噬血细胞综合征 (3)

1、关于噬血细胞综合征关于噬血细胞综合征 (3)现在学习的是第一页，共26页定义 噬血细胞综合征（HPS）又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（hemophagocytic lymphohistiocytosis ，HLH），是一种以发热、全血细胞减少、肝脾肿大、黄疸、肝功能损害、凝血异常和组织病理中噬血细胞增多为特征的临床综合征现在学习的是第二页，共26页 噬血细胞图片现在学习的是第三页，共26页 噬血细胞图片现在学习的是第四页，共26页病因分类病因分类 原发性原发性HLHHLH（家族或遗传性（家族或遗传性HLHHLH）继发性继发性HLHHLH，又称反应性噬血细胞综，又称反应性噬血细胞综合征（合征（

2、RHSRHS） 感染相关感染相关HLH:HLH:病毒病毒( (尤其尤其EBV)EBV)、细菌、真菌、原虫、细菌、真菌、原虫等等 恶性肿瘤相关恶性肿瘤相关HLHHLH：尤其：尤其T T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 胶原血管病相关胶原血管病相关HLHHLH现在学习的是第五页，共26页流行病学流行病学 SHLH可发生于任何年龄人群可发生于任何年龄人群 FHLH主要见于儿童（尤其主要见于儿童（尤其1岁）岁） FHLH年发生率为年发生率为1.2/百万儿童百万儿童 有报道夏季多发有报道夏季多发 与遗传、感染、肿瘤和自身免疫病有关与遗传、感染、肿瘤和自身免疫病有关 似乎存在地理和种族差异似乎存在地理和种族差异 近年

3、来，近年来，EBV-HLH日益受到重视日益受到重视现在学习的是第六页，共26页 一、典型病例 宋，男，8月，因“发热2天”于2012-01-15以“上呼吸道感染”收住院。01-17出院，出院诊断“噬血细胞综合征”。 既往身体健康。院外发热最高40。 入院查体：T39.8，神志清，精神尚可，呼吸平稳，咽部稍充血，腹软，肝脾未触及。 入院前1天2012-01-14血常规WBC12.73109/L，N38.14%，L 55.04%，M 6.64%,RBC4.441012/L, Hb92g/L，PLT128109/L 住院第2天01-16查肝功谷丙转氨酶ALT异常增高，ALT7365U/l,直接胆红素

4、增高，达23.70umol/l，CRP80.14mg/l,ESR24mm/h 01-17遂进行噬血细胞综合征HLH的相关检查，包括重新查体、复查血常规、血脂（甘油三酯）、血凝四项（纤维蛋白原）、血清铁蛋白、复查肝功，以及病原学的检查（EBV、CMV、RV、HSV、TOX、MP、肝炎病毒、HIV、TP），结果如下：现在学习的是第七页，共26页 1.1.患儿患儿4 4天持续发热，天持续发热，3939左右左右( (持续时间持续时间7 7天，最高体温天，最高体温38.538.5） 2.01-162.01-16患儿精神欠佳，诉持续患儿精神欠佳，诉持续5-65-6天，脾脏左肋下天，脾脏左肋下1cm1cm（

5、脾大，肋下（脾大，肋下3cm3cm）, ,肝脏右肋下肝脏右肋下3cm3cm。01-1701-17腹腔超声示腹腔少许积液，肝脏略增大，腹腔超声示腹腔少许积液，肝脏略增大，脾脏增大。诉青医附院住院第脾脏增大。诉青医附院住院第1 1天天01-1801-18腹胀特别明显，脐部彭隆，腹部腹胀特别明显，脐部彭隆，腹部CTCT示腹腔积液和肝周积液。示腹腔积液和肝周积液。 3.01-17 3.01-17患儿躯干部有散在少许红色斑疹，压之褪色，患儿躯干部有散在少许红色斑疹，压之褪色，01-1801-18青医附院住院第青医附院住院第1 1天皮疹明显增多。天皮疹明显增多。 4.01-174.01-17复查血常规复查

6、血常规 WBC2.69WBC2.6910109 9/L/L，N 67.30%N 67.30%， 1.811.8110109 9/L/L（1.01.010109 9/L/L） ，L 30.10%L 30.10%，M2.60%,RBC4.09M2.60%,RBC4.0910101212/L, Hb84g/L /L, Hb84g/L （90g/L90g/L），），PLT124PLT12410109 9/L /L （10010010109 9/L/L） 5.01-17 5.01-17复查肝功复查肝功ALT4953u/lALT4953u/l； 6.01-176.01-17血甘油三酯血甘油三酯1.51mm

