舒利迭疗效及安全性PPT学习教案

1、会计学1舒利迭疗效及安全性舒利迭疗效及安全性第2页/共37页Helium He 3 MRI in a patient with moderately persistent asthma who underwent imaging twice: This first image was obtained before treatment with an inhaled bronchodilator. Multiple dark areas of wedge-shaped ventilation defects improve or resolve after albuterol treatmen

2、t. 第3页/共37页 第4页/共37页快速缓解用药长期控制用药全球哮喘防治创议(GINA 2002年)第5页/共37页全面控制中、重度哮喘全面控制中、重度哮喘加吸入长效加吸入长效 2 2激动剂激动剂加倍剂量吸入激素加倍剂量吸入激素加缓释茶碱加缓释茶碱加抗白三烯药物加抗白三烯药物 传统认为：传统认为：吸入激素吸入激素GINA2002GINA2002第6页/共37页HOOCOC2H5C=0COSCH2FOCH3FF吸入长效2受体激动剂-沙美特罗CHCH2NHCH2OHOH OOHCH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2CH2 CH2 CH2 CH2吸入激素-丙酸氟替卡松 (辅舒酮)舒利迭主

3、要成分舒利迭主要成分 体现体现治疗策略：抗炎治疗策略：抗炎+ +解痉联合治疗解痉联合治疗第7页/共37页05101520253035036912151821时间 (周)沙美特罗 50 g bid+ BDP 200 g bidBDP 500 g bid*p0.05, *p0.01, *p0.001 vs BDPGreening et al. Lancet 1994对轻对轻- -中度哮喘，沙美特罗加吸入激素中度哮喘，沙美特罗加吸入激素的效果优于单纯增加吸入激素剂量的效果优于单纯增加吸入激素剂量和基础值比较，清晨 PEF 变化均值(L/min)第8页/共37页-10010304020有利于加用沙美特

4、罗-30-20-40有利于单纯增加吸入激素剂量治疗差异 (%)Shrewsbury et al. BMJ 2000IndGreeningWoolcockKelsenMurrayKalbergCondemi总效果随机效果ICS, inhaled corticosteroidValues are mean percentage with 95% confidence intervals沙美特罗和吸入激素联用沙美特罗和吸入激素联用6月月使哮喘病人的无症状日增加使哮喘病人的无症状日增加第9页/共37页Jenkins C et al. Respir Med 2000;94(7):715-23.舒利迭舒利

5、迭50/250 bid改善肺功能改善肺功能明显明显优于优于3倍剂量的布地奈德都保组倍剂量的布地奈德都保组800mcg bid 疗效差异*p0.001舒利迭50/250mcg bdN=180布地奈德(800mcg bd)N=173清晨PEF的均值(L/min)*340360370380390400410420350基线治疗1-4周治疗5-8周治疗9-12周治疗13-24周治疗1-24周*第10页/共37页舒利迭舒利迭50/250 bid 改善哮喘患者的生活质量改善哮喘患者的生活质量优于优于3倍剂量的布地奈德都保组倍剂量的布地奈德都保组 800mcg bid Juniper et al. Eur

6、Respir J 1999;14(Suppl 30):370s P2460.1.5舒利迭50/250mcg bid (n=73)p=0.002布地奈德 800mcg bid (n=71)p=0.026p=0.001p=0.006p=0.0171.00.5AQLQ 总积分活动受限哮喘症状情绪变化环境刺激生活质量计分的平均改变第11页/共37页051015202530351-45-89-1213-1617-2021-24周Salmeterol 50 g + FP 100 g bidFP 250 g bid* *p0.014*p0.001Condemi et al. Ann Allergy Asth

7、ma Immunol 1999FP, fluticasone propionateICS, inhaled corticosteroid无症状日增加的百分比 %第12页/共37页N=447 *p0.001vs丙酸氟替卡松+孟鲁司特舒利迭 50/100丙酸氟替卡松+孟鲁司特20181516121086420基线值FEV1较基线的变化百分比治疗周研究终点*14812*Nelson HS, Busse WW, Kerwin E et al. Fluticasone propionate/salmeterol combination provides more effective asthma con

