胰岛素治疗总论

1、胰岛素治疗总论胰岛素治疗总论重庆医科大学附属第一医院内分泌科重庆医科大学附属第一医院内分泌科重庆市糖尿病中心重庆市糖尿病中心李启富李启富 教授教授糖尿病的综合治疗糖尿病的综合治疗饮饮 食食糖尿病教育糖尿病教育糖尿病监测糖尿病监测 胰岛素胰岛素世界上第一个真正有效的抗世界上第一个真正有效的抗糖尿病药物糖尿病药物胰岛素的结构胰岛素的结构胰岛素是由胰岛素是由5151个氨基酸组成的双链多肽激素个氨基酸组成的双链多肽激素分子量为分子量为57345734道尔顿道尔顿A A链：链：2121氨基酸；氨基酸；B B链：链：3030氨基酸氨基酸酸性，等电点为酸性，等电点为5.35.3不同物种的胰岛素，氨基酸序列组

2、成不同不同物种的胰岛素，氨基酸序列组成不同胰岛素的结构胰岛素的结构SSA A链链B B链链GLy LIe Val Glu GLn CysThr Ser Lle Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Asn15101521Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Lau TyrCysLeu ValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSSThr苏氨酸，Lle异亮氨酸胰岛素的分泌胰岛素的分泌 通过细胞胞泌作用，释放入血液通过细

3、胞胞泌作用，释放入血液 基础分泌量：基础分泌量：24U24U，进餐刺激：，进餐刺激：24U24U Ca Ca+增加微管微丝活动，加速增加微管微丝活动，加速 细胞颗粒的移动细胞颗粒的移动 细胞的胰岛素分泌主要是由葡萄糖介导的细胞的胰岛素分泌主要是由葡萄糖介导的生理状态下葡萄糖刺激生理状态下葡萄糖刺激胰岛素释放的模式胰岛素释放的模式葡萄糖葡萄糖葡萄糖转运蛋白葡萄糖转运蛋白葡萄糖葡萄糖葡萄糖激酶葡萄糖激酶G-6-PG-6-P代谢代谢信号信号ATPATPADPADPK K+ +ATPATP去极化去极化钙内流钙内流胰岛素分泌胰岛素分泌分泌颗粒分泌颗粒钙内流钙内流胰岛素的代谢与分解胰岛素的代谢与分解结合结

4、合胰岛素不与血浆蛋白结合，但同胰岛素抗体结合，胰岛素不与血浆蛋白结合，但同胰岛素抗体结合，这种结合使血浆胰岛素的作用时间延长。这种结合使血浆胰岛素的作用时间延长。半衰期半衰期4-54-5分钟分钟清除清除主要在肝脏和肾脏清除主要在肝脏和肾脏清除流经肝脏的胰岛素约流经肝脏的胰岛素约40%40%被提取并被代谢分解。被提取并被代谢分解。肝脏、肾脏和周围组织对胰岛素的代谢清除率比肝脏、肾脏和周围组织对胰岛素的代谢清除率比约为约为6:3:26:3:2胰岛素的生物活性胰岛素的生物活性 胰岛素是一种促进合成代谢的激素胰岛素是一种促进合成代谢的激素 促进：促进：葡萄糖氧化，葡萄糖氧化，葡萄糖代谢，降低血糖葡萄糖

5、代谢，降低血糖氨基酸、脂肪酸、氨基酸、脂肪酸、K K+ +、MgMg+进入细胞进入细胞肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白质合成肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白质合成 抑制抑制糖原分解糖原分解糖异生糖异生脂肪或蛋白质分解脂肪或蛋白质分解酮体产生酮体产生18891889年年 胰腺与糖尿病的关系胰腺与糖尿病的关系 -德国两医生发现切除狗的胰腺能引起糖尿病德国两医生发现切除狗的胰腺能引起糖尿病19211921年年 制备出胰岛素制备出胰岛素 -BantingBanting和和BestBest19261926年年 重结晶胰岛素重结晶胰岛素 -重结晶胰岛素于重结晶胰岛素于4040年代开始广泛应用年代开始广泛应用1

