阿片类药物在全身麻醉中的应用

1、阿片类药物在全身麻醉中的应用简 介 奥诺美：盐酸羟考酮的商品名 介绍内容 羟考酮的药理特性 羟考酮的期注册临床试验结果羟考酮的理化特性 阿片生物碱“蒂巴因”的半合成产品，1917年使用 无色、无味的结晶，其盐酸盐溶于水 脂溶性 和吗啡相当 脂溶性显著低于芬太尼 血浆蛋白结合 主要结合于白蛋白 血浆蛋白结合率约为40% 50%（吗啡约为38%）羟考酮的药代动力学1代谢途径1.N-脱甲基：Noroxycodone（ 50% ）2.O-脱甲基：Oxymorphone（ 11%）3.6-keto reduction：Oxycodol（ 50%CYP3A4/5O-脱甲基（11%）CYP2D66-keto

2、 还原 10%N-脱甲基CYP3A4/5O-脱甲基CYP2D6羟考酮的药代动力学2 去甲基化代谢产物进一步生物转化 6-keto reduction 和葡萄糖醛酸结合 排泄 Noroxycodone is excreted in the urine as a free form Oxymorphone is mainly excreted in a conjugated form 羟考酮约有8 14%以原型经肾脏排出0510152025303504812162024血浆浓度血浆浓度 (ng/mL)时间时间 (小时小时)OxycodoneOxymorphoneNoroxoycodoneData

3、obtained from OXI1202Data on file. Study code: OXI 1202.静脉注射后羟考酮代谢产物的血浆浓度与羟考酮药代相关的信息 肾功能障碍 羟考酮及其代谢产物的排泄受损，清除率减小，分布容积增大 终末期肾衰病人应减量 如需要使用多剂量时应加强随访 肝功能障碍 肝功能显著影响羟考酮的药代和药效 肝功能障碍病人清除率减小，分布容积增大 终末期肝功能衰竭病人半衰期可长达12小时 羟考酮药效明显增强，副作用增多羟考酮的药代动力学3 催化甲基化的酶 N-demethylation：CYP3A4/5 O-demethylation：CYP2D6 CYP2D6的遗传

4、多态性 poor, intermediate, extensive and ultrarapid metabolizers 高加索人种CYP2D6的基因比例Poor (5% -10%), intermediate (10% -15%), extensive (65% - 80%), ultrarapid ( 5% - 10%) 羟考酮的药代动力学4分布容积：2 - 3 L/kg清除率：0.7 - 0.8 L/min消除半衰期（t1/2） 静脉注射：2 - 3 h 口服速释胶囊：3 h 口服控释片剂：4 - 5 h羟考酮的药效动力学 作用机制 , 和 受体激动剂，镇痛作用： 和 受体 与 受体亲

5、和力小于吗啡 与 和 受体亲和力小于 受体亲和力 适应证 用于治疗中、重度慢性疼痛和术后疼痛 剂型：缓释片、速释胶囊和针剂 给药途径 广泛：静脉、肌肉、皮下、黏膜、鼻内和口服等羟考酮的药效动力学 镇痛强度 在浅表和矫形手术 羟考酮静脉注射镇痛强度与吗啡相当 在腹腔内手术 镇痛需要量低于吗啡，提示内脏痛疗效更好 起效时间 约 2 3min 达峰时间约 5min哌替啶哌替啶 (i.m.) 2吗啡吗啡 (i.v.) 3芬太尼芬太尼 (i.v.) 4羟考酮羟考酮 (i.v.) 41. 耿立成, 等.地佐辛药理及临床应用新进展. 医学综述. 2012;18(23):4029-4031.2. Soroor

6、i ZZ, et al. JRMS. 2006;11(5):292-296. 3. Tveita T, et al. Acta Anaesthesio Scand. 2008;52(7):920-925. 4. Koch S, et al. Acta Anaesthesiol Scand. 2008;52(6):845-850. 1052-32-30525201510起效时间起效时间(分钟分钟)i.m.：肌注；：肌注； i.v.：静注：静注 13地佐辛地佐辛 (i.v.) 115-30羟考酮起效迅速，与芬太尼相当Data on file. Study code: OXI1202. AUC：曲线

7、下面积；：曲线下面积；AUCn：最后一次测定血药时曲线下面积；：最后一次测定血药时曲线下面积； Cmax：峰浓度；：峰浓度； tmax：达峰时间；：达峰时间；t1/2z ：终末期半衰期：终末期半衰期参数参数静注静注 (n=22)皮下皮下 (n=23)肌注肌注 (n=23)口服口服 (n=23)AUCn (ng.h/ml)109.3108.5107.349.9AUC (ng.h/ml)110.4109.8108.651.0Cmax (ng/ml)35.2925.3122.8910.35tmax ( 小时小时)0.080.50.51t1/2z (小时小时)3.453.613.543.32羟考酮不同

8、给药方式的药代动力学参数羟考酮静注时达峰时间为5分钟，半衰期为3.5小时 研究目的：比较羟考酮、吗啡对内脏痛的作用 研究分组：羟考酮组、吗啡组和安慰剂组 疼痛类型：机械刺激、热刺激和电刺激 刺激部位：皮肤、肌肉和内脏（食管）食管刺激装置食管热刺激：吗啡和羟考酮的比较食管压力刺激：吗啡对比羟考酮morphine was better than placebo, and that oxycodone was superior to both morphine and placebo in the attenuation of mechanical visceral pain (P 5分)或芬太尼1

