氨磺必利临床应用1.

1、氨磺必氨磺必利治疗精神分裂症的药理利治疗精神分裂症的药理及临床应用及临床应用第四军医大学西京医院心身科第四军医大学西京医院心身科谭庆荣谭庆荣 教授教授 主任医师主任医师是以基本个性改变，思维、情感、行为的分裂；精神活动与环境的不协调为主要特征的一类最常见的精神病。本病病因尚未阐明。多在青壮年起病，病程迁延，缓慢进展，有发展为衰退的可能病前期病前期前驱期前驱期进展期进展期稳定期稳定期复发复发阳性症状阳性症状阴性症状阴性症状焦虑焦虑/抑郁抑郁攻击攻击/敌意敌意认知缺陷认知缺陷Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000)临床表现临床表现精神分裂症精神分

2、裂症- -神经病理学神经病理学一种神经退行性变性疾病一种神经退行性变性疾病痊愈痊愈, ,社会功能良好社会功能良好恶化、衰退恶化、衰退多数症状残留多数症状残留, , 社会功能损害社会功能损害1/41/41/41/41/41/4少数症状残留少数症状残留, ,社会功能较好社会功能较好中国精神分裂症防治指南中国精神分裂症防治指南药物治疗是主要手段药物治疗是主要手段全病程治疗是基本理念全病程治疗是基本理念以以回归回归社会，全面康复为社会，全面康复为最终目标最终目标抗精神病药抗精神病药物的发展物的发展第二代抗精神病药治疗剂量第二代抗精神病药治疗剂量阻断阻断D2D2受体受体 20-60%20-60%阻断阻断

3、5-HT25-HT2受体受体 85-90%85-90%第一代抗精神病药治疗剂量第一代抗精神病药治疗剂量阻断阻断D2D2受体受体 70-90%70-90%阻断阻断5-HT25-HT2受体受体 几乎没有几乎没有氯丙嗪氯丙嗪时代时代百花齐放百花齐放经典抗精神病药物非经典抗精神病药物典型抗精神病药物典型抗精神病药物 退缩退缩 冷漠冷漠 缺乏社交缺乏社交 缺乏动力缺乏动力对阳性症状有效对阳性症状有效对阳性症状有效对阳性症状有效对阴性症状有效对阴性症状有效非典型抗精神病药物非典型抗精神病药物“阴性阴性” 症状症状依然存在依然存在表现出与社会疏远表现出与社会疏远社交融合度提高社交融合度提高氨磺必氨磺必利利-

4、 -一种新型抗精神病药物一种新型抗精神病药物 氨氨磺必利是一种选择性多巴胺磺必利是一种选择性多巴胺D D2 2 和和D D3 3受体拮抗剂，受体拮抗剂，具有独一无二的治疗作用具有独一无二的治疗作用低剂量时缓解阴性症状低剂量时缓解阴性症状高剂量时治疗阳性症状高剂量时治疗阳性症状氨磺必利主要作用于多氨磺必利主要作用于多巴胺巴胺D D2 2和和D D3 3受体亚型。受体亚型。与其它各种抗精分药物与其它各种抗精分药物不同，氨磺必利对不同，氨磺必利对5-HT5-HT受体、受体、NENE受体、受体、H H受体受体亚型、亚型、M M受体和受体和sigmasigma受受体有较低的亲和力。体有较低的亲和力。D2

5、/D3AmsulprideD2/D35HT2From Richelson, 1996;Schoemaker et al., 1997;Seeger et al., 1995Antipsychotic drugs: relative affinities, in vitro 药理作用特点：药理作用特点：1.1.针对多巴胺针对多巴胺D3/D2D3/D2受体拮抗受体拮抗受体受体亚型亚型氨磺必利氨磺必利氟哌啶醇氟哌啶醇氯氮平氯氮平奥氮平奥氮平利培酮利培酮DA ID1-+-D5-+NNDA IID2+D3+N+D4-+5-HT2A-+5-HT2C-+5-HT3-+-A pha-1-+A pha-2-+-

