肝内胆汁淤积的诊断步骤与治疗要点

1、肝内胆汁淤积的诊断步骤与治疗要点1717% %3232% %4343% %5454% %6767% %3131% %3535% %5353% %5555% %3232% %对2520名不同病因肝病患者的胆汁淤积发病率的调查不明病因1165例自身免疫226例药物相关19例酒精646例病毒感染416例原发性硬化性胆管炎48例原发性胆汁性肝硬化152例肝硬化1412例慢性活跃性肝炎299例慢性迁延性肝炎387例慢性肝病伴肝内胆汁淤积（IHC)发生率M. Bartolini, I P. Almasio,et,al.Multicentre Survey of the Prevalence of Intr

2、ahepatic Cholestasis in 2520 Consecutive Patients with Newly Diagnosed Chronic Liver Disease.Drug Investigation 4 (Suppl. 4): 83-89, 1992胆汁淤积发生机制BA健康志愿者(nmol/L)胆汁淤积患者(nmol/L)CDCA257568460TCDCA12022165784370GCDCA776112285355734CCA180475448713419GCA233565622215714UDCA138252011TUDCA517522

3、未妊娠妇女妊娠妇女正常胆汁淤积(n=20)(n=38)(n=39)总胆汁酸(mol/L) 5.70.46.60.362.18.2胆酸的比率 甘氨酸/牛磺酸1.60.21.40.10.80.1 初级胆酸/次级胆酸1.80.12.00.17.10.7 三羟基胆酸/二羟基胆酸0.50.10.60.12.40.2 胆酸/鹅去氧胆酸 0.90.11.10.14.00.3胆汁酸潴留是胆汁淤积的共同病理机制未妊娠妇女、妊娠妇女、妊娠期肝内胆汁淤积患者的血清胆汁酸比例构成健康志愿者和肝外胆汁淤积患者的血清主要胆汁酸比例构成常见慢性肝内胆汁淤积的分类慢性肝内胆汁淤积原发性胆汁淤积继发性胆汁淤积 原发性胆汁性肝硬

4、化 (PBC) 原发性硬化性胆管炎 (PSC) IgG4相关胆管炎(IAC) ABCB4基因突变 进行性家族性肝内胆汁淤积 (PFIC) 妊娠期肝内胆汁淤积 (ICP) 酒精性肝病 (ALD) 非酒精性脂肪肝 (NAFLD) 慢性病毒性肝炎 药物性肝损伤（DILI)继发性硬化性胆管炎（SSC)Christoph Jngst, Thomas Berg, Jun Cheng, Richard M. Green, Jidong Jia,et,al,Intrahepatic cholestasis in common chronic liver diseases, Eur J Clin Invest.

5、 2013 Oct;43(10):1069-83.ALP异常证实ALP异常为肝源性GGT和/或直接胆红素升高病史、查体、超声超声正常，无明确临床线索超声异常胆管扩张或局部病变，和/或明确的临床线索强烈提示诊断进一步行特异性检查明确诊断AMA-ANAAMA和PBC特异性ANA(-)AMA或PBC特异性ANA(+)(PBC)用药史(-)用药史(+)肝活检停药观察正常胆管或其他损伤MRCP超声内镜正常狭窄(硬化性胆管炎)不怀疑硬化性胆管炎 怀疑硬化性胆管炎观察ERCP成人胆汁淤积性疾病常规诊断路径第一步第二步第三步第四步第五步段维佳 摘译 ，贾继东审校，2009年欧洲肝病学会胆汁淤积性肝病的诊治指南

6、简介临床肝胆病杂志 2009年第25卷第6期自身抗体 AIH PBCPSCAMA阴性PBC一般自身抗体ANA 抗SMA 00000120%30% 20%30% +抗 LKM13%-4% pANCA60%90% 95% RF 50% 50%肝脏相关自身抗体 抗-ASGPR 80% 90%抗-SLA/LP30%抗-LC120%25%自身抗体比较ANA：抗核抗体(anti-nuclear antibody)SMA：抗平滑肌抗体(smooth muscle antibody)LKM1：I型肝-肾微粒体抗体(type 1 liver-kidney microsomal antibodies)pANCA：