9、00 g评估n主要疗效指标：在患者PACU入室时、入室后30分钟、60分钟、90分钟和离开PACU时，均应用NRS进行疼痛强度评分(总体、腹部、切口、肩部)n次要疗效指标：在患者PACU入室时、入室后30分钟、60分钟、90分钟和离开PACU时，评价恶心、呕吐及镇静的发生情况羟考酮组总体疼痛显著低于芬太尼组NRS（数字评分法）：0-10分，0分为无痛，10分为剧痛NRS（数字评分法）：0-10分，0分为无痛，10分为剧痛羟考酮组腹痛程度显著低于芬太尼组研究结论 当羟考酮与芬太尼的剂量转换比为100:1时，羟考酮组在LC术后早期的疼痛治疗上表现出比芬太尼组更好的疗效 羟考酮组不良反应发生情况与芬

10、太尼组相比虽无显著性差异，但有增高趋势，提示羟考酮和芬太尼100:1也许并非是等效剂量申 办 方：萌蒂(中国)制药有限公司参加单位：北京大学第一医院 北京友谊医院 复旦大学中山医院 上海交通大学医学院附属仁济医院 中国人民解放军第四军医大学西京医院统计单位：北京大学临床研究所许幸, 等. 盐酸羟考酮注射液用于全麻患者术后镇痛的有效性和安全性：前瞻性、随机、盲法、多中心、阳性对照临床研究. 中华麻醉学杂志. 2013;33(3):269-274.文章作者：许幸 吴新民 薛张纲 王祥瑞 熊利泽 田鸣 姚晨盐酸羟考酮注射液的III期注册临床试验入选病人 入选标准 年龄 18-65 岁、ASA I 和

11、 II 级、240例行择期全麻上腹部手术（肝、胆、脾、胃、肾、结肠手术）和骨科手术，在手术后有急性疼痛的患者 排除标准 有慢性疼痛长期使用镇痛药或精神系统药物（包括阿片、NSAIDs、镇静药、抗抑郁药）、酒精滥用者、术前肝、肾功能（ALT、AST、BUN、Cr）严重异常、既往有高血压病史（收缩压180mmHg；舒张压110mmHg）、患有食道返流症、在术前24h 使用了镇静药、镇吐药和抗搔痒药物以及孕妇或产妇研究方案 给药方案 羟考酮:吗啡1:1 背景剂量：0.5 mg/hr Bolus：1 mg 锁定时间：5 min 补救药物：哌替啶 50 mg i.m. 观察指标 VAS评分 48小时药量

12、，补救药物用量和发生频率 不良反应统计术后静息VAS评分静息时静息时VAS评分评分*P0.05咳嗽时咳嗽时VAS评分评分*P0.05许幸, 等. 盐酸羟考酮注射液用于全麻患者术后镇痛的有效性和安全性：前瞻性、随机、盲法、多中心、阳性对照临床研究. 中华麻醉学杂志. 2013;33(3):269-274.术后咳嗽时VAS评分总体不良事件发生率总体不良事件发生率(%)羟考酮羟考酮 (n=114)吗吗 啡啡 (n=107)P0.05两组总体不良事件发生率无显著性差异不良事件发生率不良事件发生率(%)*P0.05*两组恶心和呕吐发生率不良事件发生率不良事件发生率(%)*P0.05*骨科手术后的恶心和呕

13、吐发生率研究结论 在此药物配方(0.5mg/ml)和静脉PCA的使用方式下，盐酸羟考酮注射液与硫酸吗啡注射液均可安全有效地减轻大手术后疼痛，二者镇痛效果相似 骨科手术患者应用盐酸羟考酮注射液术后镇痛时恶心、呕吐的发生较应用吗啡时低 两药的镇痛效能比接近1:1小结 羟考酮的药理作用 阿片受体激动剂，作用与激动 和 受体相关 总体和吗啡有相同的镇痛效能，对内脏痛疗效更好 起效速度比吗啡快，静脉给药可快速镇痛 镇痛效果不受代谢产物影响 羟考酮期临床试验结果 羟考酮与吗啡均可安全有效地减轻大手术后疼痛 骨科患者应用羟考酮镇痛恶心、呕吐的发生较低感谢聆听欢迎指正简 介 奥诺美：盐酸羟考酮的商品名 介绍内

14、容 羟考酮的药理特性 羟考酮的期注册临床试验结果0510152025303504812162024血浆浓度血浆浓度 (ng/mL)时间时间 (小时小时)OxycodoneOxymorphoneNoroxoycodoneData obtained from OXI1202Data on file. Study code: OXI 1202.静脉注射后羟考酮代谢产物的血浆浓度羟考酮的药代动力学4分布容积：2 - 3 L/kg清除率：0.7 - 0.8 L/min消除半衰期（t1/2） 静脉注射：2 - 3 h 口服速释胶囊：3 h 口服控释片剂：4 - 5 h 研究目的：比较羟考酮、吗啡对内脏痛的作用 研究分组：羟考酮组、吗啡组和安慰剂组 疼痛类型：机械刺激、热刺激和电刺激 刺激部位：皮肤、肌肉和内脏（食管）腹腔镜下子宫切除术后静脉患者自控镇痛(PCIA)的比较：羟考酮 vs. 吗啡Lenz H et al. Anesth Analg. 2009;109(4):1279-1283.NRS（数字评分法）：0-10分，0分为无痛，10分为剧痛羟考酮组腹痛程度显著低于芬太尼