甲状腺相关性眼病的治疗讲义

1、甲状腺相关性眼病的治疗甲状腺相关性眼病的治疗Thyroid Associated Ophthalmapathy 1、概况 2、流行病学 3、发病机制 4、临床评价 5、治疗内 容TAO概述 1835年Graves首先描述了甲状腺肿大与眼球突出的关系，命名为Graves眼病； 1972年Solomon和Chopra： 弥漫性毒性甲状腺增生和甲亢 浸润性眼病 浸润性皮肤病 1991年Weetman命名甲状腺相关性眼病 其它名称：Grave眼病、侵润性突眼、Graves眶病（Graves orbitopathy） TAO的流行病学v女性 16/10万人年,男性 2.9/10万人年v甲状腺功能状态与T

2、AOGraves 病 90%Hashimotos 甲状腺炎 3%甲状腺功能正常 6% 甲状腺功能减退 1% 严重TAO 3%5% 双侧 85%95% 单侧5%15%vTAO发病年龄与Graves病 一致 TAO性别比 女：男 2.1：1 甲亢伴TAO 女:男 4:1 甲功正常TAO 性别差异不大，单眼多发 Kronenberg: Williams Textbook of Endocrinology, 11th edWiersinga WW et al.THYROID2002，12（10）：855-860CT（MRI）、眼压检查100% 有不同程度眼病TAO的发病机制 环境因素 吸烟：83%TA

3、O患者吸烟，吸烟TAO患者较非吸烟重 尼古丁或焦油刺激成纤维细胞HLA-DR抗原表达,黏多糖产生增加; 成纤维细胞在低氧的情况下产生更多的黏多糖; 吸烟者体内IL-1受体拮抗物的浓度低,对糖皮质激素和放疗不敏感; 吸烟者中热休克蛋白-72在眼眶成纤维细胞上表达. 甲状腺疾病的治疗 遗传因素 HLA-B8, DR3等与TAO相关廖二元,莫朝晖 主编 内分泌学 第二版 603-604v 免 疫 因 素 体 液 免 疫 : 甲 状 腺 和 球 后 组 织 存 在 共 同 抗 原 2 0 世 纪 8 0 年 代 抗 可 溶 性 眼 外 肌 抗 原 的 循 环 抗 体 抗 球 后 结 缔 组 织 抗 体

4、 抗 眼 外 肌 膜 的 6 4 K u 蛋 白 和 抗 成 纤 维 细 胞 的 2 3 K u 蛋 白 H S P - 7 2 眼 眶 部 成 纤 维 细 胞 和 甲 状 腺 细 胞 表 面 有 表 达 细 胞 免 疫 ： 淋 巴 细 胞 激 活 ， 产 生 细 胞 因 子 I L - 1 、 I L - 6 、 T N F - a 等 成 纤 维 细 胞 活 性 增 强 使 黏 多 糖 、 胶 原 、 糖 蛋 白 增 多 ， 致 脂 肪 组 织 、 眼 外 肌 间 质 水 肿 成 纤 维 细 胞 增 殖 分 化 为 脂 肪 细 胞 TAO的发病机制廖二元,莫朝晖 主编 内分泌学 第二版 6

5、03-604TAO临床评价眼部症状 眼干眼睑浮肿愤怒的眼睛眼胀复视视力丧失视野缺损色觉障碍眼痛甲亢症状 心悸紧张情绪出汗怕热骨骼肌肉无力震颤减肥脱发易怒甲状腺肿甲减症状 心动过缓嗜睡可怜的心理状态肌肉痉挛体重增加干性皮肤赫斯基语音抑郁症怕冷TAO相关的眼征 Abadie征（直视前方时，两上眼睑出现挛缩现象） Vigouroux sign (eyelid fullness) Stellwag 征 (瞬目减少和凝视) Grove sign (上眼睑移动滞缓，下视露白) Joffroy sign (向上看时，前额皮肤不能皱起) Mbius sign (两眼内聚减退或不能) Ballet sign (

6、restriction of one or more extraocular muscles) Dalrymple征（眼裂增宽征）TAO影像检查 眼眶超声 A超：眼外肌增粗（95%) a.内直肌5.20mm b.下直肌4.45mm c.外直肌5.12mm d.上直肌4.80mm B超：1.眶内脂肪和骨之间无回声区扩大 2.眼外肌边缘描述增加 3.肌肉增粗后球后脂肪成扇形或凹入式 4.在甲状腺视神经疾病中可见为双侧性 5.检测不到肿瘤组织增粗的眼外肌肌腹 Figure 2 MRI/CT scans through the orbits of patients with Graves orbito