7、 抗中性粒细胞胞质抗体(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies)ASGPR：肝唾液酸糖蛋白受体(hepatic asialoglycoprotein receptor)SLA/LP： 可溶性肝抗原(soluble liver antigen)LC1： 肝细胞质抗原 (liver cytosolic antigen)自身免疫性抗体检测的应用获取AMA和ANA样本AMA+/ANA-AMA+/ANA+AMA-/ANA-AMA-/ANA+胆管造影胆管造影初步诊断 PBC考虑肝活检肝活检考虑PBC/重叠综合征正常异常异常正常药物引起病毒性肝炎全身性疾病感染结节病淀粉

8、样变淋巴瘤PSC继发性硬化性胆管炎艾滋病 胆管疾病自身免疫性胆管疾病肝活检T.Perez Fernandez,P.Lopez Serrano elt.Diagnostic and therapeutic approach cholestatic liver disease.Revista Espanola DE Enfermedades Digestivas Copyright 2004 Aran Ediciones,S.L.肝内胆汁淤积性肝病的治疗肝内胆汁淤积的常见治疗方法 胆汁酸药物（TUDCA、UDCA) S-腺苷蛋氨酸( SAMe) 磷脂酰胆碱 免疫抑制剂 肝酶诱导剂 (PFIC) 考

9、来烯胺 （减轻瘙痒症状） 受体拮抗剂阿片受体拮抗剂(如纳洛酮、纳曲酮、纳美芬等) 中药茵栀黄、苦黄、岩黄连等具有消炎利胆、清热利湿） 病因治疗（针对性） 症状治疗（分阶段、个体化） 药物治疗 其他方式 ERCP 肝移植 血液净化消除胆汁酸潴留是对症治疗重要目标免疫或化学机制导致的胆管损伤疏水性胆汁酸潴留疏水性胆汁酸加重胆管损伤细胞损伤、凋亡、坏死纤维化、肝硬化肝移植肝移植 胆汁酸药物等PBC的治疗PBC的确诊PBC诊断需至少符合以下3条标准中2条以上：存在胆汁淤积的生化学表现，主要为AKP水平升高；特异性自身抗体： AMA滴度1:100(国内标准)，阳性率超过90%； AMA对于诊断PBC的特

10、异性超过95%； M2型AMA（抗PDC-E2）； 特异性ANA抗体：抗Sp100或gp210抗体。 组织学改变：典型改变为非化脓性破坏性胆管炎以及小叶间胆管破坏PBC的治疗UDCA、TUDCA是最有效的药物早期生化应答对预测远期疗效有重要意义 应答标准： 巴黎标准： 治疗1年后 Tbil1mg/dl(17mol/L) ALP 3ULN AST 2ULN 巴塞罗那标准： 治疗1年后 ALP下降40%或降至正常对UDCA应答不佳需新药物新方法PBC-AIH可加用糖皮质激素UDCA和TUDCA长期以来UDCA作为PBC的一线治疗药，取得较好临床评价新药TUDCA是UDCA与牛磺酸酰胺化的结合产物保

11、护：低转化率，较少被肠菌转化吸收：主动转运吸收活性：生理活性，直接起效极性：更强，水溶性，亲水性更好侧链牛磺酸基团的作用TUDCA结构式牛磺酸基团结合型胆汁酸具有一定优势，更好的新一代胆汁酸药物1.Frank Dombrowski1, et al,Tauroursodeoxycholic acid inserts the bile salt export pump into canalicular membranes of cholestatic rat liver，Laboratory Investigation (2006) 86, 1661742.Ursodeoxycholic Acid

