300.2015.011.ACS长期抗血小板治疗中需关注的阿司匹林问题-v6

1、ACS患者长期抗血小板治疗中需关注的问题首都医科大学附属北京同仁医院心血管中心马志敏Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27S从病理生理学机制出发：ACS的罪魁祸首是血栓形成泡沫细胞脂纹中间病变粥样硬化纤维斑块复杂病变/破裂主要内容 双联抗血小板治疗是ACS患者治疗的基石 长期抗血小板治疗中需要关注的阿司匹林问题- 胃肠道不良反应- Hp感染患者- 剂量与风险- 特殊人群 阿司匹林不耐受患者的抗血小板治疗ACS患者中患者中普遍普遍存在的不稳定斑块存在的不稳定斑块27 名名 ACS患者患者. Angio + 3 vessel IVUS ACS: 冰山之角冰山

2、之角Adapted from Goldstein JA. J Am Coll Cardiol. 2002;39:1464-1467.Presence of Multiple Coronary PlaquesVascular InflammationPersistent Hyperreactive PlateletsClinicalSubclinicalAcute Plaque Rupture ACS (UA/NSTEMI/STEMI)距心梗发作时间距心梗发作时间8 天天8-10 天天10-15 天天15-30 天天P值值斑块性质斑块性质 (%)白色（稳定）白色（稳定）23222315.95黄色

3、（不稳定）黄色（不稳定）76787785血栓比例血栓比例(%)83707179.95血栓形态血栓形态(%)薄层薄层53867045.31突向管腔突向管腔47143055血栓性质血栓性质(%)白血栓白血栓7291028.54红血栓红血栓20423036混合血栓混合血栓73296036急性心肌梗死后罪犯病变的自然演变急性心肌梗死后罪犯病变的自然演变Van Belle E, Lablanche JM, Bauters C,et al. Coronary angioscopic findings in the infarct-related vessel within 1 month of acute

4、 myocardial infarction: natural history and the effect of thrombolysis. Circulation 1998;97:2633. 56例例ACS患者支架植入后罪犯病变血栓的演变Takano M, Ohba T, Inami S, et al.Angioscopic differences in neointimal coverage and inpersistence of thro mbus between sirolimus-eluting stents and bare metal stents after a 6-mon

5、th implantation.Eur Heart J. 2006 Sep;27(18):2189-95. 46例择期例择期PCI患者入选患者入选, 支架植入前及支架植入前及6个月后个月后分别行血管镜检查分别行血管镜检查 6个月后血栓仍持续存在的比例个月后血栓仍持续存在的比例BMS 29%DES 86%ACS患者存在长期风险，1年死亡率达15%Fox KA, et al. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2008;5:580589. GRACE研究，自1999年7月至2006年6月在全球14个国家113家医院，共入选46,829例ACS患者，38%患者ST抬高，1

6、8%ST压低，44%无ST变化163656769611613615617676543210ST压低ST抬高无ST变化1年总死亡率15%ACS后16-186天累积死亡率(%)ACS长期抗血小板治疗至关重要 急性冠状动脉综合征（ACS） 患者常伴有多个易损和破裂斑块，存在长期再发风险 抗血小板治疗是ACS患者药物治疗的基石，无论在急性期还是长期维持治疗均是必要的Menozzi A,et al. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2012;1327-42.300.2015.011.001双联抗血小板治疗是ACS患者治疗的基石自2001年CURE研究以来，双联抗血小

7、板治疗 阿司匹林+氯吡格雷便成为ACS患者抗血小板的常规方法近年来不断有研究结果证实双联抗血小板治疗的获益权威指南不断更新推荐双联抗血小板治疗的基石地位300.2015.011.002CURE. N Engl J Med 2001;345:494-502.ASA：阿司匹林RRR：相对风险降低CURE：氯吡格雷+ASA双联抗血小板治疗12个月较ASA单抗治疗显著降低UA/NSTEMI患者累积风险*达20%随访时间（月）随访时间（月）累积风险累积风险*发生率发生率 ASA+氯吡格雷ASA+安慰剂20%*累积风险：心血管原因死亡、非致死性心肌梗死、卒中CURE研究是一项国际多中心、前瞻性、随机双盲平

8、行对照临床研究，共纳入12562例UA/NSTEMI患者。研究结果显示：氯吡格雷治疗12个月有效降低主要终点结果累积风险发生率达20%RRR300.2015.011.003PCI-CURE：氯吡格雷+ASA双联抗血小板治疗12个月较单用ASA显著降低PCI患者累积风险*达31%PCI-CURE. Mehta SR, et al. Lancet. 2001; 358: 52733.累积风险*发生率随访时间（天）8.8%12.6%ASA+氯吡格雷ASA+安慰剂31%*累积风险：心血管死亡、心梗、紧急靶血管血运重建CURE研究中2658名接受PCI治疗的UA/NSTEMI患者被随机、双盲分配到氯吡格