6、9361936年年 PZIPZI - -与鱼精蛋白、重金属锌结合与鱼精蛋白、重金属锌结合, ,延长胰岛素作用时间延长胰岛素作用时间19461946年年 NPH NPH -N, -N,中性中性;P,;P,鱼精蛋白鱼精蛋白;H,;H,HagedornHagedorn- -发明者发明者19611961年年 中性胰岛素中性胰岛素19701970年年 单峰胰岛素单峰胰岛素 -胰岛素原被发现胰岛素原被发现, ,引发胰岛素提纯技术的引发胰岛素提纯技术的 发展发展( (层析技术层析技术) )19731973年年 单组份胰岛素单组份胰岛素 -离子交换技术、分子筛技术离子交换技术、分子筛技术19801980年年

7、半生物合成人胰岛素半生物合成人胰岛素 -化学修饰，酶切割技术化学修饰，酶切割技术19811981年年 生物合成人胰岛素生物合成人胰岛素 -基因重组基因重组( (rDNArDNA) )19921992年年 胰岛素类似物胰岛素类似物 -短效类似物：赖脯胰岛素、门冬胰岛素短效类似物：赖脯胰岛素、门冬胰岛素( (诺和锐诺和锐TMTM) ) - -长效类似物：长效类似物：NN304NN304药用胰岛素的研究进展药用胰岛素的研究进展 从无定形胰岛素发展到单组分胰岛素，纯度不断从无定形胰岛素发展到单组分胰岛素，纯度不断提高，而免疫原性不断下降提高，而免疫原性不断下降 从动物胰脏提取发展到生物合成人胰岛素从动

8、物胰脏提取发展到生物合成人胰岛素 由单纯短效制剂发展到短、中、长效及双时相制由单纯短效制剂发展到短、中、长效及双时相制剂系列剂系列 生物合成人胰岛素类似物成功生物合成人胰岛素类似物成功 给药方法的改进，如胰岛素笔给药方法的改进，如胰岛素笔, ,胰岛素特充装置胰岛素特充装置及胰岛素泵。及胰岛素泵。药用药用胰岛素种类胰岛素种类 动物胰岛素动物胰岛素猪胰岛素猪胰岛素牛胰岛素牛胰岛素 人胰岛素人胰岛素半生物合成人胰岛素半生物合成人胰岛素人胰島素人胰島素 胰岛素类似物胰岛素类似物不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysS

9、erLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS28B30A8A10B28门冬胰岛素苏氨酸苏氨酸异亮氨酸门冬氨酸人胰岛素苏氨酸苏氨酸异亮氨酸猪胰岛素丙氨酸苏氨酸异亮氨酸 牛胰岛素丙氨酸丙氨酸缬氨酸动物胰岛素的副作用动物胰岛素的副作用 免疫反应免疫反应 胰岛素胰岛素耐药耐药 高血糖、低血糖反复发生高血糖、低血糖反复发生 注射部位脂肪萎缩注射部位脂肪萎缩 水

10、肿（水钠潴留）水肿（水钠潴留）物种物种、纯度纯度、PHPH值值可影响药用胰岛素抗体的形成可影响药用胰岛素抗体的形成动物胰岛素动物胰岛素人胰岛素人胰岛素物种物种（氨基酸序列）（氨基酸序列）与人体与人体同同与人体与人体同同纯度纯度杂质水平杂质水平100ppm100ppm杂质水平杂质水平1ppm0.1u/l0.1u/l）为阳性）为阳性使用单组份猪胰岛素治疗使用单组份猪胰岛素治疗（n=48n=48）使用单组份人胰岛素治疗使用单组份人胰岛素治疗（n=15n=15）IgG胰岛素抗体（胰岛素抗体（u/l）IgG胰岛素抗体（胰岛素抗体（u/l）0.10.30.90.70.50.30.10.90.70.5Pea

11、cock I.et al。 The Lancet, January 1983: 149-152胰岛素按胰岛素按作用时间分类作用时间分类 超短效超短效 速效速效胰岛素类似物：胰岛素类似物： 诺和锐诺和锐特充特充 短效胰岛素短效胰岛素 可溶性胰岛素可溶性胰岛素: : 诺和灵诺和灵 R R 中效中效胰岛素胰岛素 低精蛋白锌胰岛素低精蛋白锌胰岛素， NPHNPH：诺和灵诺和灵 N N 长效胰岛素长效胰岛素 鱼精蛋白锌悬浊液鱼精蛋白锌悬浊液: : PZIPZI 长效长效胰岛素类似物胰岛素类似物 : : 诺和平诺和平诺和灵诺和灵 人胰岛素系列人胰岛素系列 诺和灵 Novolin 诺和灵人胰岛素的生产过程诺

