第14章质量标准48

1、 第十四章第十四章 药品质量标准的制订药品质量标准的制订制订药品质量标准的目的和意制订药品质量标准的目的和意义、药品质量标准的分类、药品义、药品质量标准的分类、药品质量标准制订的基础、药品质量质量标准制订的基础、药品质量标准制订与起草说明的原则、药标准制订与起草说明的原则、药品质量标准制订工作的长期性；品质量标准制订工作的长期性；基本内容基本内容药品质量标准的主要内容药品质量标准的主要内容质量标准及其起草说明示例质量标准及其起草说明示例药品稳定性研究的意义和内容药品稳定性研究的意义和内容基本内容基本内容掌握掌握 药品质量标准的主要内容药品质量标准的主要内容, ,要点要点熟悉熟悉药品质量标准的性

2、质；制订药品药品质量标准的性质；制订药品质量标准的目的、意义和原则；药品质量标准的目的、意义和原则；药品质量标准起草说明内容；药品稳定性质量标准起草说明内容；药品稳定性研究的方法和要求。研究的方法和要求。了解了解药品稳定性研究的意义和内容药品稳定性研究的意义和内容基本要求基本要求 第一节第一节 概述概述第二节第二节 药品质量标准药品质量标准 的主要的主要 内容内容第三节质量标准及其起草第三节质量标准及其起草 说明示例说明示例第一节第一节 概述概述制订药品质量标准的目的和意义药品质量标准的分类药品质量标准制订的基础质量标准制订与起草说明的原则药品质量标准制订工作的长期性 药品是一种特殊商品药品是

3、一种特殊商品. . 药品既有效又有毒；药品既有效又有毒； 具有特殊的质量要求具有特殊的质量要求. .一、制订药品质量标准的目的和意义一、制订药品质量标准的目的和意义 国家对药品国家对药品质量质量、规格规格及及检验方法检验方法所做的技术规定所做的技术规定. . 药品生产、供应、使用、药品生产、供应、使用、检验和药政管理部门共同遵循检验和药政管理部门共同遵循的的法定依据法定依据. . 为保证药品的为保证药品的质量质量, ,保证保证用药的用药的安全和有效安全和有效,.,. 加强对药品质量的控制及加强对药品质量的控制及行政管理。行政管理。制订药品质量标准的目的制订药品质量标准的目的: :制订药品质量标

4、准的意义制订药品质量标准的意义用于质量的评价与管理用于质量的评价与管理对我国的医药科学技术、生对我国的医药科学技术、生产管理、经济效益和社会效益产管理、经济效益和社会效益产生良好的影响与促进作用。产生良好的影响与促进作用。有利于促进药品国际技术交有利于促进药品国际技术交流和推动进出口贸易的发展。流和推动进出口贸易的发展。与新药的研制密切相关与新药的研制密切相关（二（二) ) 临床研究用药品质量标准临床研究用药品质量标准二、药品质量标准的分类二、药品质量标准的分类（一）国家药品标准（一）国家药品标准（三（三) ) 暂行或试行药品标准暂行或试行药品标准 （四（四) ) 企业标准企业标准 三、药品质

5、量标准制订的基础三、药品质量标准制订的基础一）、文献资料的查阅及整理一）、文献资料的查阅及整理 系统查阅有关文献资料系统查阅有关文献资料, ,供供研究及制订质量标准参考研究及制订质量标准参考二）、有关研究资料的了解二）、有关研究资料的了解 化学结构、晶型、异构体、化学结构、晶型、异构体、合成工艺、制剂辅料和添加剂合成工艺、制剂辅料和添加剂四四. 质量标准制订与起草说明的原则质量标准制订与起草说明的原则(一一)质量标准制订的原则质量标准制订的原则坚持质量第一，充分体现坚持质量第一，充分体现“安安全有效、技术先进、经济合理、全有效、技术先进、经济合理、不断完善不断完善”的原则的原则 制订质量标准原