7、pathy Perros P and Krassas G E (2009) Graves orbitopathy: a perspective Nat Rev Endocrinol doi:10.1038/nrendo.2009.61Computed tomography (CT)A.眼外肌肌腹肥大，肌腱不受累； B.眶内脂肪可表现为正常或体积增大，眶隔前突； C.急性期，由于炎症浸润，眶压高，静脉回流受阻，眶脂肪内可见点、线、片状密度增高影； D.眼上静脉扩张，眶脂肪内点、弧形密度增高影； E.单独下直肌肥大时，水平扫描中酷似眶尖肿瘤； F.眶尖处肥大眼外肌压迫视神经，引起视神经病变，视神经

8、增粗； G.少数眶内壁向内移位，呈现细腰瓶” 样改变； H.泪腺肿大I.眶内无肿块，无副鼻窦累及。MR Imaging TAO 诊断的最佳手段之一 显示视神经、眼眶脂肪和眼外肌 增粗的眼外肌T1等信号T2等或轻度高信号 T1高信号表明眼外肌脂肪侵润（与假瘤鉴别） T2高信号表明含“水”多，抗炎治疗效果佳核素显像 TAO的核素检查应用不广泛，用于评价TAO的活动性 常用的方法：PET和奥曲肽扫描 (SRS) SRS中，核素摄取越多，奥曲肽或放疗的效果越佳 核素检查有助于在眼眶减压术前判断眶内疾病的稳定性 Savastano et al. JCEM,2005, 90(4):24402444TAO眼

9、病的客观与主观临床评估特点眼病的客观与主观临床评估特点客观特点 睑裂 突眼 眼外肌功能 角膜状况 眼内压 视神经功能主观特点软组织变化主观复视评分患者的自我评价 生活质量评分(QoL）分型： 1型：炎症轻微 2型：严重眶周炎症侵润 分型： 甲亢型TAO 甲状腺功能正常型TAO 甲状腺功能低下型TAO TAO临床亚型 1.充血型眼病(眼眶周围组织明显的炎性改变) 2.眼的Graves肌病型(眼肌损害) 3.混合眼病TAO分型施秉银，马秀萍主编 现代甲状腺疾病诊断与治疗Kronenberg: Williams Textbook of Endocrinology, 11th ed白耀 主编 甲状腺病

10、学基础与临床 466-467美国甲状腺协会美国甲状腺协会Graves眼病的分级眼病的分级 ( (ATA, NOSPECS) )0 无体征或症状 No physical signs or symptoms1仅有体征 Only signs, no symptoms (signs limited to upper lid retraction, stare, lid lag, and proptosis to 22 mm)2 软组织受累 Soft tissue involvement (symptoms and signs)3 眼球突出 Proptosis 22 mm4 眼外肌受累 Extraocu

11、lar muscle involvement5 角膜受累 Corneal involvement6 视力丧失 Sight loss (optic nerve involvement) Kronenberg: Williams Textbook of Endocrinology, 11th edTAO程度分级分级 参数 眼球突出度（mm） 复视 视神经损害轻度 1920 间歇性 亚临床中度 2123 非永久性 视力0.80.5重度 23 永久性 视力0.5白耀 主编 甲状腺病学基础与临床 477严重的TAO:临床表现包括至少1项重度,或2项中度, 或1项中度2项轻度EUGOGO推荐的GO严重度的

12、分级 (IV, C)威胁视力GO甲状腺疾病相关的视神经病(DON) 和/或角膜损伤，立即干预治疗是很有必要的。中重度GOGO尚未影响视力，但是对QoL有很大影响，以评估外科手术或免疫抑制治疗的风险轻度 GOGO 对QoL影响很小，无法充分证实外科手术治疗或免疫抑制治疗风险的必要性Bartalena & EUGOGO, Thyroid & EJE 2008EUGOGOTAO临床活动度评分 (CAS) 自发的眼球后疼痛 眼球活动后疼痛 眼睑红斑 结膜充血 球结膜水肿 泪阜水肿 眼睑水肿Mourits, 1989, revised in 1992CAS 3 = 活动性 GOTAO的自