6、+H1-+M-+-Singma site-+-N+Schoem aker H,Claustre Y, Fage D,etJ Pharmaco l Exp Ther, 1997,280(1):83 Cudennec A,Fage D,Benavides J, et al. B rain Rec, 1997, 768 ( 1-2) : 257Trichard C,Paillere-M artinot M L.A ttar-L evy D , et a l. Am J Psychiatry, 1998, 155(4): 505 生理情况下: 多巴胺与两种多巴胺能受体结合。 氨磺必利进入体内低剂量时以

7、阻断D3/D2突触前受体为主;高剂量时主要阻断突触后受体，使多巴胺结合位点减少。药理作用特点：药理作用特点：2.2.双重多巴胺能受体阻断双重多巴胺能受体阻断动物体内实验人体研究药理作用特点：药理作用特点：3.3.对边缘系统有高度选择性对边缘系统有高度选择性纹状体纹状体 边缘系统边缘系统 10 20 30 40 501ED50对对D2/D3受体受体结合数值（结合数值（mg/Kg） 2SPET扫描，对健康志愿者和服用氨磺必利治疗的精分患者在纹状体、丘脑和颞叶皮层的D2/D3结合123I标记多巴胺受体亲和剂的浓度对比1Schoemaker H. Claustre Y. Fage D, et al.

8、J Pharmacol ExpThen 1997，280(1):832Rodrigo A. Bressan, M.D., Ph.D., Kjell Erlandsson, Ph.D., et,Am J Psychiatry 160:1413-1420, August 2003 适应症: 精神分裂症。 用法用量: 急性期 阳性症状为主 400mg,qd/bid 阴性症状为主 100mg/d0 01001002002003003004004005005006006007007008008009009000 02828天天5656天天低剂量组低剂量组中剂量组中剂量组高剂量组高剂量组平均平均德国剂量调

9、整研究德国剂量调整研究（n=811n=811）Age(SD)=39.9(11.9)Age(SD)=39.9(11.9)男性：女性男性：女性=1:1=1:1 低剂量组，低剂量组， 399mg,n=146, 17.9%800mg,n=207,25.5%800mg,n=207,25.5%Linden M, Scheel T, Xaver Eich F .337: Hum Psychopharmacol. 2004 Mar;19(2):111-9.Nuss P,Hummer M,Tesster C. Ther Clin Risk Manag. 2007 Mar;3(1):3-11. 100806040

10、20200 400 600 800 1000 1200氨磺必利氨磺必利 剂量（剂量（mg/d）纹状体纹状体D2受体占有率（受体占有率（%） 7 14 21 28 35 42 ( 天）0-5-10-15-20-25P=NS Mller HJ,Boyer P,Fleurot O,Rein. Psychopharmacology (Berl). 1997 Aug;132(4):396-401. 氨磺必利氨磺必利800mg/天天,N-95氟哌啶醇氟哌啶醇20mg/天天,N=96BPRS减分平均值减分平均值一项为期一项为期6周的氨磺必利（周的氨磺必利（800mg/d,N=95)和氟哌啶醇和氟哌啶醇(20

11、mg/d,N=96)治疗精神分裂症的对照研究治疗精神分裂症的对照研究 Mller HJ,Boyer P,Fleurot O,Rein. Psychopharmacology (Berl). 1997 Aug;132(4):396-401. 氨磺必利氨磺必利n=94 800mg氟哌啶醇氟哌啶醇n=94 20mgP=0.038P=NSTotalBPRSBPRS有效因子有效因子PANSS阳性阳性PANSS阴性阴性氨磺必利与氟哌啶醇治疗后减基线分氨磺必利与氟哌啶醇治疗后减基线分7.55.1氨磺必利组氨磺必利组PANSS阴性症状评分较基线减分显著高于氟阴性症状评