6、则原则规范性规范性针对针对性性先进性先进性安全性安全性有效性有效性 经济经济 合理合理 1、安全有效、安全有效 毒副作用小毒副作用小 疗效肯定疗效肯定 2、先进性、先进性 赶超世界先进水平赶超世界先进水平 同一药品不同标准，取高标准同一药品不同标准，取高标准 3、针对性、针对性 注射用药注射用药 麻醉用药麻醉用药 4、规范性、规范性 反映新技术的应用和发展反映新技术的应用和发展, 符合国情符合国情 内服用药外用内服用药外用药药 (二二)起草说明的原则起草说明的原则 原料药原料药1)概况概况 : 临床用途临床用途;投产历史投产历史;工艺改革工艺改革和重大科研成果和重大科研成果;国外情况（药典、产

7、国外情况（药典、产品质量）品质量）;国内生产情况和质量水平国内生产情况和质量水平2)生产工艺生产工艺: 合成路线或工艺流程合成路线或工艺流程;若有其若有其他不同工艺路线的应列出并指明厂家他不同工艺路线的应列出并指明厂家3) 质量标准制订的意见或理由质量标准制订的意见或理由: 按标准内容依次说明按标准内容依次说明 检验结果与数据检验结果与数据 4）与国外药典标准进行对比）与国外药典标准进行对比，对本对本标准的水平进行评价标准的水平进行评价 5）列出起草单位和复核单位对本标）列出起草单位和复核单位对本标准的意见。准的意见。6）列出主要参考文献。）列出主要参考文献。 (二二)起草说明的原则起草说明的

8、原则2. 新增制剂标准的起草说明新增制剂标准的起草说明1)处方处方 : 列出附加剂的品名和用量列出附加剂的品名和用量;与各与各种处方的分析对比种处方的分析对比2)制法制法: 列出制备方法列出制备方法3) 质量标准制订的意见或理由质量标准制订的意见或理由: 按标准内容依次说明按标准内容依次说明 检验结果与数据检验结果与数据 (二二)起草说明的原则起草说明的原则3.药典已收载品种的修订药典已收载品种的修订1）对附录方法有实质性修改的项目）对附录方法有实质性修改的项目（如崩解时限检查法、栓剂、气雾（如崩解时限检查法、栓剂、气雾剂等），应说明照新附录对产品进剂等），应说明照新附录对产品进行考核的结果，

9、并列出具体数据行考核的结果，并列出具体数据修修订依据、修订前后测定结果比较订依据、修订前后测定结果比较; 对未修订的内容说明不修订的理由对未修订的内容说明不修订的理由2 2）对原标准的检验方法对原标准的检验方法进行修改进行修改的项目或新增的检验项目的项目或新增的检验项目, ,要说要说明增修订的理由、方法的来源明增修订的理由、方法的来源和检测数据和检测数据; ;含量测定方法含量测定方法的修改要附有专题研究的修改要附有专题研究材料材料对原标准限度对原标准限度的修改的修改, ,要说明理由并要说明理由并列表说明当时产品的检验数据列表说明当时产品的检验数据, ,以以及与国外药典相应项目的比较及与国外药典

10、相应项目的比较. . 对于不修订部分对于不修订部分, ,要写出综合材料要写出综合材料说明不修订的理由说明不修订的理由 (二二)起草说明的原则起草说明的原则4.其他：其他：应阐明曾经做过的有关应阐明曾经做过的有关实验实验,包括不成熟的、尚待完善包括不成熟的、尚待完善的或失败的的或失败的,暂未或不能收载于暂未或不能收载于正文的检定方法的理由正文的检定方法的理由,并提供并提供相关的实验资料相关的实验资料.一个药品的质量标准仅在某一个药品的质量标准仅在某一历史阶段有效，而不是固一历史阶段有效，而不是固定不变的，质量标准将伴随定不变的，质量标准将伴随产品终身，需要对原有药的产品终身，需要对原有药的质量标

11、准进行完善和提高质量标准进行完善和提高2. 2. 为新药研究制定质量标准为新药研究制定质量标准五五 药品质量标准制订的长期性药品质量标准制订的长期性第二节第二节 药品质量标准药品质量标准的主要的主要 内容内容1. 对原有药的质量标准进行完善和提高对原有药的质量标准进行完善和提高2. 为新药研究制定质量标准为新药研究制定质量标准第二节第二节 药品质量标准的内容药品质量标准的内容2 2药品质量标准的主要内容药品质量标准的主要内容名名 称称性性 状状鉴鉴 别别检检 查查含含 量量 测测 定定贮贮 藏藏 新药名称的制定，原则上应按世新药名称的制定，原则上应按世界卫生组织（界卫生组织（WHOWHO）编订

