验室进行一次追因检查（for cause test），以确定数据不一致的原因和程度，并揭示这些研究在设计、执行和报告上的缺陷。经过进一步查访，也发现了其它厂商有若干类似问题。令FDA、美国国会、工业界以及社会大众震惊的是：许多有关产品安全性的研究可能是无效的。为此，FDA成立了一个工作小组，专门研究制定相关的程序和方法，以确保递交给FDA的临床前试验安全性报告之有效性及可靠性，之后FDA公告有关研究实验室的评估标准和执行的政策。美国

5、政府为了进一步保证研究的有效性，于一九七六年十一月十九日提出有关GLP的法规，法规被明确定位为联邦法规的一个新的组成部份，并排在第21章的3e项下，经过多次修订，最后的法规编号定为Part 58（21 CFR Part 58）。另一方面，美国环境保护署（Environmental Protection Agency，简称EPA）依据联邦杀虫药、杀霉菌药和杀鼠药法（Federal Insecticide, Fungicide, and Rodenticide Act，简称FIFRA）及联邦毒物管理法（Toxic Substances Control Act，简称TSCA），于一九八三年分别发布了

6、两个几乎与上述FDA同样的法规，用于农产品、工业用化学品的卫生与安全测试管理。它们也是因为社会大众对于厂商提交的研究报告的可靠性产生疑虑而制订的。一九八九年，EPA法规因应需要而作了扩张修正， GLP制度正式实施；基本上，EPA这两种GLP法规的内容都十分相似，除了个别地方外，用词都是一样的。虽然上述两类GLP是针对不同专业领域所制订的，但是对于公共卫生和环境保护相关法规而言，EPA认为拥有充分的实验数据是非常重要的。到了一九九年，EPA更提出自己的优良自动化实验室规范（Good Automated Laboratory Practices，简称GALP）的法规；它是专门规范计算器和数据处理系

7、统进行认证的法规，藉以健全实验室数据的管理制度，所以GALP是GLP的扩展而不是取代！在美国FDA实施GLP法规后不久（一九八年五月十二日），全球经济合作暨开发组织（Organization for Economic Cooperation and Development，简称OECD）就公布了一部GLP汇编，随后OECD的十六个成员国就将GLP收录到各自的法规当中。而欧洲经济共同体（European Economic Community，简称EEC）致力于欧洲法律的协调，亦发布了有关设备评估和实验室品质保证的指南。为了克服贸易上的差别，并使GLP在国外也获得认可，在许多进行化学品贸易的国家之

8、间签署了谅解备忘录（Memoranda of Understanding，简称MOU）。例如，在欧洲共同体成员国间，就都签署了双边协议：经某一会员国家的GLP管理机构核准的数据，将被其它会员国家内的GLP管理机构所接受。日本自从一九八二年颁布第一个GLP法规后，先后共制定六种GLP制度，分别为：（一）药品，（二）动物用药品，（三）饲料添加物，（四）农药及（五）二种化学物质之GLP，其负责单位分别隶属于厚生劳动省，农林水产省与通商产业省共同管理。GLP在日本之实施各有其负责单位，但最近有逐渐形成单一GLP制度之趋势。在医药品方面，厚生省于一九九年制定了药物的毒理动力学（Toxickinetics

9、）之指导原则。并于一九九七年一月一日规定任何药物之非临床试验均需符合GLP之精神，并需接受厚生省及医药品副作用药害救济研究推广调查机构（简称医药品机构，Organization for Pharmaceutical Safety & Research，缩写OPSR）之检查。最初，GLP法规的制订是应用于毒性测试和药理试验，是FDA或类似国家法令专门用于规范产品上市和研究的程序，必须要有非临床的安全性试验，也就是说，GLP就是用来管理和规范所有这些测试研究的法规。目前，这些产品已经涵盖：食品和添加剂，动物用药，药品和生物制剂，医疗器材，诊断试剂，及医用电子产品。由于GLP法规适用于所有的分析仪器