13、然病程分两个阶段 活动期:8月至3年,表现为眼睑、结膜及眼眶的急性和慢性炎症。 非活动期:在静止期眼部无充血但眼球突出，眼外肌纤维化导致复视，眼睑病变依然存在。 总的来说60以上的病人可自发缓解。戒 烟恢复并保持甲状腺功能正常眼睛的特殊处理一般治疗：墨镜、人工泪液等轻度TAO观察眶周放疗中、重度TAO活动：大剂量静脉输注甲强龙合并小剂量强的松口服联合放疗非活动期：手术极重度（DON）大剂量静脉输注甲强龙如没有改善：眼眶减压术EUGOGO 关于甲状腺功能和GO的推荐Bartalena & EUGOGO, EJE & Thyroid 2008恢复并保持甲状腺功能正常Bartalen

14、a & EUGOGO, EJE & Thyroid 2008EUGOGO 关于甲状腺功能和GO的推荐甲状腺的治疗对眼病的影响甲状腺的治疗对眼病的影响The first question that arises is whether different treatments for thyrotoxicosis affect the course of the eye disease differently. Subtotal thyroidectomy and thionamide drug therapy do not influence ophthalmopathy unl

15、ess they lead to the development of hypothyroidism. Hypothyroidism has an adverse effect on the disorder and should be treated fully when it occurs. However, exogenous thyroid hormone in the absence of hypothyroidism does not improve the ophthalmopathy.As discussed earlier, controlled studies sugges

16、t that radioiodine treatment may lead to a slight but significant worsening of orbitopathy (see earlier discussion), and it may be best to avoid radioiodine in patients with severe eye disease. Alternatively, as mentioned earlier, coincidental glucocorticoid therapy may prevent deterioration of orbi

17、topathy after radioiodine but may itself cause significant side effects. 187 188除非出现甲状腺功能减退，否则甲状腺切除或抗甲状腺药物治疗不影响眼病；如果没有甲状腺功能减退，外源性甲状腺激素不影响眼病；放射性碘治疗可引起轻度眼病但可以显著加重眼病； Kronenberg: Williams Textbook of Endocrinology, 11th edGraves 病病131I治疗后治疗后TAO发生发展的危险因素发生发展的危险因素 存在活动性TAO 严重的甲亢状态 TSH-R Ab滴度很高 吸烟 131I治疗后

18、甲减没有得到及时纠正，TSH升高. 问 题考 虑RAI是否导致TAO恶化Yes（约15-20%）RAI后TAO发生的危险因素？Yes，吸烟、TRab、甲减etcRAI后是否立即补充L-T4？可能。更重要的是RAI后严格随访甲状腺功能TRab增加TAO的阈值？无RAI后的TAO的发生和恶化能否预防？Yes. 口服糖皮质激素、去诱因RAI后，激素剂量、开始时间和疗程？无RAI后是否应常规应用激素预防TAO已有或高危患者Graves 病131I治疗前后常见问题EUGOGO轻度轻度GO的治疗的治疗轻度GO很少应用糖皮质激素，风险大于疗效(IV, C)轻度GO患者大多数更适合继续密切观察病情变化 (IV

19、, C)少数轻度GO患者生活质量会被深深影响，从而证明应用中重度GO治疗方法是有必要的 (IV, C)Bartalena & EUGOGO, Thyroid & EJE 2008u一般是自限性的。以局部治疗和控制甲亢为主。u局部治疗畏光：戴有色眼镜异物感：人工泪液保护角膜：夜间遮盖眶周水肿：抬高床头，利尿剂轻度复视：棱镜矫正强制戒烟轻度TAO 的治疗中重度TAO的治疗 已确立的治疗方法糖皮质激素眶部放射线治疗糖皮质激素联合眶部放射线治疗 非公认的治疗方法环孢菌素免疫球蛋白静点生长抑素类似物抗氧化剂细胞抑制因子利妥昔单抗中重度TAO的治疗治疗 一般治疗：高枕卧位 限制钠盐及使用利

20、尿剂 保护眼睛-戴有色眼镜 眼药 睡眼时可用眼罩或盐水纱布 突眼明显，有明显充血、水肿等可采用以 下措施治疗中国甲状腺疾病诊治指南 中华医学会内分泌学分会中重度TAO的治疗 TAO的糖皮质激素治疗 机制：抑制炎症反应和免疫反应，包括干扰淋巴细胞和淋巴细胞的功能，阻止中性粒细胞、单核细胞和巨细胞在炎症部位的聚集，减少眶内成纤维细胞生成。 强的松 40-80mg/d，2-4周然后逐渐减量，总疗程3-12个月 大剂量激素冲击疗法： 甲基强的松龙 500mg1000mg Qd或Qod X 3d NS 250 ml 或地塞米松 1020mg/小壶入X 7 天 NS100ml/ivggt qd 此后用强的