12、和灵人胰岛素的生产过程诺和灵诺和灵人胰岛素的特点人胰岛素的特点 与人体自身分泌的胰岛素结构完全一致与人体自身分泌的胰岛素结构完全一致 以酵母细胞为宿主基因合成以酵母细胞为宿主基因合成 免疫原性最低免疫原性最低 副反应最低副反应最低 使用剂量少：由动物胰岛素转换为诺和灵使用剂量少：由动物胰岛素转换为诺和灵 人胰岛素，平均剂量减少人胰岛素，平均剂量减少1530 安全，不具有动物传媒感染的危险性安全，不具有动物传媒感染的危险性短效人胰岛素中性可溶性人胰岛素无色澄清溶液可以皮下注射、肌肉注射、静脉点滴特充、笔芯、瓶装起始作用时间起始作用时间:0.5小时小时最大作用时间最大作用时间:1至至3小时小时作用

13、维持时间作用维持时间:8小时小时0 2 0 2 4 6 8 10 4 6 8 10 12 14 16 12 14 16 18 20 18 20 22 22 2424诺和灵R中效人胰岛素低精蛋白锌人胰岛素白色混悬液只用于皮下注射特充、笔芯、瓶装起始作用时间：起始作用时间：1.5小时小时最大作用时间：最大作用时间：4至至12小时小时作用维持时间：作用维持时间：24小时小时0 2 0 2 4 6 8 10 4 6 8 10 12 14 16 12 14 16 18 20 18 20 22 22 2424诺和灵 N预混人胰岛素双时相低精蛋白锌人胰岛素白色混悬液只用于皮下注射特充、笔芯、瓶装起始作用时间

14、：起始作用时间：0.5小时小时最大作用时间：最大作用时间：2至至8小时小时作用维持时间：作用维持时间：24小时小时0 2 0 2 4 6 8 10 4 6 8 10 12 14 16 12 14 16 18 20 18 20 22 22 2424诺和灵30R预混人胰岛素双时相低精蛋白锌人胰岛素白色混悬液只用于皮下注射起始作用时间：起始作用时间：0.5小时小时最大作用时间：最大作用时间：2至至8小时小时作用维持时间：作用维持时间：24小时小时0 2 0 2 4 6 8 10 4 6 8 10 12 14 16 12 14 16 18 20 18 20 22 22 2424诺和灵50R通过辩别颜色

15、就可以选择诺和灵的种类 短效诺和灵R 黄色 中效诺和灵N 绿色 预混诺和灵30R 红棕色 预混诺和灵50R 灰色胰岛素的储存避免日晒避免日晒 2-82-8冷藏冷藏 不要冰冻不要冰冻诺和灵诺和灵胰岛素的有效期胰岛素的有效期 瓶装胰岛素，可以保存瓶装胰岛素，可以保存2 2年半年半笔芯胰岛素，可以保存笔芯胰岛素，可以保存2 2年半年半 瓶装胰岛素，保存瓶装胰岛素，保存6 6周周 笔芯胰岛素，保存笔芯胰岛素，保存4 4周周胰岛素的携带胰岛素的携带= 避免阳光直射避免阳光直射= 避免用干冰避免用干冰= 避免长时间振荡避免长时间振荡= 需准备备用的胰岛素需准备备用的胰岛素= 乘飞机时不能将胰岛素放在托运行

16、李中，乘飞机时不能将胰岛素放在托运行李中，要随身携带要随身携带胰岛素使用适应胰岛素使用适应证证 1 1型糖尿病型糖尿病 2 2型糖尿病型糖尿病口服药失效口服药失效 急性并发症或严重慢性并发症急性并发症或严重慢性并发症应激情况应激情况( (感染感染, ,外伤外伤, ,手术等手术等) )严重疾病严重疾病 ( (如结核病如结核病) )肝肾功能肝肾功能异常异常 妊娠妊娠期期糖尿病糖尿病（妊娠糖尿病以及糖尿病合（妊娠糖尿病以及糖尿病合并妊娠）并妊娠） 各种继发性糖尿病各种继发性糖尿病( (胰腺切除胰腺切除, ,肾上腺皮质激肾上腺皮质激素增多症素增多症, ,慢性钙化性胰腺炎等等慢性钙化性胰腺炎等等）治疗目