12、的国际非专）编订的国际非专利药品名称命名，命名确定后，再译利药品名称命名，命名确定后，再译成中文正式品名。外文名根据需要也成中文正式品名。外文名根据需要也可制定一个新的词干。对于化学名称可制定一个新的词干。对于化学名称的命名，要有依据，对天然药物中提的命名，要有依据，对天然药物中提取的有效部位的新药，可从该品的来取的有效部位的新药，可从该品的来源命名。源命名。 名名 称称 1.中文药品名中文药品名 药品名称应科学、明确、简药品名称应科学、明确、简短（短（2-4字）字） 避免采用可能给患者以暗避免采用可能给患者以暗示有关药理学、治疗学或病理学示有关药理学、治疗学或病理学的药品名称的药品名称; 中

13、文名与外文名音对应中文名与外文名音对应,参考参考药典委员会药典委员会药名词汇药名词汇; 名名 称称 名名 称称2.英文名英文名应尽量采用世界卫生应尽量采用世界卫生组织编订的国际的非专利药名组织编订的国际的非专利药名（INN）3.化学名化学名应根据中国化学会编应根据中国化学会编化学命名原则化学命名原则乙乙 酰酰 唑唑 胺胺Yixian ZuoanYixian ZuoanAcetazolamide C4H6N4O3S2 222.25 NNSHNCH3OSH2NOO名称名称分子量分子量结构式结构式分子式分子式本品为本品为N-5-N-5-（氨磺酰基）（氨磺酰基）-1-1，3 3，4-4-噻二唑噻二唑-

14、2-2-基基 乙酰胺。按乙酰胺。按干燥品计算，含干燥品计算，含C C4 4H H6 6N N4 4O O3 3S S2 2 应应为为98.0%98.0%102.0%102.0%。 性性 状状 药品质量的重要表征之一药品质量的重要表征之一1. 1. 外观与嗅味外观与嗅味2. 2. 理化常数理化常数嗅味指药品本身固有的嗅味指药品本身固有的. .外观性状是对药品的色外观性状是对药品的色泽和外表的感官规定泽和外表的感官规定. .1.1.外观与嗅味外观与嗅味聚集状态聚集状态色泽色泽 晶型晶型 通过通过理化常数理化常数（溶解度、熔点、溶解度、熔点、比旋度、晶型、吸收系数、馏程、比旋度、晶型、吸收系数、馏程

15、、凝点、折射率、粘度、相对密度、凝点、折射率、粘度、相对密度、酸值、羟值、皂化值等酸值、羟值、皂化值等 ）的测定）的测定可对药品进行可对药品进行鉴别鉴别及及纯度检查纯度检查. .2.理化常数理化常数熔点熔点 1）定义）定义 Ch.P(2005)规定：熔点系指一规定：熔点系指一种物质由固体熔化成液体的温度，种物质由固体熔化成液体的温度，熔融同时分解的温度，或在熔化熔融同时分解的温度，或在熔化时自初熔至全熔的一段温度。时自初熔至全熔的一段温度。初熔初熔全熔全熔 2）影响熔点测定的主要因素）影响熔点测定的主要因素a. 传温液传温液:水、硅油或液体石蜡水、硅油或液体石蜡 b.毛细管毛细管 中性硬质玻璃

16、管中性硬质玻璃管 c.升温速度升温速度 d. 温度计温度计 0.5刻度刻度,且经校正且经校正5台不同型号仪器（校正）台不同型号仪器（校正）浓度浓度1，吸收度，吸收度0.6 0.8浓度浓度2，吸收度，吸收度0.3 0.4同台仪器测定偏差同台仪器测定偏差 1% 5台仪器测得的平均值进行统计，台仪器测得的平均值进行统计，相对标准差相对标准差 1.5%11Ecm吸收系数吸收系数【性状性状】本品为白色针状结晶或结晶本品为白色针状结晶或结晶 性粉末；无臭，味微苦。性粉末；无臭，味微苦。 本品在沸水中略溶，在水和乙醇中本品在沸水中略溶，在水和乙醇中极微溶解，在氯仿和乙醚中几乎不溶；极微溶解，在氯仿和乙醚中几