8、trol than low-dose inhaled corticosteroid plus montelukast. J Allergy Clin Immunol 2000; 106: 1088-1095舒利迭舒利迭50/100 bid在改善在改善FEV1方面方面优于优于(氟替卡松氟替卡松+孟鲁司特孟鲁司特)第13页/共37页Lundbck et al. Eur Respir J 2002舒利迭比单用吸入激素减少每年恶化舒利迭比单用吸入激素减少每年恶化0.3391.5560.696p 0.0012.52.01.51.00.50氟替卡松FP250 mcg bd舒利迭(沙美特罗/氟替卡松)50/

9、250 mcg bd沙美特罗50 mcg bdp = 0.001p 0.001N=95N=92N=95每个病人每年平均恶化数第14页/共37页长效长效2激动激动剂剂和和吸入吸入激素激素联用：联用： 对肺功能的作用是对肺功能的作用是叠叠加还是协同？加还是协同？Kavuru et al. J Allergy Clin Immunol 2000-30-20103070天0和基础值比较清晨 PEF变化均值 (L/min)721426384沙美特罗安慰剂5040200-106014355677284970舒利迭(沙美特罗/氟替卡松) 50/100FP 100CBA第15页/共37页1438195 (13

10、.5%)1.39%2.22%2.08%1.53%1%患者数药物相关的不良反应头痛声音嘶哑/发声困难口咽部念珠菌感染咽喉刺痛咳嗽61887 (14.1%)1.78%1.94%2.26%1.62%1%1809 (5.0%)01%01%1%67689 (13.2%)1%1.63%1.33%1.92%1.18%1755 (2.8%)001.14%1%0舒利迭沙美特罗 + 氟替卡松沙美特罗氟替卡松安慰剂发生率1%的不良反应 Incidence of adverse events lower in salmeterol and placebo groups than Seretide group due

11、to shorter exposure time (many patients withdrawn in first two study arms)Kavuru et al. J Allergy Clin Immunol 2000; Shapiro et al. Am J Respir Crit Care Med 2000; Bateman et al. Clin Drug Invest 1998; Chapman et al. Can Respir J 1999; Aubier et al. Respir Med 1999; Bateman et al. Respir Med 2001; v

12、an Noord et al. Clin Drug Invest 2001舒利迭研究中所报道的舒利迭研究中所报道的成人和少年患者的药物相关的不良反应成人和少年患者的药物相关的不良反应第16页/共37页Similar across all strata舒利迭 (n = 102)FP(n = 92)GOAL Study大部分患者维持正常皮质醇功能基线偏低正常偏高偏低正常偏高终点偏低080160正常57527861偏高020010治疗时期：52周GOAL研究：以完全控制为目标研究：以完全控制为目标1年后对年后对24小时尿皮质醇几乎无影响小时尿皮质醇几乎无影响第17页/共37页Nathan et al

13、. Am J Respir Crit Care Med 20010100200300400500QTc interval (msec)Treatment Period舒利迭 50/100 g bid氟替卡松 100 g bid沙美特罗 50g bid安慰剂筛选期第1天（用药前） 第1天（用药后） 12周（用药前） 12周（用药后） 舒利迭舒利迭 (50/250 g): 不影响心血管参数不影响心血管参数第18页/共37页Ringdal et al, 2003012345舒利迭50/100g bid氟替卡松 100g bid +孟鲁斯特10mg qd治疗12周后的口腔念珠菌感染的患者 (%)NS舒

14、利迭不增加口腔念珠菌感染舒利迭不增加口腔念珠菌感染第19页/共37页舒利迭成分之一：舒利迭成分之一：丙酸氟替卡松：丙酸氟替卡松：对人体肺部糖皮质激素受体选择性和亲和力最高1具有极强而持久的局部抗炎活性2，3丙酸氟替卡松生物利用度最小，血浆蛋白结合率高，长期应用系统副作用小41. Johnson MJ. J Allergy Clin Immunol 1998 2.Hogger P etal. Steroids 1994;59:597-6023.McKenzie AW. Arch Dermatol 1962;86:611-44.H. Derendorf. Respir Med 1997; 91(

