COPD治疗目标

1、COPD治疗目标1主要内容GOLD 2011 COPD治疗目标当前症状和未来风险的关系如何更好地达到COPD的治疗目标缓解症状提高运动耐量提高生活质量预防疾病进展防治急性加重降低死亡率控制症状减少风险GOLD 2011稳定期稳定期治疗目标治疗目标症状控制不佳增加未来风险症状控制不佳增加未来风险出现呼吸症状相关的患者，更可能发生急性加重关键发现关键发现OR95%CI并发症并发症哮喘史1.531.211.95胃食管返流病（GERD）史1.371.061.78目前症状目前症状咳嗽或有粘痰1.531.191.98有胸部紧缩感* 总是11.941.5691.59 经常2.491.544.03 有时 或

2、很少有1.541.201.99CCQ问卷显示中度或高度精神状态损害*1.591.212.08行为行为在最近4周内减少用药，自我感觉较前改善1.421.021.97*vs. 无；*vs. 低度； vs. 无。Abstract, ERS 2009CCQ：Clinical COPD Questionnaire与无慢性咳嗽、咳痰的与无慢性咳嗽、咳痰的COPD患者相比，有慢性咳嗽、患者相比，有慢性咳嗽、咳痰的咳痰的COPD患者发生急性加重的风险显著增加患者发生急性加重的风险显著增加Burgel PR, et al. Chest. 2009;135:975-982.主要内容 GOLD 2011 COPD治

3、疗目标如何更好地达到COPD治疗目标 COPD发病机制 COPD稳定期治疗 ICS/LABA和长效支气管扩张剂COPD的定义慢性阻塞性肺病（慢性阻塞性肺病（COPDCOPD），一种可预防和治疗的常见），一种可预防和治疗的常见病，特征是持续性气流受限，通常为进行性，与气道病，特征是持续性气流受限，通常为进行性，与气道和肺内对有害颗粒或气体的慢性炎症反应增强相关。和肺内对有害颗粒或气体的慢性炎症反应增强相关。 急性加重及合并症是导致个体患者中总体严重度的急性加重及合并症是导致个体患者中总体严重度的因素。因素。炎症炎症气流受限气流受限小气道疾病小气道疾病气道炎症气道炎症气道重塑气道重塑肺实质破坏肺实

4、质破坏肺泡牵拉作用消失肺泡牵拉作用消失弹性回缩力下降弹性回缩力下降GOLD 2011COPD发病机制发病机制: : 慢性增强炎症反应慢性增强炎症反应Barnes PJ. Chest 2000;117;10S-14SCOPD炎症引起炎症引起小气道阻塞小气道阻塞Hogg JC. The Lancet 2004;364:709-721.腔内炎性渗出物支气管周纤维化肺泡支撑组织破坏气道壁增厚，炎性细胞增生（巨噬细胞，CD8+细胞，成纤维细胞）气道内腔正常扩张受限气道内腔正常扩张受限粘液栓阻塞小气道粘液栓阻塞小气道淋巴滤泡COPD炎症引起炎症引起肺实质破坏肺实质破坏Hogg JC. The Lancet

5、 2004;364:709-721.肺泡壁破坏弹性丧失肺毛细血管床破坏炎症细胞增多：巨噬细胞，CD8+淋巴细胞肺泡结构受到破坏肺泡结构受到破坏COPD炎症与肺泡支撑结构破坏程度相关炎症与肺泡支撑结构破坏程度相关Saetta M, et al. Am Rev Respir Dis. 1985;132(4):894-900.气道炎症分数气道炎症分数 (%)(%)肺泡完整支撑组织数目肺泡完整支撑组织数目8000251015204020r = - 0.80p 0.00160气道炎症分数越高，完整的肺泡支撑组织数目越少COPD炎症与残气量炎症与残气量增加相关增加相关残气量残气量 (%)CD45+ cel

6、ls/mm20020005010025015020040012008001600Turato G, et al. AJRCCM 2002;166:105-110p 0.005r = 0.71r = 0.71P 0.005残气量增加和气体陷闭导致残气量增加和气体陷闭导致肺过度充气肺过度充气TLC：肺总量，FRC：功能残气量，RV：残气量，ERV：补呼气量，IC：深吸气量，VT：潮气量， IRV：补吸气量ATS 2010 正常 疾病进展 静态过度充气 动态过度充气 几年/几十年 静息 几秒/几分钟活动静息时气体陷闭活动时气体陷闭额外增加动态动态肺过度充气与呼吸困难显著相关肺过度充气与呼吸困难显著相