17、乎不溶；在氨溶液中易溶。在氨溶液中易溶。 熔点熔点 本品的熔点（附录本品的熔点（附录VIVI C）为为256 261，熔融时同时分解。，熔融时同时分解。 乙乙 酰酰 唑唑 胺胺 鉴别是药品质量标准中的一鉴别是药品质量标准中的一个重要项目个重要项目. . 鉴别试验通常是指用可靠的分鉴别试验通常是指用可靠的分析方法来证明析方法来证明已知药物的真伪已知药物的真伪. .鉴鉴 别别 依据药物的化学结构和理化依据药物的化学结构和理化性质进行某些性质进行某些化学反应化学反应, ,测定某测定某些些物理常数物理常数或或色谱、光谱特征色谱、光谱特征, ,来证明来证明已知药物已知药物及其制剂的及其制剂的真伪真伪.

18、.鉴别方法评价的效能指标：鉴别方法评价的效能指标：专属性专属性 耐用性耐用性有效性有效性均一性均一性安全性安全性纯度检查纯度检查原料药检查原料药检查制剂检查制剂检查 检检 查查 (1) (1) 有效性有效性有效性：是以动物试验为基础,最终以临床疗效来评价的 Al（OH）3的制酸力 药用碳的吸着力 硫酸钡的松散度 主要指制剂含量的主要指制剂含量的均一性均一性, ,溶溶出度出度、释放度释放度的均一性的均一性, ,装量装量( (片片重重) )差异及生物利用度的均一性差异及生物利用度的均一性. . (2)(2)均一性均一性1.热原检查法热原检查法 2.异常毒性检查法异常毒性检查法 3.升压物质降压物质

19、检查法检查法升压物质降压物质检查法检查法4.过敏试验：检查异性蛋白的试验过敏试验：检查异性蛋白的试验 5.无菌检查无菌检查 6.细菌内毒素检查细菌内毒素检查 (3)(3)安全性安全性 药物纯度要求主要是指药物纯度要求主要是指药物中所含的各类杂质的检药物中所含的各类杂质的检查及主药的含量测定查及主药的含量测定. . (4)(4)纯度纯度一般杂质一般杂质 指在自然界中分布广泛指在自然界中分布广泛, ,在多种药物的生产在多种药物的生产或贮存过程中容易引入的杂质或贮存过程中容易引入的杂质( (酸、碱、水分、酸、碱、水分、氯化物、硫酸盐、砷盐、重金属等氯化物、硫酸盐、砷盐、重金属等) ) 特殊杂质特殊杂

20、质 指在该药物的生产或贮存过程中指在该药物的生产或贮存过程中, ,根据药物的根据药物的性质、生产方法和工艺条件性质、生产方法和工艺条件, ,有可能引入的杂质有可能引入的杂质（一）杂质检查的内容（一）杂质检查的内容方法的基本原理方法的基本原理方法的专属性方法的专属性方法的灵敏性方法的灵敏性方法的实验条件的最佳化方法的实验条件的最佳化对于色谱法，还要研究其分离能力对于色谱法，还要研究其分离能力。（二）杂质检查的基本要求（二）杂质检查的基本要求1. 针对性针对性（三）确定杂质检查及限度的（三）确定杂质检查及限度的基本原则基本原则2. 合理性合理性评价定量检查方法的效能指标评价定量检查方法的效能指标准

21、确度、精密度、专属性、定量准确度、精密度、专属性、定量限、线性范围、耐用性限、线性范围、耐用性评价限度检查方法的效能指标评价限度检查方法的效能指标 专属性、专属性、 检测限、检测限、 定量限定量限 对药品中有效成分的含量测定对药品中有效成分的含量测定. . 评价药品质量、保证药品疗效的评价药品质量、保证药品疗效的重要手段重要手段; ; 含量测定必须在含量测定必须在鉴别无误、杂质检鉴别无误、杂质检查合格查合格的基础上进行的基础上进行. . 含含 量量 测测 定定 容量分析法容量分析法 重量分析法重量分析法 光光 谱谱 法法 色色 谱谱 法法常用的含量测定法 其其 他他 方方 法法1、化学原料药首