10、和分析工作，今天已经被广泛应用于所有科学领域，特别是应用于分析检测的实验室，更应该实施GLP，或按照类似GLP的规定进行研究。三、台湾现况我国基于生技产业深具发展潜力，为我国重点推动发展之高附加价值、知识导向型产业；因生物技术产业具高度管制、商业化认证需时、行销国际化之特性；为建立我国生物技术产业发展之完整体系，加速推动关键性生物技术研发，发展具国际竞争力之生物技术产业，行政院于一九九五年八月颁订加强生物技术产业推动方案，历经一九九七年八月、一九九九年三月、二一年十月三次修正，以配合快速发展中的生物技术产业之需求。推动工作项目计有法规及查验体系、研究发展及应用、技术移转及商业化、人才培育及延揽

11、、投资促进及合作、市场信息及服务行销等六项。主要产业包括生物技术相关之医药业（包括制药业、医疗器材业等）、农业（含食品业）、服务业（含医药服务业及研发服务业）等。目前我国有关医药品研发实验室的优良实验操作规范（Good Laboratory Practice）是于一九九年由卫生署完成的，主要依据全球经济合作暨开发组织（OECD）、美国FDA、日本厚生省之GLP及我国优良药品制造标准（Good Manufacturing Practice，简称GMP）与中华药典等资料，历经产、官、学、研各界精英十余次会议讨论，所制订适合我国及符合国际共通性之规范。卫生署为促进我国生技制药产业发展，提升产品品质、

12、药物研发之非临床试验品质与可信度，于一九九八年六月二十九日公告药品非临床试验优良操作规范，订定于正式施行后要求药品研发过程中执行之非临床试验皆须参照此规范；依规定应于公告两年后开始对药物研发实验室进行实地查核。然而从事药物研发的人员至今对于实验室优良操作规范尚有一段认知上的差距，这使得卫生署药政处在推展GLP实验室的建立及落实药品非临床试验优良操作规范的工作方面产生了严重障碍。四、重要性当今己迈进了二十一世纪，并且展开了奈米技术的科技时代。无论是何种的组织，包括政府机构、学术研究团体以及产业界等产、官、学、研单位，均以有效提供高品质的服务与产品为其所追求之目标，因此，如何透过一个有效的品质管理

13、制度，确保服务与产品的品质，这是每一个组织成员都需要共同关心的课题。随着医药品科技之进步，生活中所使用药品的种类与数量都大为增加，国人对药品使用之安全性及副作用的控制之要求也相对提高。在目前国际化的环境下，医药品的使用不单是限于一个国家的产品，也会使用其它不同国家输入的制品，因此对药品安全性的保证，也需要考虑到国外产品之可靠性。而政府部门有责任保护其公民及其所处环境免遭危险物品的毒害。这就需要有充分的分析数据，并可追踪数据的来源，从而对产品的安全性作出正确评估。实验室系执行检验、校正、测试、试验量具或机件的场所，实验室设施与环境管理之良窳，将直接影响到量测数据之准确性。GLP就是基于这种需要而

14、产生出来的。药品非临床试验优良操作规范系指有关实验室之计划、执行、监测、纪录、报告及档案的组织架构和规范。凡是药品皆注重其有效性及安全性，在药品研究开发的首要阶段，非临床试验的安全性试验（毒理试验和药理试验）就需要可信赖及可追溯的试验结果，以此结果再进一步进行临床试验。而研发药品过程中，临床前试验之动物安全性试验是确保药品安全性的重要途径之一，为了确保这些产品安全试验足以信赖，研发药品相关之实验室须符合GLP。在一个经过品质认证的实验室里，不论任何时间，任何工作人员操作，任何仪器的运作都应百分之百符合标准操作程序，而且可提供文件证明该项事实。依据我国卫生署药品非临床试验优良操作规范的内容，对下

