矮身材儿童诊治指南最终版（课堂PPT）

1、1矮身材儿童诊治指南矮身材儿童诊治指南中华医学会儿科学会内分泌遗传代谢学组中华医学会儿科学会内分泌遗传代谢学组中华儿科杂志中华儿科杂志, 2008, 46(6): 428-430, 2008, 46(6): 428-430 内内 容容 矮身材定义及临床诊治流程矮身材定义及临床诊治流程 矮身材疾病的诊断和鉴别诊断矮身材疾病的诊断和鉴别诊断 生长激素治疗的疗效评价生长激素治疗的疗效评价 生长激素治疗的安全性分析生长激素治疗的安全性分析 临床常见问题讨论临床常见问题讨论内内 容容 矮身材定义及临床诊治流程矮身材定义及临床诊治流程矮身材定义矮身材定义矮身材病因矮身材病因临床病史询问和体格检查临床病史询

2、问和体格检查实验室检查实验室检查 矮身材疾病的诊断和鉴别诊断矮身材疾病的诊断和鉴别诊断 生长激素治疗的疗效评价生长激素治疗的疗效评价 生长激素治疗的安全性分析生长激素治疗的安全性分析 临床常见问题讨论临床常见问题讨论内内 容容 矮身材定义及临床诊治流程矮身材定义及临床诊治流程矮身材定义矮身材定义矮身材病因矮身材病因临床病史询问和体格检查临床病史询问和体格检查实验室检查实验室检查 矮身材疾病的诊断和鉴别诊断矮身材疾病的诊断和鉴别诊断 生长激素治疗的疗效评价生长激素治疗的疗效评价 生长激素治疗的安全性分析生长激素治疗的安全性分析 临床常见问题讨论临床常见问题讨论什么是矮身材？什么是矮身材？ 在相似

3、生活环境下，在相似生活环境下，同种族同种族、同性别同性别和和同年同年龄龄的个体身高低于正常人群平均身高的个体身高低于正常人群平均身高2个标准差个标准差者（者（-2 SD），或低于），或低于第第3百分位数百分位数（-1.88 SD）中国中国0-18岁儿童、青少年岁儿童、青少年身高标准差单位数值表的解读身高标准差单位数值表的解读身高标准差单位数值表身高标准差单位数值表李辉等。中华儿科杂志，李辉等。中华儿科杂志，2009，47(7): 487-492。标准差标准差(SD)法法-2 SD-1 SD均数均数+1 SD+2 SD矮小矮小中下中下中等中等中上中上高大高大百分位百分位(%)法法3 3-24.9

4、 25-74.975-96.997矮小矮小中下中下中等中等中上中上高大高大身高百分位数值表身高百分位数值表中国中国0-18岁儿童、青少年岁儿童、青少年身高百分位数值表的解读身高百分位数值表的解读李辉等。中华儿科杂志，李辉等。中华儿科杂志，2009，47(7): 487-492。内内 容容 矮身材定义及临床诊治流程矮身材定义及临床诊治流程矮身材定义矮身材定义矮身材病因矮身材病因临床病史询问和体格检查临床病史询问和体格检查实验室检查实验室检查 矮身材疾病的诊断和鉴别诊断矮身材疾病的诊断和鉴别诊断 生长激素治疗的疗效评价生长激素治疗的疗效评价 生长激素治疗的安全性分析生长激素治疗的安全性分析 临床常

5、见问题讨论临床常见问题讨论生长激素神经分泌功能障碍、神经传递缺陷生长激素神经分泌功能障碍、神经传递缺陷垂体解剖缺陷、生长激素基因突变、垂体解剖缺陷、生长激素基因突变、脑损伤、特发性脑损伤、特发性GH 抗体、抗体、GHBP 增多、增多、GHR 缺陷、缺陷、存在抗存在抗GHR 抗体、抗体、GH 受体后缺陷受体后缺陷IGF-1受体数量减少受体数量减少IGF-1 受体缺陷受体缺陷IGF-1 抗体抗体IGF-1 受体后缺陷受体后缺陷大脑皮质功能障碍大脑皮质功能障碍下丘脑性下丘脑性GHDIGF-1 产生部位缺陷产生部位缺陷IGFBP3变化变化IGFBP3 抗体出现抗体出现炎症性、产伤、外伤、浸润性、激素诱