22、选容量分析法、化学原料药首选容量分析法2、制剂首选色谱法、制剂首选色谱法3、酶类等药物首选酶法、酶类等药物首选酶法抗生素药品应首选抗生素药品应首选HPLCHPLC法及微生物法法及微生物法放射形药品应首选放射性测定法放射形药品应首选放射性测定法生理活性强的药品应首选生物检定法生理活性强的药品应首选生物检定法选择方法的基本原则4、上述方法均不合适时，可选计算、上述方法均不合适时，可选计算分光光度法分光光度法5、一类新药应选用原理不同的两种、一类新药应选用原理不同的两种方法进行对照测定。方法进行对照测定。分析方法的验证 实验室应符合实验室应符合GLPGLP要求；要求； 所用仪器均应按法定标准校对；所

23、用仪器均应按法定标准校对； 所用试剂应符合有关规定；所用试剂应符合有关规定； 色谱法应进行系统适用性试验；色谱法应进行系统适用性试验； 试验操作者应有良好的专业素质试验操作者应有良好的专业素质. .1 1、对实验室要求、对实验室要求1 1）容量分析法）容量分析法精密度要求（精密度要求（n=5）：）：RSD 0.2%准确度要求（准确度要求（n=5） ： 原料药原料药 99.7%100.3%2. 2. 分析方法的验证分析方法的验证精密度（精密度（n=5) ：RSD 1%准确度准确度 98.0 102.0%2 2）紫外分光光度法）紫外分光光度法线性关系：线性关系：A = 0.2 0.7 （n = 5

24、） 相关系数相关系数 0.9999 灵敏度：以本方法实际的最低检测灵敏度：以本方法实际的最低检测浓度表示。浓度表示。精密度（精密度（n=5) ：RSD 2%准确度：准确度：98.0 102.0%范围范围线性范围：（线性范围：（n=57)，A/h=a+bC (r0.999)，a应接近零应接近零3 3）高效液相色谱法）高效液相色谱法灵敏度：以灵敏度：以S/N=3时的最低检测浓度时的最低检测浓度或最小检出量表示或最小检出量表示专属性：考察辅料、有关物质、降解专属性：考察辅料、有关物质、降解产物对主药的色谱峰是否有干扰。产物对主药的色谱峰是否有干扰。3 3）高效液相色谱法）高效液相色谱法 例例VBVB

25、1 1- - 原料：原料：99.0% 99.0% 制剂：片剂制剂：片剂 标示量标示量 90.0%-110.090.0%-110.0 注射剂注射剂 标示量标示量 93.0%-107.093.0%-107.0（1 1）根据不同的剂型）根据不同的剂型含量限度的确定 植物中提取原料药植物中提取原料药, ,因干因干扰成分复杂扰成分复杂, ,药品的纯度要由药品的纯度要由提取分离水平而定提取分离水平而定. .（2 2）根据生产的实际水平）根据生产的实际水平积雪草积雪草中各种苷类成分，提取时不易分离和提纯，故其原料药以积雪草总苷计，含量应不少于60.0%主药含量最小主药含量最小 5 5 g g （炔雌片）（炔

26、雌片）主药含量最大主药含量最大0.5g0.5g（阿司匹林）（阿司匹林）主药含量较大：主药含量较大： 95.0% 105.0%主药含量居中：主药含量居中： 93.0% 107.0%主药含量小：主药含量小： 90.0% 110.0%（3 3）根据主药含量的多少）根据主药含量的多少含量测定方法评价的效能指标含量测定方法评价的效能指标准确度、精密度、专属性、定准确度、精密度、专属性、定量限、线性范围、耐用性量限、线性范围、耐用性第三节第三节质量标准质量标准及其起草说明示例及其起草说明示例马来酸替加色罗马来酸替加色罗(一一) 原料药原料药-质量标准草案质量标准草案汉语拼音汉语拼音 Malaisuan T

27、ijiaseluo英文名英文名 Tegaserod Maleate结构式结构式 分子式、分子量分子式、分子量C16H23N5OC4H4O4 417.46命名命名纯度纯度 98.5%性状性状外观、臭味外观、臭味溶解度溶解度熔点熔点1. 化学性质化学性质2. 红外光谱特征红外光谱特征鉴别鉴别澄清度和颜色澄清度和颜色氯化物氯化物有关物质（高效液相色谱法）有关物质（高效液相色谱法）干燥失重干燥失重炽灼残渣炽灼残渣重金属重金属砷盐砷盐检查检查马来酸替加色罗（马来酸替加色罗（100100g/ml)g/ml)有关物质测定有关物质测定HPLCHPLC图谱图谱马来酸替加色罗马来酸替加色罗马来酸替加色罗马来酸替加

