非注射类胰岛素进展

1、非注射类胰岛素 研究现状研究现状& &应用展望应用展望前言 糖尿病(diabetes)现状根据国际糖尿病联盟（IDF）的最新统计，2013全球糖尿病在20-79岁成人中的患病率为8.3%，患者人数已达3.82亿，其中80%在中等和低收入国家，并且在这些国家呈快速上升的趋势。2013年全球共有510万人死于与糖尿病相关的疾病，占所有死亡人数的8.39%。在对各个国家和地区的发病率和发病趋势的估计中，中国2013年糖尿病的患病人数为9840万，居全球首位。 胰岛素地位 人类糖尿病治疗史上最重要的里程碑非注射类胰岛素诞生背景胰岛素注射给药的弊端：胰岛素注射给药的弊端：患者用药不方便。长时间的注射给药

2、也给患者的躯体和心理上带来了极大的痛苦。不良反应，例如低血脂、皮下脂肪萎缩、注射部位炎症和硬结等。CONTENTS目录口服1肺部2透皮3黏膜4载体5传统、方便且灵活性较高，是易于患者接受的给药方式。简化治疗，完全无痛，提高患者的依从性，从而更好的控制病情，减少或延缓糖尿病相关的并发症，提高患者的生活质量。通过肠道吸收，可直接经门静脉进入肝脏，在肝脏局部形成较高浓度，抑制肝糖原分解，减少外周高胰岛素血症的发生，符合正常的生理状态建立有效的口服胰岛素剂型可降低医疗装置的使用费用 口服给药优势口服胰岛素吸收的主要障碍A AB BC C物理屏障物理屏障 胃肠道上皮是由单层柱状上皮细胞组成，其下附有固有

3、层和黏膜肌层，细胞之间的紧密连接可以阻碍蛋白质多肽这类大分子的吸收。且小肠上皮细胞还被覆 0.10.5m多糖蛋白质复合物以及5 10 m的表面黏液，这二者也可以阻碍对胰岛素的吸收。酶作用屏障酶作用屏障 胃肠消化道内有多种蛋白水解酶，12 种蛋白水解酶就足以破坏口服的蛋白质多肽药物，使之失去生物活性。这是蛋白质多肽口服药物面临的最大挑战。物理化学稳定性物理化学稳定性 口服药物在摄入吸收过程中会受机体内周围环境 PH、温度等因素的影响，同时，胃肠道的运动性可以造成个体间以及个体内药物吸收的药代动力学和药效动力学的差异口服胰岛素制剂的主要技术方法 吸收促进剂吸收促进剂(penetration/per

4、meation enhancer)(penetration/permeation enhancer)和酶解抑制剂和酶解抑制剂(protease inhabitor) (protease inhabitor) 采用添加吸收促进剂和酶解抑制剂来提高蛋白质多肽类药物消化道吸收率，但多数佐剂会引起胃肠道黏膜表面变化，导致全身或局部不良反应。而Emisphere公司利用eligen技术，对蛋白质多肽类药物进行修饰，改变多肽类药物的结构使之成为“可转运”的构象，从而可以更好的透过肠道上皮细胞。 化学修饰化学修饰(chemical modification(chemical modification）和大分

5、子结合物）和大分子结合物(macromolecular conjugation)(macromolecular conjugation)化学修饰主要包括氨基酸修饰、酯化和高分子聚合物共价结合等方法。多肽药物可以和大分子( 聚合物或蛋白质)或小分子( 如钴胺素等)结合，掩盖其分子上的酶解位点。这种技术仅改变药物的分子特性而不影响上皮细胞，可以避免服药后不良反应。 载体包裹载体包裹(encapsulation)(encapsulation)将蛋白质多肽药物进行包裹，可以保护药物免遭消化道内蛋白质多肽水解酶的降解，同时将蛋白质多肽药物与药物载体一起经消化道吸收入血液!近些年，此类研究有了迅猛的发展!