9、雷治疗组（n=1313)）或安慰剂治疗组（n=1345）。主要复合终点为PCI术后30天内心血管死亡、心梗或紧急靶血管血运重建研究结果显示：阿司匹林基础上联合氯吡格雷双联抗血小板治疗12个月显著降低累积风险发生率达31%；轻微出血为氯吡格雷组3.5% vs. 安慰剂组2.1%，P=0.03，但并未增加严重出血发生率。ASA：阿司匹林300.2015.011.004双联抗血小板治疗显著降低ACS患者心血管事件风险，且安全性良好研究患者类型研究结果安全性CURE1UA/NSTEMI24小时，缺血性事件，氯吡格雷300mg负荷比单用阿司匹林，相对风险下降34，p=0.003；1年，心血管死亡、非致死

10、性心梗或卒中，双抗比单用阿司匹林，相对风险下降20，p0.001严重危及生命的出血无统计学差异，轻微出血双抗组稍增加COMMIT/CCS-22中 国 急 性 心 梗 患 者 ， 以STEMI患者为主28天，死亡率，双抗比单用阿司匹林组相对风险下降了7，p=0.03严重出血发生率无统计学差异CHARISMA3动脉粥样硬化性血栓疾病（有症状）或有多重危险因素（无症状）30个月，心梗/卒中/或心血管死亡，双抗比单用阿司匹林相对风险下降12，p=0.046GUSTO重度出血没有统计学差异；GUSTO中度出血双抗组轻微增加1. CURE研究是一项国际多中心、前瞻性、随机双盲平行对照临床研究，共纳入125

11、62例UA/NSTEMI患者。主要终点为心血管死亡、非致死性心肌梗死或卒中组成的复合终点；安全性相关结果为出血并发症：致命性出血、严重（需要输血2个单位）或轻微出血2. COMMIT-CCS2研究入组45852例发病24h内住院的中国急性心肌梗死患者，随机分为阿司匹林+氯吡格雷组和阿司匹林+安慰剂组，主要终点为复合终点（死亡、再发心肌梗死、卒中）；主要安全性终点为输血、致命性出血或脑出血3. CHARISMA研究共有15603例45岁及以上的受试者，同时具备下列纳入标准：合并多种粥样硬化危险因素；或具有明确的冠心病、脑血管病、有症状的外周动脉疾病。受试者被随机分为阿司匹林（75162mg/d）

12、安慰剂组，氯吡格雷（75mg/d）+阿司匹林（75162mg/d）组。主要疗效终点为心肌梗死、卒中和血管性死亡。主要安全性终点为严重出血、中度出血、致命性出血和颅内出血1.CURE. N Engl J Med 2001;345:494-502.2.Chen ZM, et al. Lancet. 2005;366(9497):1607-21.3.Bhatt DL, et al. Am Heart J. 2004;148(2):263268.300.2015.011.005权威指南一致推荐：不论是否接受PCI，均建议双联抗血小板治疗至少12个月 I IIa IIb IIIB2014年AHA/ACC

13、 NSTE-ACS指南推荐2早期保守治疗者：应维持治疗至12个月支架术后者：给予氯吡格雷75mg/日维持剂量，置入DES者维持至少12个月，置入BMS者维持至少12个月BI IIa IIb IIIC2012年ESC STEMI指南推荐1STEMI患者，无论何种治疗策略，应给予阿司匹林+ADP受体拮抗剂(如氯吡格雷75mg/日)双联抗血小板治疗至12个月1. Steg PG, et al. Eur Heart J. 2012 Oct;33(20):2569-619.2. Amsterdam EA, et al. J Am Coll Cardiol. 2014 Dec 23;64(24):e139

14、-228.3. 中华医学会心血管病学分会. 中华心血管病杂志. 2012;40(5):353-67.I IIa IIb IIIA2012年中国 UA/NSTEMI指南推荐3早期保守治疗者：给予维持至少1个月， 如能延长到1年则更好接受PCI治疗者(尤其置入DES)，术后给予氯吡格雷75mg/日，并维持治疗至少12个月AB300.2015.011.006稳定型心绞痛患者稳定型心绞痛患者冠脉斑块冠脉斑块1/3易损易损、破裂、破裂 稳定型心绞痛稳定型心绞痛患者，患者，n=67使用使用IVUS和冠脉造影评估斑块特征和冠脉造影评估斑块特征易损斑块特征：易损斑块特征：IVUS显示的正性重显示的正性重构和冠