15、列事项应确实执行，并佐以文件纪录：(一) 实验室中的每一位工作人员需具有适切的资格、经验及专业训练；并且以符合规范要求的方式加以组织化。(二) 以合适的设备、器材进行实验，并经过适当地安装、保养以及校验，且能系统化地发挥应有性能。(三) 应制定有关操作、稽查、校正及维护仪器、器具、装置、仪表及记录器之标准操作程序（Standard Operation Procedures， 简称SOP），明确规定其校正、维护方法及频率，并严格遵循。(四) 校验用溶液、试剂、样本及对照标准皆经适当地确认与验明，并于正确的条件下保存。(五) 适当记录科学试验结果，并将该记录以合适的方式呈现及保存。关于我国药品非临

16、床试验优良操作规范的内容，最主要有二个部份，一是饲养实验动物的设施设备（动物房），另一是进行药物安全性试验的研究实验室；同时，为了确实执行优良实验操作规范的规定，必须撰写标准作业程序（SOP），而试验机构亦必须独立成立一个品质保证单位（Quality Assurance Unit，QAU），负责监督标准作业程序的执行及整体的测试，以确保其设施、设备、仪器、人员、试验方法、各项管制及纪录等，均符合GLP规范的要求，以求药物安全性试验之准确性及可靠性。中央卫生主管机关为确认试验之可信度及完整性，规定试验机构应允许其查核人员或指定人员，依药品非临床试验优良操作规范之设施及保存之文书纪录、标本等进行查

17、核，以维持试验数据的高品质水准。五、结论我国生技医药产业目前尚处于起步萌芽阶段，过去几年，已有明显的成长，研究成果与先进国家相差不多，在某些领域甚至超出，但放眼全球生物科技产业，除了美国、欧洲与日本为最发达的三大区域外，亚洲泛太平洋地区如新加坡、韩国与中国大陆亦正急起直追。因此高素质的人才是我们发展生技医药产业最佳的利基与后盾，但生技医药产业牵涉研究发展、技术创新、技术转移、资金的投入，乃至生产行销等多层面的问题，需要跨越不同领域人才的参与与合作，更需要产、官、学、研四者的密切整合。根据政府统计，预计未来五年，生物技术医药产业营业额每年均可成长25%，带动一千五百亿元的投资，十年内约有百家以上

18、生物技术公司成立；另外，行政院开发基金也订定投资生物技术产业计划，由一九九八年至二五年，投资额度二百亿元，政府并投入大型研究计划，协助业者进驻专业园区，期使生物技术产业在政府及各界的重视与扶植之下，产值提升，跃为本世纪之明星产业。因此，如何能在有限的资源下站稳脚步，生根茁壮，必需依靠开拓国际市场。在此前提下，国内生技、制药法规环境需能与国际法规协调一致，并致力加入国际认证组织，推动国际品质相互认证GLP、GCP、cGMP等，如此才能帮助业者以最快捷稳健的脚步，从国内跨足到国际市场。六、参考数据1.United States Food and Drug Administration, Good

19、Laboratory Practice Regulations -Final Rule.2.United States Food and Drug Administration, Nonclinical Laboratory Studies Good Laboratory Practice Regulation.3.OECD Series on Principles of GLP and Compliance Monitoring, Quality assurance and GLP.4. P.A. Carson, N.J. Dent, Good Laboratory and Clinical

20、 Practices: Techniques for the Quality Assurance Professional, 1990.5. Willa Y. Garner, Maureen S. Barge and James P. Ussary, Good Laboratory Practice, 1992.6.行政院卫生署药物食品检验局，优良实验操作规范，1990年。7.行政院卫生署，药品非临床试验优良操作规范，1998年。8.行政院卫生署，药品非临床试验安全性规范，1998年。 表：世界各国或组织实行GLP的情形。国家或组织-说明美国FDA：1938年食品、药品与化妆品法立法1962年修正案：药品生产方法应符合cGMP规定1976年提出GLP法规，1979年生效1987年修订EPA：1980年提出GLP法规1989年依据毒物管理法（TSCA）和杀虫药、杀霉菌药与杀鼠药法（FIFRA）提出GLP法规1990年提出GALP法规OECD1981年，依据美国FDA的GLP法规颁布了GLP原则EEC1987年，由议会指导协调有关履行GLP工作的法令、法