17、的治疗目的 缓解高血糖引起的症状缓解高血糖引起的症状 预防大血管和微血管并发症预防大血管和微血管并发症 防治防治严重代谢紊乱严重代谢紊乱 改善生活质量改善生活质量，延长寿命，延长寿命 饮食治疗及运动疗法为基础饮食治疗及运动疗法为基础 从小剂量开始从小剂量开始 剂量个体化剂量个体化 监测血糖，防治低血糖反应监测血糖，防治低血糖反应胰岛素初始剂量的确定与分配胰岛素初始剂量的确定与分配 一般从每日一般从每日1824 1824 单位开始单位开始 三餐前剂量分配三餐前剂量分配 早餐前早餐前 晚餐前晚餐前 午餐前午餐前 睡前睡前NPHNPH起始剂量起始剂量4848单位或空腹血糖数（单位或空腹血糖数（mmo

18、lmmol/L/L）或体重（或体重（kgkg）1010 睡前剂量占全日总剂量睡前剂量占全日总剂量20%20%以内，一般不超过以内，一般不超过2020单单位位 开始胰岛素治疗时宜用短效胰岛素，初始剂量宜小开始胰岛素治疗时宜用短效胰岛素，初始剂量宜小 根据具体病情估计，做到个体化根据具体病情估计，做到个体化胰岛素治疗方案的调整胰岛素治疗方案的调整（一）（一） 主要依据血糖监测主要依据血糖监测 一般为空腹及三餐后一般为空腹及三餐后2 2小时血糖，必要时监测其他时间点小时血糖，必要时监测其他时间点 监测频率：监测频率：1/1/日日2/2/周周1/1/周周1/21/2周周1/1/月月 调整频率：酌情调整

19、频率：酌情2/2/周周1/1/周周1/21/2周周1/1/月月 调整幅度：调整幅度： 每次调整每次调整2626单位，全日调整单位，全日调整2020单位单位 减量幅度减量幅度 PZIPZI剂量剂量 餐后餐后2 2小时血糖较高而下次餐前又有低血糖时，小时血糖较高而下次餐前又有低血糖时， 餐前胰岛素注射时间前提餐前胰岛素注射时间前提 两餐之间加餐两餐之间加餐 住院时住院时 / / 出院后方案的调整出院后方案的调整1 1型糖尿病胰岛素治疗型糖尿病胰岛素治疗 高度个体化高度个体化 开始时胰岛素剂量为开始时胰岛素剂量为0.5-1U/0.5-1U/公斤公斤( (体体重重)/ )/天天 每每3-43-4天调整

20、天调整2-42-4单位单位, ,直到血糖控制滿直到血糖控制滿意意1 1型糖尿病胰岛素治疗型糖尿病胰岛素治疗注意注意: :1. 1. 初始从小剂量开始，调整期间随时带含糖食品初始从小剂量开始，调整期间随时带含糖食品2. 2. 注意夜间低血糖，睡前加餐注意夜间低血糖，睡前加餐3.3.注意血糖高低注意血糖高低, , 波动大时，可考虑加用口服药波动大时，可考虑加用口服药4.4.运动前进餐，饮食、运动要定时定量运动前进餐，饮食、运动要定时定量5.5.感染时，有胰岛素抵抗因素存在，胰岛素要加感染时，有胰岛素抵抗因素存在，胰岛素要加量量6. 6. 进食少，适当减少胰岛素量进食少，适当减少胰岛素量, , 避免

21、低血糖避免低血糖7. 7. 应坚持应坚持“蜜月期蜜月期”使用少量胰岛素使用少量胰岛素1 1型糖尿病胰岛素治疗方案型糖尿病胰岛素治疗方案( (一一) )基础基础餐前加強疗法餐前加強疗法, ,每日注射每日注射4 4次次诺和灵诺和灵 R(瓶装，笔芯，特充瓶装，笔芯，特充) 或诺和锐或诺和锐 （特充）（特充）诺和灵诺和灵 N(瓶装，笔芯，特充瓶装，笔芯，特充)诺和灵诺和灵 R或诺和锐或诺和锐 20-45% 早餐前早餐前30分钟分钟诺和灵诺和灵 R或诺和锐或诺和锐 20-30% 午餐前午餐前30分钟分钟诺和灵诺和灵 R或诺和锐或诺和锐 20-30% 晚餐前晚餐前30分钟分钟诺和灵诺和灵 N 20-30%