15、脉造影发现的斑块复杂病变构和冠脉造影发现的斑块复杂病变 斑块稳定性研究斑块稳定性研究 稳定型心绞痛稳定型心绞痛患者，患者，n=113使用使用3-血管血管IVUS评估斑块破裂发评估斑块破裂发生情况生情况斑块破裂研究斑块破裂研究1/3的患者的患者会发生会发生斑斑块破裂块破裂Int J Cardiol. 2005 Jul 10;102(2):201-6 Circulation 2004;110:928-9331/3的患者冠的患者冠脉存在脉存在多个多个易损斑块易损斑块冠心病患者使用阿司匹林的效益冠心病患者使用阿司匹林的效益 类型例数危险降低（%）P 值治疗组对照组急性心肌梗死1007/9658 (10

16、.4)1370/9644 (14.2) 30 ( 4)0.0001心肌梗死病史1345/9984 (13.5)1708/10022 (17.0) 25 ( 4)0.0001不稳定心绞痛199/2497 (8.0)336/2534 (13.3) 46 ( 7)0.0001稳定性心绞痛144/1448 (9.9)208/1472 (14.1) 33 ( 9)0.0004冠状动脉介入43/1592 (2.7)89/1620 (5.5) 53 ( 14) 0.0002 BMJ 2002, 324:71-86长期抗血小板治疗中，我们需要关注的阿司匹林问题有哪些？1. 胃肠道不良反应胃肠道不良反应阿司匹林

17、最常见的不良反应为胃肠道反应，表现为： 直接刺激：胃肠功能紊乱，出现恶心、呕吐、腹痛等症状 胃粘膜损害：大剂量长期服用可引起胃炎、隐性出血、加重溃疡形成和消化道出血，甚至危及生命300.2015.011.007阿司匹林抗血小板机制易引发胃肠道出血1, 21. Husted S, et al. Cardiovascular Therapeutics 2009; 27:259-274.2. Berger JS. Am J Cardiol 2013;112:737e745.3. 冯雯, 等. Chin J Gastroenterol. 2011;1(16): 60-62.阿司匹林可影响胃黏膜的防御因

18、子，因而对其有损伤作用3：1. 抑制胃肠道环氧化酶1 (COX-1)，干扰黏膜前列腺素 (PG) 合成，进而减弱PG对胃黏膜的保护作用，引起黏膜损伤，甚至诱发或加重溃疡和出血。2. 穿透胃肠黏膜上皮细胞膜，破坏黏膜屏障，产生直接损伤。3. 促进黏膜中性粒细胞浸润，生长因子减少，从而导致黏液、黏膜上皮再生减少等，引起黏膜损伤。此外，阿司匹林还能刺激磷酸酯A2，增加胃黏膜白三烯等炎性介质含量，加重炎症反应。抗血小板作用阿司匹林抑制COXPG合成减少TxA2合成减少系统性胃毒性效应胃肠出血风险增高300.2015.011.008低剂量阿司匹林导致胃十二指肠黏膜损伤和溃疡发生率增高一项前瞻性、开放性研

19、究对46例服用低剂量阿司匹林（100-325mg/天）超过3个月的无症状患者进行食管、胃十二指肠镜检查。结果显示22名患者（47.83）患者发生溃疡或糜烂，病变部位主要在胃部。其中：胃溃疡14例；十二指肠溃疡2例；胃及十二指肠溃疡6例Niv Y, et al. Dig Dis Sci. 2005; 50(1): 78-80.患者数22/46名患者（47.83）发生溃疡或糜烂溃疡或糜烂溃疡和糜烂只有溃疡糜烂胃溃疡十二指肠溃疡胃和十二指肠溃疡胃糜烂十二指肠糜烂胃和十二指肠溃疡，糜烂近期出血征象300.2015.011.010低剂量阿司匹林使胃肠道出血风险增至1.8倍Kawasaki K, et a

20、l. Dig Dis Sci.2014 Nov 1.非甾体类抗炎药低剂量阿司匹林非阿司匹林抗血小板药物抗凝药药物类型一项病例对照研究入组1611例经内窥镜证实胃十二指肠溃疡患者，在内窥镜2周前服用低剂量阿司匹林、非甾体类抗炎药、非阿司匹林抗血小板药物、抗凝药，之后对比病例组与对照组。研究结果显示：低剂量阿司匹林使胃肠道出血风险增至1.8倍，并指出阿司匹林是胃十二指肠溃疡患者消化道出血的危险因素300.2015.011.009抗血小板治疗的出血并发症：汇总分析抗血小板治疗的出血并发症：汇总分析Serebruany VL, et al. Am J Hematol 2004, 75:40-476.0