12、分较基线减分显著高于氟哌啶醇组（哌啶醇组（37%vs24%)CGI评分有效率比较p=0.0141007550250氨璜必利，氨璜必利，800（600）mg(n=94)氟哌啶醇，氟哌啶醇，20（15）mg(n=94)CGI-2评分有效率（评分有效率（%）Mller HJ. Acta Psychiatr Scand Suppl. 2000;400:17-22. 6244*P0.05 versus A100302520151050A100A800*A400H16A1200A800H20A1000Ri8F25A800BPRA总分变化平均值（基线到终点）总分变化平均值（基线到终点）4个双盲试验个双盲试验

13、A：氨磺必利各剂量（：氨磺必利各剂量（mg）H：氟哌啶醇（：氟哌啶醇（mg）F：氟派塞屯：氟派塞屯(mg)Ri: 利培酮（利培酮（mg） Puech et al. Mller et al. Wetzel et al. Peuskena et al. 1998 1997 1998 1999Burns T, Bale R.J Int Med Res. 2001 Nov-Dec;29(6):451-66 n=113n=115n=63n=61n=94n=65n=94n=66n=61n=62n=58不同剂量的氨磺必利与氟哌啶醇等药不同剂量的氨磺必利与氟哌啶醇等药物治疗精神分裂症的比较研究物治疗精神分裂症

14、的比较研究*P=0.01 vs A100*p0.05 vs H 2080706050403020100CGI评分改善有效率评分改善有效率%4个双盲试验个双盲试验A：氨磺必利各剂量（：氨磺必利各剂量（mg）H：氟哌啶醇（：氟哌啶醇（mg）F：氟派塞屯：氟派塞屯(mg)Ri: 利培酮（利培酮（mg）A100A800*A400H16A1200A800*H20A1000Ri8F25A800 Puech et al. Mller et al. Wetzel et al. Peuskena et al. 1998 1997 1998 1999Burns T, Bale R.J Int Med Res. 2

15、001 Nov-Dec;29(6):451-66 76534210p0.05p0.05p0.05NS氨璜必利氨璜必利氟哌啶醇氟哌啶醇氟派塞屯氟派塞屯利培酮利培酮BPRS焦虑抑郁评分平均减分值焦虑抑郁评分平均减分值氨璜必利在急性精分情感症状的效果氨璜必利在急性精分情感症状的效果Mller HJ. Acta Psychiatr Scand Suppl. 2000;400:17-22. 200-800mg/day5-20my/dayBurns T, Bale R.J Int Med Res. 2001 Nov-Dec;29(6):451-66 一项为期一项为期12个月多中心、双盲、随机对照观察氨个月

16、多中心、双盲、随机对照观察氨磺必利与氟哌啶醇治疗慢性精神分裂症研究磺必利与氟哌啶醇治疗慢性精神分裂症研究Lecrubier Y. Curr Med Res Opin. 2002;18 Suppl 3:s18-22. BPRS总分随访变化总分随访变化Lecrubier Y. Curr Med Res Opin. 2002;18 Suppl 3:s18-22. 因无效和失访脱落率比较因无效和失访脱落率比较Lecrubier Y. Curr Med Res Opin. 2002;18 Suppl 3:s18-22. PANSS阴性症状评分变化阴性症状评分变化Jean-Marie Danion, M.