6、载体包裹的方式有两大类: 一种是固体的纳米颗粒或微粒制剂，另一种是类脂膜的脂质体、乳液制剂。 油相制剂油相制剂( oil formulation) ( oil formulation) 与自乳化体系与自乳化体系(self emulsifacation)(self emulsifacation)与吸收促进剂、酶解抑制剂技术相比，载体包裹的的方式避免了蛋白质多肽药物活性降低及局部或全身不良反应，是一种较为理想的给药系统。但是，不管是固体的纳米颗粒制剂或者是类脂膜的脂质体、乳液制剂都有自身难以克服的缺点。而稳定的乳液前体制剂大分子蛋白质多肽药物的疏水性溶液油相制剂可以很好的解决乳液制剂不稳定性问题。

7、口服胰岛素的研究进展CONTENTS目录口服1肺部2透皮3黏膜4载体5研发肺部给药的原因由于多肽及蛋白类药物的分子量相对较大，而且通常具有较强的亲水性，难以透过胃肠道粘膜吸收，加之此类药物易被胃酸及胃肠道内的各种蛋白酶和肽酶分解，因此口服生物利用度很低，临床用药一般以注射为主。肺部给药取得了世人瞩目的进展与成就，一些富有创造性的肺部递药系统正在由实验室中的设想转变为可供临床使用的产品。肺部给药吸收度相对较高肺部生理结构药物在肺部转运途径原因成人肺部呼吸道总面积约140平方米，其中肺泡上皮占95%，是人体可供药物传递利用的最大表面区域最大表面区域。且肺泡上皮厚度仅0.1-0.2微米，具有高度通透

8、性高度通透性。肺毛细血管网丰富，血容量丰富、气血屏障小。肺部的生物代谢酶活性低。无肝脏首过效应。多肽和蛋白质类药物被酶水解是主要损失步骤。当胰岛素沉积在上呼吸道，易被纤毛运动清除；在下呼吸道，被巨噬细胞产生的蛋白酶降解。因此胰岛素胰岛素有效到达肺深部有效到达肺深部是治疗DM的关键。 通常认为，微粒直径5um在到达肺泡前可能沉积在口咽部和上呼吸道，吞咽比吸入更多；若直径1um则不能达到肺深部而随呼气排出； 已建立的给药系统认为传递至肺泡的最佳空气动力学直径为1-3um。肺部给药系统肺部给药系统（pulmonary drug delivery system，PPDS）指能够将 药物传递到肺部、产生

9、局部或全身治疗作用的给药系统。肺部给药一般借助定剂量吸入器将药物干粉或雾化药物溶液药物干粉或雾化药物溶液送达肺部。目前已有数种胰岛素肺部给药装置，如供干粉吸入剂使用的Inhale装置和液体气雾剂使用的AERx糖尿病治疗系统（AERxiDMS）Inhale治疗系统使用的干粉采用单剂量泡罩包装，处方中含有1或3毫克胰岛素以及作为稳定剂的甘露醇。用于肺部给药时，将泡罩放入Inhale装置，使干粉在贮藏室中分散成气溶胶气溶胶，然后患者通过缓慢深呼吸将其吸入到肺内。该制剂的相对生物利用度约为5%-6%，比皮下注射胰岛素起效迅速起效迅速，而且作用时间延长作用时间延长至5-10小时，能够很好地控制餐后高血糖

10、。AERxiDMS肺部给药系统由一个微处理器控制，在稀奇的作用下能够将雾化的胰岛素溶液雾化的胰岛素溶液送达肺部。微处理器可以减少患者不当的操作导致的剂量波动。由于能产生高比例的具有适宜空气动力学直径的分子，该系统可使药物在肺内均匀分布。均匀分布。生物利用度为12.7%，个体差异约为2-%，与皮下注射胰岛素相当。Exubera吸入胰岛素发展进程最快，是首个获准上市的首个获准上市的非注射胰岛素制剂非注射胰岛素制剂。该制剂是一种常规胰岛素的冻干冻干粉末粉末，通过肺部吸入装置传递，这一制剂由内塔克治疗公司，辉瑞公司和赛诺非-安万特公司联合开发生产。它贮存在衬箔的水泡眼的独立包装中，分别含有1mg和3m