12、 in Cholestatic Liver Disease: Mechanisms of Action and Therapeutic Use Revisited3.Ulrich Beuers,Tauroursodeoxycholic Acid Stimulates Hepatocellular Exocytosis and Mobilizes Extracellular Ca+ Mechanisms Defective in Cholestasis,liver Center and department of internal medicine, Yale university school

13、 of medicine.上调上调表达表达增强增强活性活性促进促进内插内插TUDCA可促进毒性胆汁酸以及结合型胆红素的转运与排泌Bsep:胆盐输出泵，转运胆汁酸 Mrp2：多耐药相关蛋白2，转运胆汁酸和结合型胆红素胆汁酸药物调控胆汁排泌的分子机制胆汁酸药物可抑制疏水性胆汁酸毒性1.Schoelmerich J, et al. Influence of hydroxylation and conjugation of bile salts on their membrane-damaging properties.Studies on isolate hepatocytes and lipid

14、membrane vesicles. Hepatology 4,6661,19842.Cohen DE,Structure alterations in lecithin-cholesterol vesicles following interactions with monomeric and micellar bile salts: J.Lipid Research 31:55-70,19903.Heuman DM, et al. Ursodeoxycholate conjugated protect against disruption of cholesterol-rich membr

15、anes by bile salts. Gastroenterology 1994;106:1333-13414. Leuschner U,TUDCA and UDAC are incorporated into hepatocyte membranes:different sites,but similar effects.Ital.J.Gastroenterol.1995;27:376-3775. Beuers U. Drug Insight: mechanisms and sites of action of ursodeoxycholic acid in cholestasis， Na

16、t Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 2006 Jun;3(6):318-28. 6.Marieke H. Schoemaker,Laura Conde de la Rosa,et al, Tauroursodeoxycholic Acid Protects Rat Hepatocytes From Bile Acid-Induced Apoptosis via Activation of ，Survival Pathways,H EPATOLOGY, June 2004大鼠肝细胞培养研究，以GCDCA为凋亡诱导剂，细胞培养体系分别加入不同类型胆汁酸进行测试细

17、胞凋亡标志物活性6。1.TUDCA具有稳定细胞膜结构的作用1，2，3，42.TUDCA通过不同的分子信号通道抑制疏水性胆汁酸诱导的凋亡5TUDCA治疗PBC的临床研究现有研究显示：TUDCA改善PBC患者的生化指标,至少和UDCA一样有效，并有较好的药代数据。研究者设计受试者人数给药方案评价标准结果不良反应Crosigniani等人随机剂量效应研究24名患者500mg1000mg1500mg三个剂量组治疗6个月血清肝酶（AST、ALT、GGT、ALP）水平、血浆甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇以及胆汁酸组成测定以1000 mg/天和1500 mg/天的剂量治疗后，高密度脂蛋白胆固醇显著下

18、降；以1000-1500 mg/天的剂量治疗后，AST、ALT、GGT和ALP的水平显著降低无严重不良反应Setchell等人随机剂量效应研究药物代谢动力学研究24名患者500 mg1000mg1500mg三个剂量组治疗6个月胆汁和血清中胆汁酸测定胆汁中TUDCA含量从2.5%分别增至34.4%、32.8%和41.6%（500、1000、1500mg）甘氨酸/牛磺酸比率从1：9降至1：1（1500 mg TUDCA），石胆酸没有增加未发现不良反应Invemizzi等人有关胆汁酸组成的与UDCA交叉对照研究12名患者日剂量为750 mg的TUDCA治疗2个月+2个月洗脱+日剂量为750 mg的

19、UDCA治疗2个月肝功能测定以及胆汁和粪便中胆汁酸的测定对比于UDCA，TUDCA引起胆汁酸组成发生更有利的变化，替换疏水性胆汁酸，增加亲水性。TUDCA比UDCA更适于原发性胆汁性肝硬化的长期治疗。未发现不良反应Larghi等人UDCA对照、交叉研究20名患者TUDCA -UDCA 12名UDCA -TUDCA 8名日剂量为500 mg的TUDCA治疗6个月+3个月洗脱+UDCA治疗6个月血清肝酶定量测定结果证明，TUDCA在短期治疗中与UDCA一样安全有效未发现副作用TUDCA/UDCA治疗PBC有效性和安全性的双盲双模拟、随机、平行对照、多中心临床试验 从2009年9月至2012年7月，