7、关呼吸困难（呼吸困难（Borg评分）评分） 吸气做功与通气输出的分离吸气做功与通气输出的分离 Pes/Plmax：VT/VC 动态过度充气动态过度充气 （EELV/TLC）r = 0.86p 0.001r = 0.69p 0.001r = 0.78p 0.001ODonnell DE, et al. Proc Am Thorac Soc 2006;3:180184EELV：呼气末肺容量，TLC：肺总量，Pes：食道内压，PImax：食道内压在等容测定下的最大值；VT：潮气量， VC：肺活量因动态过度充气所导致的吸气做功和实际通气输出的分离是因动态过度充气所导致的吸气做功和实际通气输出的分离是C

8、OPD患患者在活动时感到吸气困难的病理生理学基础。者在活动时感到吸气困难的病理生理学基础。慢性气流受限时发生慢性气流受限时发生活动性呼吸困难活动性呼吸困难的的病理生理学机制病理生理学机制ODonnell DE-AJRCCM 1997;15:109-115CAL：慢性气流受限*P=0.003正常人和气流受限者活动时的Pes/PImax和VT/VC比率斜率0.000.00斜率0.080.02症状限制性的渐增运动试验COPD炎症引起炎症引起粘液纤毛功能粘液纤毛功能紊乱紊乱Rogers DF, et al. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 2005;18:1

9、8诱发因素诱发因素有毒颗粒有毒颗粒纤毛受损纤毛受损粘膜化生粘膜化生粘蛋白合成增加粘蛋白合成增加粘液高分泌粘液高分泌粘液转运降低粘液转运降低细菌感染细菌感染粘液纤毛功能障碍粘液纤毛功能障碍气道炎症气道炎症粘液腺增生粘液腺增生杯状细胞增生杯状细胞增生粘液高分泌粘液高分泌痰中的中性粒细胞痰中的中性粒细胞上皮的鳞形化生上皮的鳞形化生 巨噬细胞巨噬细胞无基底膜增厚无基底膜增厚气道平滑肌少量增生气道平滑肌少量增生 CD8+淋巴细胞淋巴细胞COPD炎症引起炎症引起粘液过度分泌粘液过度分泌Barnes PJ, et al. Pharmacol Rev 2004;56:515548.COPD炎症与炎症与粘液过度

10、分泌粘液过度分泌相关相关Saetta et al. AJRCCM 1997;156：16331639501001500中性粒细胞中性粒细胞* p = 0.01* p = 0.03支气管腺体中的细胞数支气管腺体中的细胞数/mm2巨噬细胞巨噬细胞支气管炎支气管炎对照对照*水平线代表中位值。COPD患者支气管腺体中的中性粒细胞和巨噬细胞计数显著高于对照组。支气管腺体中出现中性粒细胞对于杯状细胞分泌功能的激活具有重要意义，并由此导致COPD患者长期产生痰液。COPD炎症导致气流受限和炎症导致气流受限和肺过度充气，肺过度充气，产生临床症状产生临床症状Tsoumakidou M, et al. Respi

11、r Res. 2006;7:80.气道炎症增加气道炎症增加 粘液分泌增加，气道壁增厚粘液分泌增加，气道壁增厚气道壁肿胀，支气管收缩气道壁肿胀，支气管收缩 气道狭窄气道狭窄 血气不匹配 肺过度充气肺过度充气 气体交换恶化 呼吸做功增加呼吸做功增加 耗氧量增加 混合静脉血氧降低 咳嗽，咳痰，呼吸困难，咳嗽，咳痰，呼吸困难， 呼吸衰竭呼吸衰竭 COPD急性加重的诱发因素和本质全身炎症全身炎症支气管炎症、水肿和黏液支气管炎症、水肿和黏液呼气气流受限呼气气流受限心血管合并症心血管合并症 AECOPD症状症状 动态过度充气动态过度充气COPD气道炎症气道炎症 Wedzicha JA & Seemungal

12、 TA. Lancet 2007;370:786-796.效应效应诱发因素诱发因素细菌细菌病毒病毒污染污染COPD严重度和急性加重N Engl J Med 2010;363:1128-38.过去1年因急性加重住院频繁急性加重患者百分比（%）COPD患者随访第1年中急性加重严重度和频率与疾病严重程度的相关性主要内容 GOLD 2011 COPD治疗目标如何更好地达到COPD治疗目标 COPD发病机制 COPD稳定期治疗 常规治疗和按需治疗 COPD治疗靶点 COPD未来治疗方向 ICS/LABA和长效支气管扩张剂COPD稳定期的治疗稳定期的治疗COPDCOPD治疗靶点治疗靶点Barnes PJ.