11、g的胰岛素冻干粉，约与3IU和8IU的短效胰岛素疗效相当。 肺部给药系统的治疗效果易受生理因素、药物理化性质、给药装置、剂型生理因素、药物理化性质、给药装置、剂型因素因素的影响。 目前研究策略主要是改善吸入离子的表面状态和溶解度。或者在处方中加入吸收促进剂。 为了增加药物吸收，给药制剂会添加吸收促进剂和酶抑制剂，它们能显著提升药物的生物利用度，但对肺部有一定的毒性。虽然试验验证了其短期安全，但是胰岛素的长期给药安全性长期给药安全性必须考虑。 CONTENTS目录口服1肺部2透皮3黏膜4载体5研发透皮给药的原因 通常在口服给药或注射给药的血药浓度-时间曲线上有“峰谷”和“峰顶”出现,对应的血药浓

12、度处于最小和最大。当血药浓度最小时，难以充分发挥疗效；而最大时,超剂量又会产生毒性。透皮给药系统能使药物不断地经皮肤扩散、渗透吸收后进入血液循环,长时间保持血药浓度稳定长时间保持血药浓度稳定，避免了肝脏、胃肠道的酶解对药物的破坏作用，提高了药物的生物利用度，降低了给药频率，减少了吸收代谢的个体差异；且透皮给药应用方便，在发生问题时能简单迅速地停止给药。胰岛素透皮给药透皮给药的关键在于提高药物透过角质层的效率透皮给药的关键在于提高药物透过角质层的效率透皮促进剂：透皮促进剂：DMSO 、尿素、氮酮、油酸等。 氮酮与其他试剂如泊洛沙姆和丙二醇等合用能进一步促进胰岛素的透皮作用，效果最好。脉冲电流法、

13、超声波导入法脉冲电流法、超声波导入法 一般将生物大分子用脂质体或传递体包裹，辅以一定的物理促透方法。 例如，A.Sen等研究了脂质体电致孔法脂质体电致孔法对胰岛素的促透皮吸收；M.King等对新的两相脂质体系运输胰岛素经皮吸收两相脂质体系运输胰岛素经皮吸收进行了研究,以考察其对患有糖尿病老鼠血液中葡萄糖浓度的影响；卞生杰等对小鼠和家兔分别进行了胰岛素传递体药效学研究，结果表明胰岛素传递体透皮给药能明显降低糖尿病小鼠的血糖浓度。胰岛素透皮最新研究进展 N.Murthy应用离子电渗原理，结合DMPS脂质制剂，将胰岛素的透皮效果相较于对照组提高了4倍。 Shu-Lun Chang联合电致孔技术和离子

14、电渗有效地提高了分子量为622Da的钙黄绿素的透皮效果。 Lina Nordquist则制作了空心微针，以热释控技术，使微针刺入皮肤后通过针尖，按照事先编码的程序释放胰岛素，对糖尿病小鼠获得了良好的治疗效果。 以色列TransPharma公司开发了利用微针阵列和透皮贴剂组成的Viaderm系统，目前正处于II期临床阶段，此系统可显著降低胰岛素用药后的低血糖的发生率和严重度，必要时还可以撕去贴片以终止给药。 Altea公司的PassPort透皮释药系统则利用温和的热脉冲能量在皮肤表面形成微孔，以提高胰岛素的透皮效果，目前正处于I期临床研究阶段。 可以看出，大部分工作还是局限于皮肤的体外透过研究，