22、 睡前注射睡前注射每天总剂量减去诺和灵每天总剂量减去诺和灵N量作为量作为100%来分配早餐前来分配早餐前,午餐前和晚餐前胰岛素用量的百分数午餐前和晚餐前胰岛素用量的百分数预混型胰岛素类似物（诺和锐预混型胰岛素类似物（诺和锐 3030特充特充 ）预混型人胰岛素预混型人胰岛素( (诺和灵诺和灵 30R30R或诺和灵或诺和灵 50R50R每日注每日注射两次射两次1 1型糖尿病胰岛素治疗方案型糖尿病胰岛素治疗方案( (二二) ) 诺和锐诺和锐30特充特充=1/2日剂量日剂量 早餐前早餐前010分钟注射分钟注射 诺和锐诺和锐30特充特充=1/2日剂量日剂量 晚餐前晚餐前010分钟注射分钟注射 诺和灵诺和

23、灵 30R或或50R=2/3日剂量日剂量 早餐前早餐前30分分 诺和灵诺和灵 30R或或50R=1/3日剂量日剂量 晚餐前晚餐前30分分2 2型糖尿病胰岛素治疗适应证型糖尿病胰岛素治疗适应证 饮食、运动和饮食、运动和OHAOHA治疗控制不佳（包括治疗控制不佳（包括OHAOHA原原发失效和继发失效）发失效和继发失效） 发生急性并发症（如发生急性并发症（如DKADKA、高渗性昏迷等）高渗性昏迷等） 处于急性应激（如严重感染、手术、外伤等）处于急性应激（如严重感染、手术、外伤等） 妊娠期糖尿病妊娠期糖尿病 存在严重慢性并发症存在严重慢性并发症 有严重肝肾功能异常、慢性消耗性疾病等有严重肝肾功能异常、

24、慢性消耗性疾病等 明显消瘦难以分型者明显消瘦难以分型者 除早期、轻度、处于高胰岛素血症阶段、肥胖除早期、轻度、处于高胰岛素血症阶段、肥胖的患者外，提倡早期使用胰岛素的患者外，提倡早期使用胰岛素胰岛素治疗对胰岛素治疗对2 2型糖尿病患者的积极作用型糖尿病患者的积极作用 矫正胰岛素不足矫正胰岛素不足 改善胰岛素敏感性改善胰岛素敏感性 改善内源性胰岛素分泌改善内源性胰岛素分泌 抑制夜间过高的肝脏葡萄糖输出抑制夜间过高的肝脏葡萄糖输出 降低高糖对降低高糖对 - -细胞的毒性作用细胞的毒性作用在在2 2型糖尿病的治疗中型糖尿病的治疗中胰岛素与口服制剂的联合应用胰岛素与口服制剂的联合应用补充治疗补充治疗胰

25、岛素补充治疗胰岛素补充治疗 口服降糖药为基础，联合胰岛素口服降糖药为基础，联合胰岛素一般睡前一般睡前NPH NPH ，FPGFPG满意后满意后白天餐后血糖可以明显改善白天餐后血糖可以明显改善早餐前早餐前 NPH NPH 联合口服降糖药联合口服降糖药改善晚餐后血糖改善晚餐后血糖 每日每日22次胰岛素注射次胰岛素注射, , 停胰岛素促分泌剂停胰岛素促分泌剂口服降糖药加睡前基础胰岛素使用口服降糖药加睡前基础胰岛素使用 Basal +Basal +口服药口服药 NPH NPH 睡前睡前70/30 70/30 晚餐前晚餐前Glargine Glargine 睡前睡前 根据根据FPGFPG调整调整 FPG 140 FPG 140 4 4 120 FPG 140 120 FPG 140 2 2 达标达标 FPG 120 mg/dlFPG 8 FPG 8 mmolmmol