20、由首都医科大学附属北京友谊医院国家药品临床研究基地负责，北京、上海、广州、杭州、武汉、昆明、成都和西安共计24家试验中心参加，采用多中心、随机、双盲双模拟、阳性药平行对照方法进行III期临床试验，评价其临床疗效和安全性。 研究目的：以UDCA为对照，评价TUDCA治疗PBC的有效性及安全性试 验 组：牛磺熊去氧胆酸胶囊，饭后口服，每日3次，每次1粒 熊去氧胆酸胶囊模拟药，饭后口服，每日3次，每次1粒 n=129对 照 组：熊去氧胆酸胶囊，饭后口服，每日3次，每次1粒 牛磺熊去氧胆酸胶囊模拟药物，饭后口服，每日3次， 每次1粒，n=68 试验药物与对照药物均为250mg/粒（有效成分）周 期：2

21、4 周TUDCA/UDCA治疗PBC有效性和安全性的双盲双模拟、随机、平行对照、多中心临床试验经过24周TUDCA或UDCA治疗后，其有效率（ALP水平较基线下降40%以上）分别为55.81%和52.94%。55.81%52.94%试验组（TUDCA）对照组（UDCA）n=129n=68结果和结论经过24周治疗后试验组和对照组血清ALP、血清胆红素、GGT、ALT和AST水平较基线均有显著下降次要疗效指标对照基线均有显著下降。ALP总胆红素GGTALTALP试验组基线454.1225.41544.61105.25105.9324周287.6022.34305.7873.7170.37对照组基线

22、466.9627.99545.88100.6095.9624周265.9221.43231.4061.5062.12结果和结论整个试验过程中，试验组和对照组均未发生严重不良事件，治疗前后的血常规、肾功能和凝血功能的生化指标无显著变化，这表明TUDCA治疗剂量是安全的。牛磺熊去氧胆酸胶囊TUDCA治疗PBC疗效肯定，安全性好。结果和结论PSC的治疗PSC治疗的要点治疗的主要目标：为PSC的相关并发症，包括：脂溶性维生素缺乏、骨质疏松、大胆管狭窄、胆管癌。肝移植是终末期PSC惟一有效的治疗手段。药物治疗：1.UDCA（可改善生化指标，对PSC死亡率及肝移植率无改善， 2010AASLD 未推荐）

23、原因：可能与其低吸收率，石胆酸产生 TUDCA（主动吸收，代谢产物石胆酸较少）新的希望？2.免疫抑制剂（AASLD和EASL均不推荐，合并重叠综合征除外）3.内镜治疗4.手术治疗5.肝移植PBC和PSC临床特征区别PBC和PSC的特征参数PBCPSC年龄年龄中位数50 岁(30-70)年龄中位数 30 岁性别90% 女性70% 男性临床进程不断进展不可预测但不断进展相关疾病干燥综合症 (70%)炎性肠病(70%)硬皮病(5%)胰腺炎 (25%)甲状腺疾病 (20%)特发性纤维化疾病 (特发性腹膜后纤维化)血清学95% AMA 阳性0% to 5% AMA 阳性 (低滴度)20% ANA 阳性6

24、% ANA 阳性60% ANCA 阳性82% ANCA 阳性放射影像学正常肝内、外胆管多发性狭窄和不规则扩张。弥漫性狭窄和狭窄段之间的扩张胆管形成典型的“串珠样”改变胆管损伤小胆管增生,小叶间胆管消失汇管区小胆管消失伴轻度纤维化,AIH的治疗AIH的治疗 未达到指征：综合评估、 个体化治疗 抗炎保肝 甘草酸类药物、水飞蓟素 可降低ALT、AST及胆红素水平，确切疗效待证实 中药1 白勺总苷 其它药物 UDCA 、TUDCA1.张广，周金汉，自身免疫性肝炎中医药治疗现状，世界中医药，2010,5（1）75-6 标准治疗：免疫抑制剂：泼尼松（或泼尼松龙）和硫唑嘌呤指标 绝对指征相对指征无1ALT