15、可以看出，大部分工作还是局限于皮肤的体外透过研究，离临床应用还比较远。离临床应用还比较远。CONTENTS目录口服1肺部2透皮3黏膜4载体5黏膜给药概念：概念：利用身体某些部位，如口腔、鼻腔、肺部、直肠等，黏膜细胞表面有大量微细绒毛，使得胰岛素药物吸收的有效面积大大增加，从而避免胰岛素注射给药的一种新型给药方式。分类：分类：根据黏膜给药部位的不同可分为口腔给药、鼻腔给药、直肠给药、肺部给药。优点：优点：药物透过粘膜进入血液循环，从而避免了肝脏首过效应。给药使用方便，易被病人接受，病人的顺应性较好。缺点：缺点：粘膜给药远远不及注射给药的疗效，因为膜透过性差，而且吸收部位有代谢。直肠给药的使用不太

16、方便，且生物利用度差。透皮给药优缺点：优缺点：可以避免肝脏的首过效应；口腔给药使用方便，易被病人接受；口腔给药耐受外界影响能力较强，当口腔粘膜受到小面积的可逆性刺激或破坏后，可较好的恢复。2.胰岛素可以被口腔中的蛋白水解酶快速而完全地降解，生物利用度很低。有待解决的问题与解决方法：有待解决的问题与解决方法：1.在口腔部位主要是胰岛素酶，谷胱甘肽胰岛素转氢酶和胰岛素降解酶与胰岛素降解有关。2.口腔黏膜中的酶可以限制胰岛素在口腔黏膜的吸收，为了提高胰岛素经口腔吸收的生物利用度，应该尽量降低口腔黏膜中酶的活性。优缺点：优缺点：1.直肠环境中存在的蛋白水解酶活性要比胃肠道低得多，且生理PH接近中性，药

17、物可以直接透过直肠粘膜进入血液，起效迅速、有效药物浓度时间长、生物利用度高。2.给药方式极不方便，病人的顺应性较差而且使用起来也是极不方便。有待解决的问题与解决方法：有待解决的问题与解决方法：1.给药栓剂容易在直肠中软化，易从肛门处遗漏，以及病人的顺应性较差。2.可以采用原位凝胶使药物进入机体后，在用药部位发生相改变，形成半固体或固体试剂，具有良好的组织相容性和生物粘附能力。优缺点：优缺点：1.鼻腔黏膜中的毛细血管和淋巴管十分丰富，有利于药物被吸收进入血液循环并避免肝脏的首过作用。鼻腔中酶的含量很低，对大分子蛋白质的分解作用远低于胃肠黏膜。2.生物利用度较差。有待解决的问题与解决方法：有待解决

18、的问题与解决方法：1.为提高给药时的生物利用度，可采用固醇类或甾甙类亲脂性物质做吸收促进剂，将其与胰岛素做成混悬液作用于鼻黏膜中的类脂而增加后者的吸收。2.寻找载体也是一种新途径：有报道称粒径为300400纳米的脱乙酰壳多糖毫微粒作为载体可显著增强胰岛素穿透鼻黏膜的能力，使药物在鼻内的吸收增多。长期以来胰岛素均以皮下注射为给药手段，这种给药方式种种弊端，躯体痛苦，局部的过敏反应等，使得寻求胰岛素给药新方式成为了热点。在非注射型给药方式中，黏膜给药成为研究重点。其方式多样，给药方便快速，以及可以避免肝脏首过效应等特点，赋予了黏膜给药方式十分广阔的发展前景，并有望成为今后胰岛素给药的新方式。应用展