21、松60100mg/日，根据病情（眼眶CT）逐渐减量，总疗程612月。 儿童激素用量 0.5mg1mg/kg.day 糖皮质激素治疗辅助治疗 1.H2受体阻滞剂：信法丁、高舒达、洛赛克。 2.阿法骨化醇：-D3、法能，罗钙全、盖三淳。 3.钙剂（800mg1000mg/day) 4.保肝药 5.利尿剂：氨苯喋啶50100mg/日 6.VitB1、VitB12 7. ATD+L-T4TAOTAO直线加速器治疗原理：放射治疗是一种非特异性的抗炎治疗眶内浸润的淋巴细胞对其有高度的敏感性，淋巴细胞可被低剂量的照射所抑制放射治疗还可降低眶内成纤维细胞对GAG(glycosaminoglycan)的释放适应

22、症：初发软组织水肿、新鲜眼外肌病 中重度、活动期TAO球后放疗是局部治疗的首选方 法： 线性加速器释放出46MV的能量单侧照射 总剂量 20 grays，在2周内完成。 提高剂量（ 20 grays）不增加疗效 在晶体后1.5cm照射，不影响视神经。 （有一过性水肿加重、白内障、放射性视网膜炎）TAOTAO直线加速器治疗眼眶CTCT定位应用TPS制定的治疗计划。可以看到100%剂量曲线包绕的照射范围。应用模拟机给患者固定体位，制定治疗计划。直线加速器治疗TAO的新疗法靶目标药物T-淋巴细胞CD3 MAb, CD52 Mab (阿仑珠单抗)CTLA-4 抗原CTLA-4 Ig (阿巴他塞)Blo

23、ckade of adipogenesisPPARg 拮抗剂细胞白介素-6anti-IL-6 Ab (MRA)细胞白介素-1IL-1 受体拮抗剂 (阿那白滞素)肿瘤细胞坏死因子-a英夫利昔单抗,阿达木单抗,依那西普B-淋巴细胞CD20 Mab (利妥昔单抗)生长抑素受体生长抑素类似物IGF-1 受体, TSH 受体?生长抑素类似物? ?甲状腺全切?氧化损伤抗氧化剂TAO的手术治疗 约5%需要手术； 眼眶减压术 眼外肌手术（静止期月） 眼睑手术 甲状腺全切 原理: 除自去身反应T淋巴细胞与相关抗原对GO 治疗有益 缺点: 虽然甲状腺切除GO还可能会继续进展 目前研究状态:目前暂缺少前瞻性随机对照

24、试验研究。 TAO的手术治疗 糖皮质激素(GCs)治疗与外科眶内减压手术是唯一被证实治疗DON有效的 方法(III, B) 美观 如果糖皮质激素治疗1-2周后效果欠佳，或出现了明显的副作用，应及时行眶内减压手术 (IV, C) 减压手术均应在专科治疗中心由专业人员进行 (IV, C)Bartalena & EUGOGO, EJE & Thyroid 2008 GO患者改善甲状腺功能力劝戒烟专科医院就诊局部检查鼓励患者 轻度中至重度威胁视力局部检查等待-观察康复手术 (必要时)稳定无活动有活动无活动糖皮质激素治疗(+/- 眶放疗)立即减压手术疗效欠佳 (1-2 周)仍有活动病情进

25、展稳定无活动稳定无活动康复手术康复手术糖皮质激素治疗糖皮质激素治疗(+/- 眶放疗) Bartalena & EUGOGO, Thyroid & EJE 2008THANKSComputed tomography (CT)A.眼外肌肌腹肥大，肌腱不受累； B.眶内脂肪可表现为正常或体积增大，眶隔前突； C.急性期，由于炎症浸润，眶压高，静脉回流受阻，眶脂肪内可见点、线、片状密度增高影； D.眼上静脉扩张，眶脂肪内点、弧形密度增高影； E.单独下直肌肥大时，水平扫描中酷似眶尖肿瘤； F.眶尖处肥大眼外肌压迫视神经，引起视神经病变，视神经增粗； G.少数眶内壁向内移位，呈现细腰瓶” 样