25、或AST 10ULN 10ULN 正常或轻度升高2ALT或AST 5ULN5ULN3丙种球蛋白2ULN2ULN 轻度升高4组织学改变 桥接坏死多小叶性坏死门脉周围性肝炎 无活动性肝炎5症状明显中度无6病情进展持续进展AIH的治疗治疗方案（剂量mg.d-1)疗程疗程联合治疗联合治疗单独治疗单独治疗强的松（龙）硫唑嘌呤强的松（龙）第一周305060第二周205040第三周155030第四周155030维持2年105020PBC和AIH临床特征区别自身免疫性肝炎原发性胆汁性肝硬化AIHPBC年龄中年女性中年女性抗原HLA-DR4HLA-DR8自身免疫性抗体检测抗核抗体 ANA抗线粒体抗体AMA抗平滑

26、肌抗体 ASMA生化检查检查血清IgG血清IgM胆酶升高并发症各种自身免疫性疾病干燥综合征类风湿关节炎慢性甲状腺炎硬皮病治疗类固醇激素TUDCA,UDCA肝移植用药禁忌 类固醇激素PBC-AIH重叠综合征的参考诊断标准药物性胆汁淤积的治疗药物性胆汁淤积的治疗 药物几乎可以引起所有类型的肝损伤，其中20%25%为胆汁淤积型肝损伤，其特点为AKP 2 ULN或R值（R为ALT/ULN与AKP/ULN的比值） 2，预后相对良好。 病史询问较困难，应反复追问近6周内的用药史。 治疗关键是停用和避免再次应用该种或同类的致肝损伤药物，多数患者停药后可逐渐恢复。 治疗用药可以选择SAMe、UDCA、TUDC

27、A1抗氧化剂（如还原型谷胱甘肽等）。对于免疫介导的药物性胆汁淤积，可以考虑使用激素治疗。药物性胆汁淤积的治疗张贝，牛磺熊去氧胆酸治疗胆汁淤积型药物性肝病的临床疗效，医学信息2013临 床 医 学 年12月第26卷第12期(上) Medical Information. Dec. 2013. Vol. 26. No. 121.2方法两组患者一旦确诊为胆汁淤积型药物性肝病，立即停用可疑的致病药物。对照组：给予护肝、降酶等对症治疗，对照组给予维生素、多烯磷脂酰胆碱、还原型谷胱甘肽（GSH），静脉滴注治疗，剂量：1.8g/d，疗程4w。观察组：在对照组治疗的基础上加用TUDCA，治疗， 剂量：250m

28、g/次，3次/d，疗程8w。研究标准：显效：患者自觉症状消失，血清胆红素恢复至正常水平；有效：患者自觉症状明显减轻，血清胆红素水平下降50%以上；无效：患者自觉症状无好转或加重，血清胆红素下降不足50%，或无下降，或升高。酒精性肝病导致的胆汁淤积酒精性肝病导致的胆汁淤积酒精性肝病合并肝内胆汁淤积往往提示预后不良戒酒是酒精性肝病最主要的治疗措施，同时应重视营养支持治疗SAMe可改善酒精性淤胆性肝病的生化指标，长期治疗可延长生存 期或延迟肝移植。与UDCA和TUDCA联合治疗能进一步改善生化 指标。合并胆汁淤积的重症病例，如果Maddrey评分大于32，且排除胃肠 道出血、细菌感染等激素禁忌证，推