13、 Med Princ Pract 2010;19:330-8. 戒烟 尼古丁拮抗剂 疫苗 抗TGF- PPAR-激动剂TGF- 类维生素A 干细胞 黏液调节剂 表皮生长因子 抗蛋白酶 中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂 金属基质蛋白酶9抑制剂 趋化因子和介质拮抗剂抗炎治疗PDE4, IKK-2, p38 MAPK, PI3K-/抑制剂PPAR-激动剂COPD的抗炎症治疗特异性炎症介质拮抗剂/阻滞剂 抗TNF：无效 抗IL-8：无效 LTB4拮抗剂：无效 CXCR2拮抗剂：临床研发中广谱抗炎治疗 PDE4阻滞剂：罗氟司特有效 NF- B阻滞剂：无效且有毒性 P38 MAP激酶阻滞剂：临床研发中 JAK阻

14、滞剂：临床研发中 PI3激酶-/抑制剂：临床研发中COPD未来治疗方向未来治疗方向广谱抗炎药物（如PDE4、p38 MAPK、NF- B激酶、 PI3K-/抑制剂）可能更有效，可通过吸入技术给药以降低副作用通过增强组氨酸脱乙酸酶2的活性增加激素的敏感性增加激素的敏感性也可能是将来的治疗方向Barnes PJ. Med Princ Pract 2010;19:330-8.主要内容 GOLD 2011 COPD治疗目标如何更好地达到COPD治疗目标 COPD发病机制 COPD稳定期治疗 ICS/LABA和长效支气管扩张剂 ICS/LABA减少COPD炎症作用糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素受体糖皮质

15、激素受体HSP 90长效长效 2-激动剂激动剂 2肾上腺素受体的合成肾上腺素受体的合成 2-2-激动剂和激素的协同作用激动剂和激素的协同作用 cyclic AMP PKAMAPK沙美特罗促进丙酸氟替卡松诱导的糖皮质激素受体的核转运Usmani OS, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2005;172(6):704-12.基线FP安慰剂FP100/SAL50GR核转运巨噬细胞百分比（核转运巨噬细胞百分比（%）舒利迭舒利迭 （沙美特罗替卡松）（沙美特罗替卡松）同时针对发病机制和疾病特征的治疗同时针对发病机制和疾病特征的治疗GOLD 2009Agusti AGN.

16、 Respir Med 2005;99:670-682Baker AJ et al. Eur J Pharmacol 1994;264:301-306.Hattotuwa KL et al. AJRCCM 2002;165:1592-1596.EK A et al. Allergy 1999;54:691-699.Pang L and Knox AJ. Am J Respir Cell Mol Biol 2000;23:79-85.Devalla JL et al. Pulm Pharmacol 1992;5:257-263.Dowllling RB et al. Eur Respir J 1

17、999;14:363-369.Johnson M and Rennard S. Chest 2001;120:258-270.Hotchkiss JA et al. Am J Respir Cell Mol Biol 1998;18:91-99.Mio T et al. Am J Physiol 1996;270:829-835.Calverley P et al. Lancet 2003;361:449-453.减少气道炎症相关的炎症减少气道炎症相关的炎症介质的释放介质的释放增加纤毛摆动增加纤毛摆动频率频率逆转平滑肌收逆转平滑肌收缩缩抑制成纤维细胞抑制成纤维细胞介导的胶原收缩介导的胶原收缩协

18、同作用减少纤毛协同作用减少纤毛丢失丢失协同抑制协同抑制TNFTNF诱导的诱导的IL-8IL-8释放释放降低降低CD8+/CD4+CD8+/CD4+比率，减比率，减少少IL-8IL-8和和TNF-TNF-的释放的释放减少粘液细胞的化生减少粘液细胞的化生粘液纤毛粘液纤毛功能异常功能异常全身效应全身效应结构改变结构改变气管收缩气管收缩吸入刺激物（如香烟烟雾）气道炎症气促急性加重生活质量下降丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松/沙美特罗沙美特罗500/50 m mg bid, 12周周支气管支气管活检活检痰痰中性粒细胞中性粒细胞p=0.0378周周13周周 FSC/LABA联合制剂对联合制剂对 COPD气道炎症的

19、作用气道炎症的作用TNF-a a舒利迭舒利迭 50/500m mg安慰剂安慰剂 (%)有利于SALM/FP的变化有利于安慰剂的变化肥大细胞肥大细胞p=0.022Barnes et al. AJRCCM 2006; 173: 736-43.安慰剂 沙美特罗/丙酸氟替卡松 基线基线8周周13周周基线基线舒利迭舒利迭: : 双效协同，具有更广泛抗炎作双效协同，具有更广泛抗炎作用用 舒利迭舒利迭 50/500m mg安慰剂安慰剂 (%)CD8+p=0.001CD68+p=0.288TNF-+p=0.007肥大细胞肥大细胞p=0.022CD45+p=0.001CD4+p=0.002IFN-+p=0.05