21、5.04.03.02.01.00.0阿司匹林325mg1409双嘧达莫3304氯吡格雷18574IV IIb/IIIa22501口服 IIb/IIIa20529出血事件发生率患者例数51项临床试验、338 191例患者长期抗血小板治疗中，我们需要关注的阿司匹林问题有哪些？2. Hp感染患者服用低剂量阿司匹林同时伴Hp感染患者上消化道出血风险增至4.7倍（OR: 4.7; 95%CI: 2.0-10.9）低剂量阿司匹林使Hp感染患者出血风险增至4.7倍Hp：幽门螺旋杆菌LANAS A, et al. Aliment Pharmacol Ther 2002;16:779786.一项西班牙病例对照研

22、究入组了因持续使用低剂量阿司匹林（325mg/天）而导致上消化道出血入院的患者，旨在评估服用低剂量阿司匹林后，Hp感染和其他临床因素对上消化道出血产生的风险。研究入组患者共计695人，其中，98位患者服用了低剂量阿司匹林而非其他非甾体类抗炎药。对照组包括147位服用低剂量阿司匹林但未出现上消化道出血的患者研究结果显示：服用低剂量阿司匹林同时伴Hp感染患者上消化道出血风险增至4.7倍。在服用低剂量阿司匹林患者群中，Hp感染是上消化道出血的独立危险因素300.2015.011.012中国幽门螺旋杆菌科研协作组从2002-2004年对全国19个省、市、自治区26341例Hp阳性患者进行了大规模调查：

23、中国Hp总感染率不容忽视Hp：幽门螺旋杆菌中国Hp总感染率高达56.22%中国幽门螺杆菌科研协作组. 现代消化及介入诊疗. 2010;15(5):265-10.300.2015.011.013长期抗血小板治疗中，我们需要关注的阿司匹林问题有哪些？3. 剂量与风险 阿司匹林剂量 阿司匹林 安慰剂500-1500mg/天14.517.2193160-325mg/天11.514.826375-150mg/天10.915.232675 mg/天17.319.4138其他剂量12.916.0232(P0.0001)1.00.50.01.52.0ATC荟萃分析显示：阿司匹林的疗效并未随着剂量增大而增加An

24、tithrobotic trialistss Collaboration. BMJ. 2002;324:71-86.血管事件减少比例（%）抗栓临床试验协作组荟萃分析（ATC），共入选197项抗血小板治疗与对照组比较和90项不同抗血小板治疗比较的随机临床试验，涉及135000例患者比较抗血小板治疗和对照、77000例患者比较不同的抗血小板方案。研究中的患者均为血管事件高危患者，分为5种主要类型：既往心肌梗死、急性心肌梗死、既往卒中/短暂脑缺血发作、急性卒中和其他高危因素患者。试验主要评估终点是严重血管事件（非致死性心肌梗死、非致死性卒中或血管性死亡）血管事件（%）300.2015.011.014

25、ACS患者的出血风险随阿司匹林剂量的增加而增加1.862.823.671.261.92.3700.511.522.533.54100mg101-199mg200mg不同剂量阿司匹林造成的出血事件大出血并发症危及生命的出血并发症Peters RJ, et al. Circulation. 2003;108:16821687.CURE研究共纳入12562名ACS患者，服用阿司匹林75-325mg/天。此研究为2003年对2001年CURE研究的观察分析文章，研究中根据阿司匹林的服用剂量，患者被分成3组：100mg/天、101-199mg/天、200mg/天研究结果显示：出血风险随阿司匹林剂量的加大

26、而显著增加（%）P0.0001P=0.004300.2015.011.015长期抗血小板治疗中，我们需要关注的阿司匹林问题有哪些？4. 特殊人群JPPP：低剂量阿司匹林显著增加60岁以上患者胃肠道不良事件发生率特殊人群 老年人Ikeda Y, et al. JAMA Published online November 17, 2014.+ 阿司匹林(n=7323)- 阿司匹林(n=7335)胃/腹部不适烧心胃十二指肠溃疡胃/腹部疼痛胃肠道出血糜烂性胃炎反流性食管炎恶心胃/腹部压力日本一级预防项目（JPPP）研究是一项多中心、开放标签、随机、平行组试验，共纳入14464名年龄位于60-85岁之间