15、Suppl A ): 22-28第20页/共37页几种吸入激素的生物利用度比较几种吸入激素的生物利用度比较 1Product Information. 2Daley-Yates et al. Br J Clin Pharmacol 2001;51:400-409. 3Leach C. Eur Respir J 1998;12:1346-1353. 4Estimated from available values. 5Chaplin et al. Clin Pharmacol Ther 1980;27:402-413. 6Derendorf et al. J Clin Pharmacol 199

16、5;35:302-305. 7Argenti et al. J Clin Pharmacol 1999;39:695-702. ICS 口服 吸入 合计 丙酸氟替卡松准纳器 1%1 18%1 18%1 布地奈德 6%-13%1 34%1 39%1 丙酸倍氯米松 CFC 26%2 36%2 62%2 丙酸倍氯米松HFA 6%3 60%3 66%3 氟尼缩松 20.1%5 20%4 40%1 曲安奈德 10.6%7-22.5% 6 4.44-10.4%7 25%7-32%4 第21页/共37页氟替卡松（辅舒酮）氟替卡松（辅舒酮）：药理学特点优于布地奈德药理学特点优于布地奈德3.Johnson M.

17、, Pharmacodynamics and pharmacokinetics of inhaled glucocorticoids. J Allergy Clin Immunol 1996;97:169-1761.Johnson M., Development of Fluticasone propionate and comparison with other inhaled corticosteroids, J Allergy Clin. Immunol. 1998;101: S434-S4392.Derendorf H., Pharmacokinetic and pharmacodyn

18、amic properties of inhaled corticosteroids in relation to efficacy and safety, Respiratory Medicine 1997; 91 (Supple. A), 22-28糖皮质激素相对受体亲和力2糖皮质激素相对受体选择性1糖皮质激素受体结合半衰期3糖皮质激素受体结合肺/全身分布比16.06.0倍倍1.91.9倍倍1010倍倍2.12.1倍倍第22页/共37页氟替卡松（辅舒酮）疗效优于等效剂量级布地奈德氟替卡松（辅舒酮）疗效优于等效剂量级布地奈德Barnes NC, Hallett C. & Harris TAJ

19、. Clinical Experience with fluticasone propionate in asthma: a meta-analysis of efficacy and systemic activity compared with budesonide and beclomethasone dipropionate at half the microgram dose or less. Respiratory Medicine 1998; 92:95-104TBH=都保 DH=干粉吸入器 DK=碟 MDI=定量气雾剂-25-15 -10-501015202530355-20晨

20、间 PEF 的差异(升/分) (FP-BUD )氟替卡松较好布地奈德较好 40荟萃分析整体：P0.05；比较有统计学意义布地奈德微克/天氟替卡松微克/天Williams400 TBH200DKLangdon&Thompson400 MDI200MDIConnolly400 TBH200 DHLangdon& Capsey800 TBH400 DHBackman1200TBH500 DKSteinmets&Trautmann1200TBH500 MDI800 DH1600 TBHRingdal第23页/共37页氟替卡松（辅舒酮）比等效剂量级氟替卡松（辅舒酮）比等效剂量级布地奈德更安全布地奈德更安

21、全氟替卡松对皮质醇影响小 布地奈德对血浆皮质醇影响小 血浆皮质醇(n/mol)平均比率氟替卡松/布地奈德0.70.80.91.01.21.31.41.51.61.10.6布地奈德微克/天氟替卡松微克/天Langdon&Thompson400 MDI200 MDIConnolly400 TBH200 DHLangdon&Capsey800 TBH400 DHBackman1200 TBH500 DKRingdal1600 TBH800 DH整体：P0.05，有统计学意义荟萃分析TBH=都保 DH=干粉吸入器 DK=碟 MDI=定量气雾剂Barnes NC, Hallett C. & Harris

22、 TAJ. Clinical Experience with fluticasone propionate in asthma: a meta-analysis of efficacy and systemic activity compared with budesonide and beclomethasone dipropionate at half the microgram dose or less. Respiratory Medicine 1998; 92:95-104第24页/共37页Stempel et al, 20000123456对照组BDP800g/dayBUD400g