7、ol/l1.51mmol/l（空腹（空腹3.0mmol/l)3.0mmol/l) 7.01-17 7.01-17血纤维蛋白原血纤维蛋白原1.35g/l(1.5g/l)1.35g/l(1.5g/l) 8.01-17 8.01-17血清铁蛋白血清铁蛋白2000ng/ml 2000ng/ml （500ng/ml)500ng/ml) 9.EBV9.EBV、CMVCMV、RVRV、HSVHSV、TOXTOX、MP-AbMP-Ab、肝炎病毒、肝炎病毒、HIVHIV、TPTP均阴性均阴性 10. 10.骨髓检查暂未作骨髓检查暂未作(01-18(01-18附院住院第附院住院第1 1天骨髓检查见噬血现象）天骨髓

8、检查见噬血现象） 11.NK 11.NK细胞活性未查细胞活性未查 12.12.可溶性可溶性CD25(IL-2CD25(IL-2受体）未查受体）未查 注：括号内数值为噬血细胞综合征诊断标准的参考数值注：括号内数值为噬血细胞综合征诊断标准的参考数值 现在学习的是第八页，共26页 家长口述青医附院的治疗过程 骨穿骨髓见噬血现象，血培养阳性（具体结果不清），送血标本去北京相关基因检查，结果未回。给美罗培南和丙种球蛋白抗感染，地塞米松qd21天和依托泊苷（足叶乙甙，VP16)5次（01-20、01-27、01-31、02-04、02-07）化疗，谷胱甘肽、甘草欣等保肝治疗，输注血浆、红细胞、白蛋白等支持

9、治疗。住院21天治疗后转氨酶恢复至76、59，具体治疗经过待病例带来后再议。出院诊断：肺炎、败血症、噬血细胞综合征。几点启示：1.肝功作为常规检查的必要性 2.有重点的查体的必要性 3.讨论该患儿是否需要血培养检查 现在学习的是第九页，共26页诊断标准诊断标准(HLH-2004)HLH：符合以下：符合以下5/8条标准即可诊断条标准即可诊断A.发热发热7天天B.脾大脾大C.外周血外周血2-3系细胞减少系细胞减少1.Hb90g/L（4周婴儿：周婴儿：Hb100g/L 2.PLT100109/L3.ANC1109/LD.高甘油三酯血症（高甘油三酯血症（2mmol/L或或3SD正常值）和正常值）和/或

10、低纤维蛋白原血症（或低纤维蛋白原血症（1.5g/L）E.脾、肝、淋巴结、骨髓或脾、肝、淋巴结、骨髓或CNS中噬血细胞增多中噬血细胞增多,无肿瘤细胞无肿瘤细胞F.NK细胞（细胞（CD56+/16+）活性减弱或缺乏）活性减弱或缺乏(在在SHLH缓解时可恢复正常缓解时可恢复正常),数量一般正常数量一般正常G.高铁蛋白血症（高铁蛋白血症（500g/L）H.血浆血浆sIL-2R（CD25）2400U/mLFHLH：序列分析检测到：序列分析检测到PRF1或或UNC13D基因突变即可诊断基因突变即可诊断现在学习的是第十页，共26页 二、HLH的早期诊断HLH的诊断主要依赖于临床、实验室和组织病理学表现。长期

11、发热、肝脾肿大、血细胞减少是主要临床表现；淋巴结肿大、皮疹、神经系统症状如惊厥瘫痪等相对少见；特征性实验室检查包括：甘油三酯、血清铁蛋白、转氨酶、胆红素水平的升高和纤维蛋白原水平的下降；噬血细胞现象在疾病早期很少见到，而常见于疾病的进展期；最具诊断意义的检查是血清可溶性CD25水平的升高和NK细胞活性的下降。 前者提示T细胞活化，后者与疾病的发病机制有关。 现在学习的是第十一页，共26页 二、HLH的早期诊断 一项对65例HLH的回顾性研究表明， HLH从最初发病到诊断的中位时间是3.5个月。 在诊断之初，(1)发热和脾大见于约34的患者，(2)两系血细胞下降、高甘油三酯血症和铁蛋白500ug

12、/L见于约12(3)而低纤维蛋白原血症仅分别见于l4(4)噬血现象仅分别见于13(5)sCD25的升高和NK细胞活性下降可见于所有患者 现在学习的是第十二页，共26页 三、HLH的发病机制 现在学习的是第十三页，共26页感染相关感染相关HLH的可能发病机制的可能发病机制现在学习的是第十四页，共26页现在学习的是第十五页，共26页 三、HLH的发病机制主要的病理生理包括两个方面（1）T淋巴细胞和巨噬细胞的过度增殖和活化（2）细胞因子风暴的形成HLH的一系列临床表现的形成原因：（1）IL-1、IL-6、TNF-引起持续性发热（2）高浓度TNF-和IFN-、噬血现象造成血细胞减少症（3） TNF-的