20、580400301050607020201030有利于SALM/FP的变化有利于安慰剂的变化患者的患者的FEV1 为预计值的为预计值的40-80%支气管活检标本中炎症标志物支气管活检标本中炎症标志物Barnes et al. AJRCCM 2006; 173: 736-43.-29.36(-57.8 -0.9)-31.68(-61.1 -2.3)支气管粘膜活检标本中的CD8+T淋巴细胞支气管粘膜活检标本中的巨噬细胞舒利迭舒利迭 -FPP=0.01舒利迭舒利迭 -安慰剂安慰剂P 0.001FP-安慰剂安慰剂舒利迭舒利迭 -FPP=0.04舒利迭舒利迭 -安慰剂安慰剂P0.03FP-安慰剂安慰剂F

21、P=丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松-53.4(-96 -9)-98.05(-143.1 -53.0)-44.67(-90.0 1.6)治疗差异治疗差异(95% CI)治疗差异治疗差异(95% CI)-2.32(-32.5 -27.8)舒利迭舒利迭: : 双效协同，具有更强的抗炎作用双效协同，具有更强的抗炎作用Bourbeau J, et al. Throax 2007;62:938-943主要内容 GOLD 2011 COPD治疗目标如何更好地达到COPD治疗目标 COPD发病机制 COPD稳定期治疗 ICS/LABA和长效支气管扩张剂 ICS/LABA抗COPD炎症作用 控制当前症状 症状 运动耐

22、量 生活质量ODonnell et al. Chest 2006; 160: 647-56.舒利迭舒利迭: :双效协同，能更有效改善肺功双效协同，能更有效改善肺功能和肺过度充气能和肺过度充气FRC (L)RV(L)FEV1(L)IC(L)FVC(L)沙美特罗沙美特罗/氟替卡松氟替卡松沙美特罗沙美特罗安慰剂安慰剂0.40.30.20.10-0.1-0.2-0.3-0.4-0.5*肺功能与基线相比的平均改变(L)* P0.05 vs 安慰剂； * * P0.001 vs 安慰剂； P 0.03 for 舒利迭 vs 沙美特罗8周时支气管扩张剂前肺功能FRC：功能残气量；RV：残气量；IC：深吸气量

23、；FVC：用力肺活量舒利迭舒利迭比沙美特罗更好缓解呼吸困难比沙美特罗更好缓解呼吸困难治疗药物与安慰剂相比对呼吸困难改善的OR值Vestbo et al. Thorax 2005;60:301-304.治疗2周后，舒利迭改善呼吸困难显著优于沙美特罗，与沙美特罗组相比改善的OR=1.4（95%CI：1.0-1.9，P=0.035）舒利迭舒利迭比沙美特罗更好提高运动耐比沙美特罗更好提高运动耐量量*p 0.017 vs 安慰剂安慰剂p = 0.03 vs SALM沙美特罗沙美特罗/丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松 vs 安慰剂安慰剂第第8周周 治疗前治疗前治疗后治疗后第第1天天 第第8周周 104* * 13

24、1132* 384986020406080100120140治疗差异治疗差异(秒秒)沙美特罗沙美特罗 vs 安慰剂安慰剂ODonnell et al. Chest 2006;130;647-656注：目前在中国，舒利迭 50/250规格没有获得治疗COPD适应症INSPIRE:舒利迭舒利迭治疗治疗2 2年，比单用支气管扩张年，比单用支气管扩张剂显著改善生活质量，且持续保持改善剂显著改善生活质量，且持续保持改善Wedzicha JA, et al. AJRCCM 2008;177:19-26*P=0.021 VS噻托溴铵*P=0.019 VS噻托溴铵P=0.030 VS噻托溴铵P=0.038 V

25、S噻托溴铵10.50-0.5-1-1.5-2-2.5-3周SGRQ总评分较基线水平的改变总评分较基线水平的改变*0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104舒利迭舒利迭噻托溴铵噻托溴铵主要内容 GOLD 2011 COPD治疗目标如何更好地达到COPD治疗目标 COPD发病机制 COPD稳定期治疗 ICS/LABA和长效支气管扩张剂ICS/LABA抗COPD炎症作用控制当前症状减少未来风险 急性加重 疾病进展 死亡率TORCH：舒利迭舒利迭治疗治疗3年，年，比沙美特罗和氟替卡松更显著减少中重度急性加重比沙美特罗和氟替卡松更显著减少中重度急性加重Calverley et al. NEJM 2007*与安慰剂相比与安慰剂相比p 0.001; 与沙美特罗相比与沙美特罗相比p = 0.002; 与丙酸氟替卡松相比与丙酸氟替卡松相比p = 0.024急性加重平均次数急性加重平均次数/年年1.130.97*0.93*0.85*减少减少25%00.20.40