23、/dayFP(100-400g/day)生长速度厘米生长速度厘米/年年氟替卡松、丙酸倍氯米松氟替卡松、丙酸倍氯米松和和布地奈德布地奈德对哮喘患儿生对哮喘患儿生长速度的影响长速度的影响第25页/共37页舒利迭成分之一：舒利迭成分之一：沙美特罗沙美特罗对2受体的选择性最高1支气管扩张作用强而且长达12小时2长期使用没有出现支气管扩张耐受现象3，不会减弱救急药物的支气管扩张作用4沙美特罗心血管的安全性与安慰剂相似51.Buxton BF et al Br J Pharmacol 1987; 92: 299-3102.Van Noord et al, 19953.Kemp et al. J Aller

24、gy Clin Immunol 19994.Nelson et al. Am J Respir Crit Care Med 19995.Chervinsky et al. Chest 1999第26页/共37页人体的人体的- -肾上腺素受体分类及特征肾上腺素受体分类及特征123心脏组织心脏组织气道平滑肌气道平滑肌脂肪组织脂肪组织特征分布特征分布分类分类Johnson M. Am J Respir Crit Care Med 1998;158:S146-S153第27页/共37页Roux et al., AJRCCM 1996PKI不同的激动剂不同的激动剂1 受体受体2 2 受体受体选择性选择性

25、/异丙肾上腺素异丙肾上腺素6.16.31沙美特罗沙美特罗5.78.0190福莫特罗福莫特罗6.38.160沙丁胺醇沙丁胺醇4.75.81321(亲和力)不同的不同的- -受体激动剂对受体激动剂对- -肾上腺素受体肾上腺素受体选择性比较选择性比较第28页/共37页高剂量高剂量LABAs发生震颤的情况发生震颤的情况Palmqvist M, et al. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:244-249Placebo沙美特罗 500 g福莫特罗 120 g严重中度轻度无P0.003P0.002P0.03震颤积分第29页/共37页吸入的吸入的2-受体激动剂系统作用的

26、比较受体激动剂系统作用的比较Smyth et al, 1993安慰剂Fenoterol (400g)沙美特罗 (50g)福莫特罗 (24g)时间HR bpm30020100-10100200300SBP mmHg100505-1010020030015QTc ms-10100200300K mnol-l-10-1.5100200300103050700-0.50.5第30页/共37页沙美特罗各药理学推荐剂量沙美特罗各药理学推荐剂量轻、中度哮喘轻、中度哮喘 50 g BID 重度哮喘重度哮喘 100 g BID1.实用临床药典. 2003，刘新民编2.现代临床药典. 2000，钟裕国编 3.国家

27、临床新药. 2001，孙定人编4.临床用药大全. 2000，马红 钟南山5.临床新药. 2004，曲宁编 6.临床药理学. 2001，李家泰编7.现代临床药物学 . 2002，李大魁 汤光编8.实用内科药物治疗学 . 2002 ，宋文宣编9.药理学前沿. 2003，谢强敏编，卞如濂审10.实用临床治疗药典. 2003，裘法祖 钟南山11.中华临床药物学. 2003，徐叔云编，卞如濂审 第31页/共37页哮喘病人正常人气道炎症和气道炎症和平滑肌痉挛平滑肌痉挛 第32页/共37页舒利迭舒利迭临床安全性临床安全性w舒利迭的安全性与其两种成分沙美特罗和丙酸氟替卡松的安全性相仿，两种成分已在全球应用多年

28、w心血管方面的安全性v心电图监测：与沙美特罗相比，舒利迭并不增加心血管方面的危险w念珠菌病v舒利迭所致的口腔念珠菌感染发生率低(2%)w目前为止，30个国家已上市舒利迭准纳器，应用已超过12.5万例/年，未出现不良事件。第33页/共37页Antiinflammatory Effects of Salmeterol after Inhalation of Lipopolysaccharide by Healthy Volunteers Nico A. Maris, Alex F. de Vos, Mark C. Dessing, C. Arnold Spek, Rene Lutter, Henk M. Jansen, Jaring S. van der Zee, Paul Bresser and Tom van der Poll Salmeterol is a Beta 2-adrenoreceptor agonist used