19、望CONTENTS目录口服1肺部2透皮3黏膜4载体5天然生物高分子材料壳聚糖，藻酸盐，胶原，明胶，纤维蛋白，糖胺多糖和琼脂糖等人工合成高分子材料聚酯类，聚丙烯酸酯类及其共聚物常用载体种类天然生物高分子材料壳聚糖 壳聚糖（Chitosan，CH）【(14)2-氨基-2-脱氧-D葡萄糖】是甲壳素经脱乙酰作用后得到的一种天然的带正电的多糖，在自然界的存在的数量仅次于纤维素，为N-乙酰-D-葡萄胺和D-葡萄胺的共聚物。壳聚糖是一种弱碱，在中性和碱性条件下不易溶解，在酸性介质中，其氨基易被质子化，形成带正电的多聚糖带正电的多聚糖，除了具有良好的生物粘附性、生物相容性、安全性和免疫刺激活性外，还可以通过打

20、开细胞间的紧密连接，增强药物的膜通透性。壳聚糖属于亲水聚合物亲水聚合物，可按需制成不同大小的微球。优势 具有良好的生物粘附性、生物相容性、生物可降解性、安全性和免疫刺激活性等特征及生物特性。 具有多孔结构，使蛋白质类药物不仅能吸附在微球体表面，而且能够嵌入其内部，增加载药量。 可以避免制备过程中有机溶剂对药物的影响，保持生物活性。 可以控制蛋白质类药物的释放，提高蛋白质的吸收。 与胃肠黏膜表面有特殊的黏附作用，能瞬时打开上皮细胞间的紧密连接，增加细胞通透性和蛋白质转运。 能促进肠上皮细胞透过葡萄糖，而不影响其生理功能，从而促进胰岛素的吸收。人工合成高分子材料水凝胶（聚丙烯酸酯类及其共聚物） 水

21、凝胶是一种在水中显著溶胀但不溶解的聚合物，具有良好的生物相容性，亲水小分子能从中自由扩散。与疏水性聚合物相比，水凝胶与所负载的酶等活性物水凝胶与所负载的酶等活性物质的相互作用力较弱，药物的生物活性维持时间较长质的相互作用力较弱，药物的生物活性维持时间较长。此外，水凝胶对温度、pH等刺激较敏感，可广泛用于药物的控释系统。水凝胶中药物的释放途径主要为：随凝胶的降解而释放、扩散释放或通过凝胶载体表面组成及结构的变化使药物解吸附后释放。优势根据不同的敏感性，可制出用于靶向药物的控制释放用于靶向药物的控制释放，对特定分子(如葡萄糖、抗原等)响应的水凝胶 。超分子水凝胶具有传质速率高、结构易于控制、生物相

22、容性和降解性好的优点。此外，水凝胶具有良好的生物降解性，毒性低。PEG修饰的树枝状水凝胶展现出较高的结构灵活性，高的吸水率，较好的细胞相容性，并且通过调整树状分子表面电荷和修饰基团可以控制溶胀性和分解性能。资料查找资料整理口服资料整理肺部资料整理透皮资料整理载体资料整理黏膜前言&展望PPT制作&修改PPT展示组员分工杨晶杨莹&杜营雪邵震宇劳德松杨晖梁雄伟徐亚胡姝含杨晶references12006年12月37日在南非立法首都开普敦召开2006年国际糖尿病联盟第19届世界糖尿病大会专题报道J中国糖尿病杂志，2007,15（1):162-1642刘湘琳,韩忠荣,黄春娟. 腹部多点皮下注射胰岛素不良

23、反应的观察J. 黑龙江医药科学,2000,03:74-75.3赵维纲. 胰岛素非注射制剂药代动力学、药效动力学及相对生物利用度研究D.中国协和医科大学,20044Aoki Y, Morishita M, Asai K, Akikusa B, Hosoda S, Takayama K. Region-dependent role of the mucous/glycocalyx layers in insulin permeation across rat small intestinal membrane. Pharm Res. 2005 Nov;22(11):1854-62. Epub 20

24、05 Jul 29.5Wong TW. Design of oral insulin delivery systems. J Drug Target. 2010 Feb;18(2):79-92. doi: 10.3109/10611860903302815. Review.6Leone-Bay A, Sato M, Paton D, Hunt AH, Sarubbi D, Carozza M, Chou J, McDonoughJ, Baughman RA. Oral delivery of biologically active parathyroid hormone. Pharm Res.