27、，患有高血压、血脂紊乱或糖尿病的患者，随访时间为6.5年。将患者按1:1比例随机分为两组：阿司匹林肠溶片100mg/天组和无阿司匹林组。研究复合主要终点为心血管死亡（心梗、卒中或其他心血管疾病）、非致死性卒中（缺血性或出血性卒中，包括未明确的脑血管事件）和非致命心肌梗死300.2015.011.017特殊人群 高龄患者 高剂量阿司匹林在70岁以上人群中并发症风险大幅增加无病史，对照胃肠道不适，对照无并发症溃疡，对照并发症溃疡，对照Patrono C, etal. N Engl J Med. 2005 Dec 1;353(22):2373-83.一项意大利综述，目的是结合目前了解的作为抗血小板药

28、物的阿司匹林的药物作用机制与临床研究和流行病学研究结果，重点指出阿司匹林在不同人群中的获益与风险综述指出：高剂量阿司匹林在70岁以上人群中收益缺乏评估，且并发症风险大幅增加无病史，阿司匹林胃肠道不适，阿司匹林无并发症溃疡，阿司匹林并发症溃疡，阿司匹林年龄（年）上消化道并发症发生率1000人-年300.2015.011.018严重G6PD缺乏症患者服用阿司匹林可能引发溶血1葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症2：病因：位于X染色体的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶基因发生突变，属先天遗传缺陷危害：可导致多种生化/临床表现型的功能性变异，如增加红细胞敏感性从而激活氧化物，导致溶血性贫血特殊人群 G6PD

29、缺乏症患者建议阿司匹林用药前询问患者有无G6PD缺乏症家族史、疾病史，尤其高发地区更应先检测确定基因型，方可用药1. 阿司匹林肠溶片说明书2. Roca-Feltrer A, et al. PLoS ONE. 2014;9(12):e116143.doi:10.1371/journal.pone.0116143300.2015.011.019阿司匹林不耐受患者的抗血小板治疗由于过敏或严重胃肠道不良反应而不能服用阿司匹林的患者，应给予氯吡格雷进行治疗不能耐受阿司匹林的患者，氯吡格雷可作为替代治疗指南推荐的阿司匹林不耐受患者的抗血小板治疗方案1. Amsterdam EA, et al. J Am

30、 Coll Cardiol. 2014 Dec 23;64(24):e139-228.2. Steg PG, et al. Eur Heart J. 2012 Oct;33(20):2569-619.3. 抗血小板治疗中国专家共识. 中华心血管杂志2013年3月第41卷第3期.阿司匹林不耐受的患者，可采用氯吡格雷替代300.2015.011.0261996年发表于柳叶刀的CAPRIE研究：对比在高危缺血事件患者中氯吡格雷与阿司匹林的疗效及安全性CAPRIE Steering Committee. Lancet. 1996;348:1329-39.300.2015.011.020CAPRIE 研

31、究设计CAPRIE Steering Committee. Lancet. 1996;348:1329-39.CAPRIE研究是一项随机、双盲、国际性临床研究，共纳入19185例动脉粥样硬化患者，表现为新发缺血性卒中、心肌梗死或症状性外周动脉疾病。患者被随机分为两组，分别服用阿司匹林325mg/天或氯吡格雷75mg/天，随访时间长达3年，平均1.91年。主要疗效终点为缺血性卒中、心肌梗死或血管性死亡复合终点。原发性颅内出血和致命性出血为可能出现的不良事件，所以这几点均包含在净获益评估内。安全性方面的评估包括：皮疹、腹泻、消化不良/恶心/呕吐、任何与出血相关疾病、颅内出血、胃肠道出血、肝功能异常

32、随机化患者总数 n=19185R单用阿司匹林组（n=9586）单用氯吡格雷组（n=9599）剂量75mg/天剂量325mg/天300.2015.011.021CAPRIE：氯吡格雷较阿司匹林显著降低缺血性卒中、心肌梗死、血管性死亡累积风险达8.7%月缺血性卒中、心肌梗死、血管性死亡累积风险（%）氯吡格雷阿司匹林相对风险降低8.7%CAPRIE Steering Committee. Lancet. 1996;348:1329-39.研究结果显示：相比阿司匹林，氯吡格雷显著降低缺血性卒中、心肌梗死、血管性死亡累积风险达8.7%，P=0.043300.2015.011.022CAPRIE：氯吡格雷较阿司匹林胃肠道出血风险下降25%，胃部不适风险下降15%p0.05CAPRIE Steering Committee. Lancet. 1996;348:1329-39.1.5%1.7%1.9%2.1%2.3%2.5%2.7%2.9%胃肠道出血2.66%1.99%14.0%14.5%15.0%15.5%16.0%16.5%17.0%17.5%1