13、增加引起脂蛋白活性下降并最终造成高甘油三酯血症（4）活化的巨噬细胞表达大量纤维蛋白溶解酶原活化因子导致低纤维蛋白原血症（5）sCD25的增高系大量活化的淋巴细胞所分泌（6）肝脾肿大、肝功能异常、中枢神经系统症状均是由于淋巴细胞和组织细胞浸润所致（7）血清铁蛋白增高系大量活化的巨噬细胞所分泌 现在学习的是第十六页，共26页 原发性继发性感染相关肿瘤相关 风湿病相关（巨噬细胞活化综合征 MAS） 噬血细胞综合征（HPS）（HLH）噬血细胞性淋巴组织细胞增生症四、HLH的鉴别诊断现在学习的是第十七页，共26页FHLH的类型的类型类型类型基因基因位置位置蛋白蛋白%FHLH%FHLH病理性病理性变异数变

14、异数受累细胞受累细胞FHLH1FHLH1 未知未知9q2.19q2.13-q223-q22未知未知4 4个家个家族族未知未知未知未知FHLH2FHLH2PRF1PRF110q2210q22穿孔素穿孔素1 120%-20%-30%30%5050CTLCTL、NKNKFHLH3FHLH3UNC13UNC13D D17q2517q25.1.1UnC-13 UnC-13 homolog Dhomolog D20%-20%-30%30%1010CTLCTLFHLH4FHLH4STX11STX116q246q24Syntaxin-Syntaxin-1111-20%-20%3 3MonocyteMonocy

15、te现在学习的是第十八页，共26页四、HLH的鉴别诊断 一旦HLH的诊断确立，还必须积极寻找相关的诱发因素，比如是否存在基因缺陷、潜在的感染、类风湿疾病或恶性肿瘤等鉴别诊断:重症败血症 Th1/Th2细胞因子检测对重症败血症和HLH的鉴别有重要的意义（HLH,细胞因子谱表现为IFN-和IL-10均明显增高，IL-6中等升高；败血症，细胞因子谱表现为IL-6显著升高，IL-10明显增高，而IFN-轻度升高） 现在学习的是第十九页，共26页 五、HLH的治疗原则 HLH的治疗目标主要包括：(1)抑制高炎症反应；(2)杀灭病原感染的细胞；(3)治疗潜在的病因：如家族性HLH需要进行造血干细胞移植。

16、现在学习的是第二十页，共26页 五、HLH的治疗原则HLH-2004的治疗方案包括两部分：初始治疗和维持治疗。初始治疗基本药物包括地塞米松、环孢霉素(CSA)和足叶乙甙(依托泊苷、VP-16) 。该方案的主要理念就是抑制淋巴细胞的活化和高细胞因子风暴。（1）大部分继发性HLH病例和轻症病例可通过地塞米松和环孢霉素的应用获得缓解，VP-16在轻症的HLH通常不推荐使用，因VP-16继发第二肿瘤的风险。（2）而对于原发性HLH和重症病例，则需要地塞米松、环孢霉素和足叶乙甙三者的联合应用。（3）CHS、GS2和XLP等免疫缺陷的患者，对于含VP-16的化疗方案反应良好，但和家族性HLH一样，骨髓移植

17、仍是目前治愈上述疾病的惟一方法。（4）EBV相关的HLH通常病情较重、病死率相对较高。VP-16不仅能够杀伤T细胞，还可以抑制EBV核抗原(EBNA)的合成，因此VP-16的应用(在确诊后的4周内)对于EBV相关的HLH大有裨益 。（5）此外，由于肿瘤本身的复杂性，肿瘤相关的HLH（MAHS）的治疗也难以一概而论，而需要根据各个病例的具体情况进行个体化治疗。 现在学习的是第二十一页，共26页治疗药物治疗药物 HLH-2004方案：方案： 激素激素.CSA.VP-16.HSCT 激素与激素与CSA合用合用 血液置换血液置换 丙球输注丙球输注 抗感染抗感染 Infliximab Allo-SCT

18、对症支持对症支持现在学习的是第二十二页，共26页HLH-94方案方案诱导治疗诱导治疗(共共8周周): VP16 150mg/m2,biw2wqw6w DEX 10mg/m2/d2w5mg2w2.5mg2w 1.25mg1w逐减逐减1w CNS受累者受累者IT MTX+DEX 最多最多4次次,于第于第3周开始周开始继续治疗继续治疗(直至直至52周周):用于未缓解者及已知为用于未缓解者及已知为FHLH者者 DEX 10mg/m2/d3d分别于第分别于第10、12周周 VP16 150mg/m21次分别于第次分别于第10、12周周 CSA 每天口服以达谷值每天口服以达谷值200g/LAllo-HSCT：选择最佳供者：选择最佳供者,FHLH尽早移植尽早移植现在学习的是第二十三页，共26页HLH-2004方案方案诱导治疗诱导治疗(共共8周周): VP16 150mg/m2,biw2wqw6w DEX 10mg/m2/d2w5mg2w2.5mg2w 1