17、D., Werner Rein, M.D., Odile Fleurot, M.D., and the Amisulpride Study Group . Am J Psychiatry 156:610-616, April 1999 n=242 男：女男：女=16：9Age=34.7安慰剂安慰剂,n=83氨磺必利氨磺必利50mg,n=84氨磺必利氨磺必利100mg,n=75P=0.005p0.04P0.001SANS总分总分SAPA总分总分BPRS 总分总分MADRS总分总分-13.4-24.8--2.51.1-4.8-7.40.4-4.1-3.3一项多中心、双盲、安慰剂

18、对照比较氨磺必利一项多中心、双盲、安慰剂对照比较氨磺必利50mg/d和和100mg/d治疗以阴性症状为主的精神分症的疗效治疗以阴性症状为主的精神分症的疗效Jean-Marie Danion, M.D., Werner Rein, M.D., Odile Fleurot, M.D., and the Amisulpride Study Group . Am J Psychiatry 156:610-616, April 1999 05101520253014 28 56 84 (天天)SANA总分平均减分值总分平均减分值P0.01P0.001安慰剂安慰剂,n=83氨磺必利氨磺必利50mg,n=8

19、4氨磺必利氨磺必利100mg,n=74 p0.0002p0.0002p0.0007p0.005p0.02706050403020100SANS评分平均变化（评分平均变化（%）氨璜必利，氨璜必利，100mg(n=69)安慰剂（安慰剂（n=71）Loo H, Poirier-Littre MF, Theron M, Rein W, Fleurot O. Br J Psychiatry. 1997 Jan;170:18-22. 情感冷漠情感冷漠 失语失语 兴趣缺失兴趣缺失 注意力障碍注意力障碍缺乏反应缺乏反应/情感淡漠情感淡漠Storosum JG, Elferink AJ, van Zwieten

20、 BJ, van Strik R, Hoogendijk WJ, Broekmans AW.Schizophr Bull. 2002;28(2):193-201.氨磺必利氨磺必利低剂量低剂量对阴性症状的改善是独立于阳性症状的改善提供了对阳性症状加重的保护 Jean-Marie Danion, M.D., Werner Rein, M.D., Odile Fleurot, M.D., and the Amisulpride Study Group . Am J Psychiatry 156:610-616, April 1999 采用BPRS评分比较氨磺必利与传统抗精神病药物治疗效果荟萃分析Le

21、ucht S .Int J Neuropsychopharmacol. 2004 Mar;7 Suppl 1:S15-20.氨磺必利及其他非典型抗精神病药物与典型抗精神病药物对阴性症状作用的荟萃分析Leucht S .Int J Neuropsychopharmacol. 2004 Mar;7 Suppl 1:S15-20.氨磺必利与典型抗精神病药物合用抗帕金森药物荟萃分析Leucht S .Int J Neuropsychopharmacol. 2004 Mar;7 Suppl 1:S15-20.Curran MP, Perry CM.Drugs. 2001;61(14):2123-50.

22、氨璜必利氨璜必利100-1200（平均（平均670）mg/d氟哌啶醇氟哌啶醇5-30（平均（平均16mg/d）利培酮利培酮8mg/d*p0.01vs 氨璜必利氨璜必利Curran MP, Perry CM.Drugs. 2001;61(14):2123-50. 约约87%的治疗量的治疗量300mg/dEPS发生率发生率11 . Coulouvart C,Dondey-Nouvel L. Int Clin Psychopharmacol. 1999 Jul;14(4):209-18 2. Colonna L,Ssleem P,Dondey-Nouvel L,Rein W.Int Clin Psy

23、chopharmacol. 2000 Jan;15(1):13-22. n=579 氨磺必利氨磺必利600-800mgn=214 氟哌啶醇氟哌啶醇15-25mg*p0.0115%*31%n=370 氨磺必利氨磺必利200-800mgn=118氟哌啶醇氟哌啶醇5-20mg*p0.0113%*28%EPS发生率发生率2EPS发生率发生率1长期治疗对锥体外系的影响基线基线n=370n=370终点终点n=118n=118变化变化P P值值SASSAS评分评分SDSD氨磺必利氨磺必利0.35 0.35 0.500.500.24 0.24 0.410.410.11 0.11 0.430.43P=0.000