25、 2001 Jul;18(7):964-70.7Dave N, Hazra P, Khedkar A, Manjunath HS, Iyer H, Suryanarayanan S. Process and purification for manufacture of a modified insulin intended for oral delivery. J Chromatogr A. 2008 Jan 11;1177(2):282-6. Epub 2007 Jul 22.8Pickup JC, Zhi ZL, Khan F, Saxl T, Birch DJ. Nanomedicin

26、e and its potential in diabetes research and practice. Diabetes Metab Res Rev. 2008 Nov-Dec;24(8):604-10. doi: 10.1002/dmrr.893. Review.9Patel HM, Ryman BE. Oral administration of insulin by encapsulation within liposomes. FEBS Lett. 1976 Feb 1;62(1):60-3.10Bakhru SH, Furtado S, Morello AP, Mathiowi

27、tz E. Oral delivery of proteins by biodegradable nanoparticles. Adv Drug Deliv Rev. 2013 Jun 15;65(6):811-21. doi: 10.1016/j.addr.2013.04.006. Epub 2013 Apr 20. Review.11Pozzilli P, Raskin P, Parkin CG. Review of clinical trials: update on oral insulin spray formulation. Diabetes Obes Metab. 2010 Fe

28、b;12(2):91-6. doi: 10.1111/j.1463-1326.2009.01127.x. Epub 2009 Nov 2. Review.12He P, Tang Z, Lin L, Deng M, Pang X, Zhuang X, Chen X. Novel biodegradable and pH-sensitive poly(ester amide) microspheres for oral insulin delivery. Macromol Biosci. 2012 Apr;12(4):547-56. doi: 10.1002/mabi.201100358. Ep

29、ub 2012 Feb 2313董立厚. 胰岛素肠溶胶囊非临床药代动力学（PK）与药效动力学（PD）研究D.中国人民解放军军事医学科学院,2007.14Inhaled technosphere insulin: a novel delivery system and formulation for the treatment of types 1 and 2 diabetes mellitus, Kugler AJ ,Fabbio KL ,Pham DQ, Nadeau DA.Pharmacotherapy 2015 Mar;35(3):298-314.15Delivering needle-

30、free insulin using AERx iDMS (insulin diabetes management system) technology. Wollmer P , Pieber TR , Gall MA , Brunton S.Diabetes technology & therapeutics 2007 Jun;9 Suppl 1():S57-64.16Inhaled technosphere insulin: a novel delivery system and formulation for the treatment of types 1 and 2 diabetes

31、 mellitus. Kugler AJ , Fabbio KL , Pham DQ , Nadeau DA . Pharmacotherapy 2015 Mar;35(3):298-314.17Technosphere inhaled insulin (Afrezza). R R ,M M, M M .Drugs of today (Barcelona, Spain : 1998) 2014 Dec;50(12):813-27.18杨文慧. 温控型胰岛素液体肛门栓的研究D.延边大学,2014.19谢葩,夏爱晓,何仁. 胰岛素黏膜给药系统研究进展J. 海峡药学,2011,02:8-1020蔡晓. 微针电致孔增强胰岛素透皮效果以降低糖尿病小鼠血糖效果的研究D.上海交通大学,2008.P12-14 Thanks For Listening！口服胰岛素的研究进展AERxiDMS肺部给药系统由一个微处理器控制，在稀奇的作用下能够将雾化的胰岛素溶液雾化的胰岛素溶液送达肺部。微处理器可以减少患者不当的操作导致的剂量波动。由于能产生高比例的具有适宜空气动力学直径的分子，该系统可使药物在肺内均匀分布。均匀分布。生物利