29、荐使用激素1至2周治疗。ICP的治疗ICP诊断ICP的诊断依据 妊娠期的瘙痒； 血清ALT升高，血清BA明显升高； 排除其他导致肝功能异常或瘙痒的疾病。分娩后肝功能恢复正常有 助于ICP的诊断；常见需排除的疾病包括PBC、PSC、慢性丙型肝炎，这些疾病在妊娠 后期也可出现瘙痒。ICP管理推荐意见 ICP增加患者自发性与医源性流产的发生率，应加强胎儿的监护与防护； UDCA、TUDCA用于妊娠中晚期有症状的患者，可减轻瘙痒症状与肝功能指标, 但无足够证据表明可以减少胎儿的并发症； SAMe已被SFDA批准用于ICP治疗，可单独或与UDCA联合应用，如联合应用疗效可叠加。ERCP和内镜治疗肝移植肝

30、移植可显著改善晚期胆汁淤积性肝病患者的生存期移植指征：与其它原因所致肝衰竭相同，包括生活质量。 不能耐受的失代偿期肝硬化患者，或由于难治性腹水和 自发性细菌性腹膜炎、反复静脉曲张破裂出血、肝性脑 病或肝细胞癌而预期寿命短于1年的患者等。肝移植术后肝内胆汁淤积的预防与治疗 （TUDCA）小结胆汁淤积性肝病广泛发生胆汁酸蓄积是胆汁淤积性肝病的重要特征胆汁淤积性肝病的确诊要依靠多种方法对因治疗和对症治疗都很重要对胆汁淤积相关并发症的治疗可改善患者生存状况谢谢自身抗体 AIH PBCPSCAMA阴性PBC一般自身抗体ANA 抗SMA 00000120%30% 20%30% +抗 LKM13%-4% p

31、ANCA60%90% 95% RF 50% 50%肝脏相关自身抗体 抗-ASGPR 80% 90%抗-SLA/LP30%抗-LC120%25%自身抗体比较ANA：抗核抗体(anti-nuclear antibody)SMA：抗平滑肌抗体(smooth muscle antibody)LKM1：I型肝-肾微粒体抗体(type 1 liver-kidney microsomal antibodies)pANCA： 抗中性粒细胞胞质抗体(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies)ASGPR：肝唾液酸糖蛋白受体(hepatic asialoglycoprotein

32、receptor)SLA/LP： 可溶性肝抗原(soluble liver antigen)LC1： 肝细胞质抗原 (liver cytosolic antigen)TUDCA治疗PBC的临床研究现有研究显示：TUDCA改善PBC患者的生化指标,至少和UDCA一样有效，并有较好的药代数据。研究者设计受试者人数给药方案评价标准结果不良反应Crosigniani等人随机剂量效应研究24名患者500mg1000mg1500mg三个剂量组治疗6个月血清肝酶（AST、ALT、GGT、ALP）水平、血浆甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇以及胆汁酸组成测定以1000 mg/天和1500 mg/天的剂量治

33、疗后，高密度脂蛋白胆固醇显著下降；以1000-1500 mg/天的剂量治疗后，AST、ALT、GGT和ALP的水平显著降低无严重不良反应Setchell等人随机剂量效应研究药物代谢动力学研究24名患者500 mg1000mg1500mg三个剂量组治疗6个月胆汁和血清中胆汁酸测定胆汁中TUDCA含量从2.5%分别增至34.4%、32.8%和41.6%（500、1000、1500mg）甘氨酸/牛磺酸比率从1：9降至1：1（1500 mg TUDCA），石胆酸没有增加未发现不良反应Invemizzi等人有关胆汁酸组成的与UDCA交叉对照研究12名患者日剂量为750 mg的TUDCA治疗2个月+2个月洗脱+日剂量为750 mg的 UDCA治疗2个月肝功能测定以及胆汁和粪便中胆汁酸的测定对比于UDCA，TUDCA引起胆汁酸组成发生更有利的变化，替换疏水性胆汁酸，增加亲水性。TUDCA比UDCA更适于原发性胆汁性肝硬化的长期治疗。未发现不良反应Larghi等人UDCA对照、交叉研究20名患者TUDCA -UD