24、1P=0.0001氟哌啶醇氟哌啶醇0.42 0.42 0.560.560.65 0.65 0.710.71-0.22 -0.22 0.660.66BAS(%BAS(%无静坐不能病人比例无静坐不能病人比例a a) )氨磺必利氨磺必利,n,n90909292- -P0.0001P0.0001氟哌啶醇氟哌啶醇,n,n84847979- -AIMSAIMS总分总分SDSD氨磺必利氨磺必利2.4 2.4 1.8 4.04.00.6 0.6 3.93.9P0.014P0.014氟哌啶醇氟哌啶醇2.8 2.8 5.05.03.0 3.0 4.84.8-0.2 -0.2 4.74.7a无静

25、坐不能或可疑静坐不能Burns T, Bale R.J Int Med Res. 2001 Nov-Dec;29(6):451-66 Coulouvart C,Dondey-Nouvel L. Int Clin Psychopharmacol. 1999 Jul;14(4):209-18Curran MP, Perry CM. Drugs. 2001;61(14):2123-50. 4%1%6%泌泌乳乳4%4%0%闭闭经经1%2%5%*性性功功能能障障碍碍N=579 氨磺必利氨磺必利600-800mgN=214 氟哌啶醇氟哌啶醇15-25mgN=113 利培酮利培酮8mg和安慰剂对比和安慰剂对

26、比 P=NS和安慰剂对比和安慰剂对比P0.05*？可能的解释是氨璜必利组的应用时间较可能的解释是氨璜必利组的应用时间较长，平均长，平均125天天vs氟哌啶醇氟哌啶醇47天天500450400350300未治疗未治疗治疗后治疗后氨磺必利氨磺必利 奥氮平奥氮平 氯氮平氯氮平MeanQTcms使用氨磺必利（使用氨磺必利（400mg/d），奥氮平（），奥氮平（20mg/d）,氯氮平（氯氮平（100mg/d）治疗达到）治疗达到稳定状态时的前后平均稳定状态时的前后平均QTc间期（间期（SD）。）。Agelink MW, Majewski T, Wurthmann C, Lukas K, Ullrich H

27、, Linka T, Klieser E.J Clin Psychopharmacol. 2001 Feb;21(1):8-13. 硫利达嗪硫利达嗪 齐哌西酮齐哌西酮 奎硫平奎硫平 利培酮利培酮 奥氮平奥氮平 氟哌啶醇氟哌啶醇Adapted from: Pfizer Inc. Study Report of Ziprasidone Clinical Pharmacolgy Protocol. Rockville, Maryland: FDA Center for Drug Evaluation and Research Division of Cardiorenal Drug Products

28、 Consultation; June 14, 2000.Moss AJ, American Journal of Cardiology 1993; 72 (6) : 23 B-25 B. Winston W. Shen, M.D./12-200140-35-30-25-20-15-10- 5- 0-35.8 20.6 14.510.0 6.4 4.7毫秒毫秒00.41.4p=0.026*体重从基线的平均变化（体重从基线的平均变化（kg）氨璜必利氨璜必利800mg(n=114) 利培酮利培酮 8mg(n=110)Lecrubier Y. Curr Med Res Opin.

29、2002;18 Suppl 3:s18-22. 65432108 14 28 42 56 90 120 150 180天天体重增加（体重增加（kg）氨磺必利组，氨磺必利组，n=198,200-800mg/d奥氮平组奥氮平组,n=188,5-50mg/d超过超过6个月的治疗，体重变个月的治疗，体重变化的平均值显现出非常显著化的平均值显现出非常显著的不同的不同P=0.0004Peuskens J, De Hert M, Mortimer A; SOLIANOL Study Group.Int Clin Psychopharmacol. 2007 May;22(3):145-52.奥氮平（mg/d）

30、 氨璜必利(mg/d)基线982299272个月1042396296个月103329625基线，基线，2个月，个月，6个月的平均空腹血糖值个月的平均空腹血糖值Peuskens J, De Hert M, Mortimer A; SOLIANOL Study Group.Int Clin Psychopharmacol. 2007 May;22(3):145-52.奥氮平氨璜必利BMI(kg/m2)n平均FBGSD(mg/dl)n平均FBGSD(mg/dl)30247.6934.8207.5229.1Peuskens J, De Hert M, Mortimer A; SOLIANOL Stud