28、色罗马来酸替加色罗（马来酸替加色罗（100100g/ml)g/ml)高温条件破坏后高温条件破坏后HPLCHPLC测定图谱测定图谱含量测定含量测定容量分析法：容量分析法：滴定法测定含量滴定法测定含量 性状性状 鉴别鉴别 检查检查 含量测定含量测定 类别类别 贮藏贮藏 制剂制剂 (一一) 片剂片剂-质量标准草案质量标准草案含量限度含量限度 性状性状 鉴别鉴别 1.化学性质化学性质2.紫外吸收光谱紫外吸收光谱3.液相色谱保留时间液相色谱保留时间检查检查1.含量均匀度含量均匀度-分光光度法分光光度法2.溶出度溶出度-液相色谱法液相色谱法3.其他其他 含量测定含量测定 分光光度法分光光度法 类别类别 规

29、格规格 贮藏贮藏 易吸湿易吸湿贮藏贮藏药品的贮藏条件及有效期的确定，都是通过药品稳定性试验来确定的。一、意义与目的一、意义与目的1. 为药品为药品生产、包装、贮存、生产、包装、贮存、运输运输条件提供科学依据条件提供科学依据.2. 建立药品的有效期建立药品的有效期 有效期有效期药效降低药效降低10%所需所需时间时间二、药品稳定性研究的分类二、药品稳定性研究的分类影响因素试验影响因素试验加速试验加速试验长期试验长期试验稳稳定定性性试试验验1. 高温试验高温试验2. 高湿试验高湿试验3. 强光照射试验强光照射试验(一一) 影响因素试验影响因素试验探讨探讨 药物的固有稳定性药物的固有稳定性; ;了解了

30、解 影响稳定性的因素影响稳定性的因素; ;阐明阐明 降解途径与降解产物降解途径与降解产物. .影响因素试验的目的影响因素试验的目的供试品供试品 要求要求1批批原料药原料药 置适宜的容器中摊置适宜的容器中摊成成mm厚的薄层厚的薄层制制 剂剂 单层平铺单层平铺影响因素试验的方法影响因素试验的方法60放置放置10天天,分别于第分别于第5和和10天按重天按重点考察项目测定点考察项目测定,并将结果与并将结果与0天比较天比较 如各项指标发生如各项指标发生显著变化显著变化(含量下降含量下降5%),则在则在40同法测定同法测定.1. 高温试验高温试验25相对湿度相对湿度90%5% （饱和（饱和KNOKNO3

31、3）放置放置10天天,分别于第分别于第5和和10天按重点天按重点考察项目测定，并将结果与考察项目测定，并将结果与0天比较天比较 同时，若吸湿增重至同时，若吸湿增重至5%以上以上（饱和（饱和 NaClNaCl） ，则在，则在75%5%湿度下同法做湿度下同法做2. 高湿试验高湿试验 4500Lx500Lx 10天天 于于5和和10天取样天取样, 按重点考察项目按重点考察项目测定测定. 3. 强光照射试验强光照射试验(二二) 加速稳定性试验加速稳定性试验试验目的试验目的 在超常的条件下在超常的条件下, ,通过加速药通过加速药物原料或其制剂的化学或物理变物原料或其制剂的化学或物理变化化, ,进行稳定性

32、考察进行稳定性考察, ,为新药为新药包装、包装、运输及贮存运输及贮存提供必要的依据提供必要的依据. . 1. 供试品要求供试品要求3批批 2. 在温度在温度402、相对湿度、相对湿度 75%5%的条件下放置的条件下放置6个月个月 3. 在试验期间第在试验期间第1、2、3、6个个月月取样取样, 按重点考察项目检测按重点考察项目检测. 试验方法试验方法(三三) 长期稳定性试验长期稳定性试验 为制订药物或其制剂为制订药物或其制剂的有效期提供依据的有效期提供依据. .试验目的试验目的 1. 供试品要求供试品要求3批批 2. 在温度在温度252, 相对湿度相对湿度 60%10% （饱和（饱和NaNONaNO2 2) ) 的条件的条件下放置下放置. 3. 分别于分别