31、y Group.Int Clin Psychopharmacol. 2007 May;22(3):145-52.在在6个月的研究中，不同个月的研究中，不同BMI，空腹血糖值的变化，空腹血糖值的变化1.Allison DB, Mentore JL, Heo M, Chandler LP, Cappelleri JC, lnfante MC, Weiden PJ (1999) . Am J Psychiatry 156:1686-16962.Leucht S, Wagenpfeil S, Hamann J, Kissling W. Psychopharmacology (Berl). 2004 A

32、pr;173(1-2):112-5. 一个综合研究：使用治疗剂量治疗一个综合研究：使用治疗剂量治疗1010周时，相对基线体重增长变化周时，相对基线体重增长变化1 143210氨磺必利氨磺必利(50-1200mg)氨磺必利氨磺必利(400mg)10周周氨磺必利氨磺必利(400mg)1年年n=1392n=874n=548一个德国随机对照试验一个德国随机对照试验2结论：结论：1.1.体重变化与剂量无关体重变化与剂量无关 2.2.低体重变化低体重变化95%CI for weight change(Kg)齐拉西酮齐拉西酮氟奋乃静氟奋乃静氨磺必利氨磺必利氟哌啶醇氟哌啶醇利培酮利培酮氯丙嗪氯丙嗪舍吲哚舍吲哚

33、硫利哒嗪硫利哒嗪奥氮平奥氮平氯氮平氯氮平0 1 2 3 4 5 0.040.340.81.082.12.582.95体重增加（体重增加（kg）Leucht S .Int J Neuropsychopharmacol. 2004 Mar;7 Suppl 1:S15-20.氯氮平氯氮平 奥氮平奥氮平奎硫平奎硫平 利培酮利培酮氨磺必利氨磺必利 阿立哌唑阿立哌唑 齐拉西酮齐拉西酮体重增加及糖脂代谢风险体重增加及糖脂代谢风险非典型抗精神病药的代谢相关问题：非典型抗精神病药的代谢相关问题：0707年比利时代谢会议共识年比利时代谢会议共识De Nayer A, De Hert M,

34、Scheen A, Van Gaal L, Peuskens J. Encephale. 2007 Mar-Apr;33(2):197-202. A(n=370)200-800mg/dH(n=118)5-20mg/dSaleem P, Oli JP, Loo H.Int Clin Psychopharmacol. 2002 Jan;17(1):1-8 为期为期6个月的随机，双盲，个月的随机，双盲，多中心对比实验。多中心对比实验。Mortimer A, Martin S, Lo H, Peuskens J; SOLIANOL Sudy Group.Int Clin Psychopharmacol

35、. 2004 Mar;19(2):63-9.200-800mg/d，n=1895-20mg/d,n=188在体重上显示了非在体重上显示了非常显著的统计学差常显著的统计学差异异*P0.0001Mortimer A, Martin S, Lo H, Peuskens J; SOLIANOL Sudy Group.Int Clin Psychopharmacol. 2004 Mar;19(2):63-9.为期为期6个月的随机，双盲，个月的随机，双盲，多中心对比实验多中心对比实验400-1000mg/d,n=1524-10mg/d,n=157急急性性期期初始剂量初始剂量=足量：足量：800mg/d(对住院病人可加至对住院病人可加至1200mg/d)初始剂量：初始剂量：400mg/d,200mg/d滴定，至足量滴定，至足量800mg/d初始剂量：初始剂量：600mg/d足量：足量：800mg/d剧烈剧烈&复发复发治疗过的病人治疗过的病人中度病情中度病情门诊病人门诊病人首发病人首发病人未经治疗的病人未经治疗的病人Lecrubie