6、导炎症性、产伤、外伤、浸润性、激素诱导(糖皮质激素或性激素糖皮质激素或性激素)、肿瘤肿瘤 (淋巴瘤、白血病或转移肿瘤淋巴瘤、白血病或转移肿瘤)垂体性垂体性 GHDGH 不敏感不敏感(GH 分泌后疾病分泌后疾病)IGF-1 合成缺陷合成缺陷IGF-1 不敏感不敏感(IGF-1 分泌后缺陷分泌后缺陷)GH 分分泌障碍泌障碍GH-IGF-IGFBP 轴病病因分类轴病病因分类GHDISS，SGA,Laron 综合征，综合征，Turner 综合征综合征ISS儿童矮身材病因儿童矮身材病因 (2)(2)继发性：继发性：长期慢性疾病：长期慢性疾病：慢性肾功能衰竭慢性肾功能衰竭肾小管酸中毒肾小管酸中毒先天性先天

7、性或后天性心脏病或后天性心脏病佝偻病佝偻病慢性肠炎慢性肠炎病史询问病史询问中国不同胎龄男、女新生儿中国不同胎龄男、女新生儿体重百分位数表体重百分位数表中国中国15城市新生儿体格发育科研协作组。实用儿科杂志，城市新生儿体格发育科研协作组。实用儿科杂志，1992，7(6):306-307靶身高的计算靶身高的计算靶身高靶身高 (Target Height, TH)，又称为遗传身高，又称为遗传身高计算公式：计算公式：CMH (the Corrected Midparental Height)法法:男孩：靶身高男孩：靶身高= (父身高父身高+母身高母身高+13)/2 5(cm)女孩：靶身高女孩：靶身高=

8、 (父身高父身高+母身高母身高-13)/2 5(cm)FPH (the Final Height for Parental Height)法法:男孩：靶身高男孩：靶身高=45.99+0.78(父母身高中值父母身高中值)5.29(cm)女孩：靶身高女孩：靶身高=37.85+0.75(父母身高中值父母身高中值)5.29(cm)或或4cm体格检查体格检查体格检查注意事项体格检查注意事项身高的测量时机：每天的同一时间身高的测量时机：每天的同一时间身高的测量：身高的测量：3岁以下，量岁以下，量身长身长使用量床，仰卧位测量，测量时小儿头顶与头板接触，双耳在同一水平，双膝和下肢并拢紧贴底板，测量时测定板紧贴

9、足跟和足底3岁以上者，量岁以上者，量身高身高取正位测量，测量时枕部、臀部及双足跟均紧贴尺板，双足跟靠拢，两足尖成45度，稍收下颏，使耳屏上缘与眼眶下缘的连线平行于地面身高身高SDS 的计算的计算 SDS (标准差数值，标准差数值，Standard Deviation Score)的计算的计算 身高身高SDS= (实际身高实际身高cm-同种族同年龄同性别平均身高同种族同年龄同性别平均身高cm)/(同种族同年龄同性别人群身高标准差同种族同年龄同性别人群身高标准差)男性，男性，8岁，身高岁，身高116 cm中国中国8岁男童身高平均值为岁男童身高平均值为 130.0cm，标准差，标准差 (SD)为为5

10、.3 cm，则，则该男孩的身高该男孩的身高SDS 为为 (116-130)/5.3=-2.64 体格检查注意事项体格检查注意事项年生长速率的计算年生长速率的计算除婴幼儿期外，一般以除婴幼儿期外，一般以6个月个月-1年的生长数据评价年的生长数据评价计算公式：计算公式：(目前身高目前身高- n个月前身高个月前身高) 12/n如：6个月前身高 114 cm，目前身高119 cm，年生长速率(119-114)12/6=10 cm/yr2-182-18岁儿童青少年岁儿童青少年BMIBMI 百分位数表百分位数表肥胖肥胖李辉等。中华儿科杂志，李辉等。中华儿科杂志，2009，47(7): 487-492。超重

11、超重上下部量的定义和测量上下部量的定义和测量上部量上部量代表代表脊柱脊柱长度长度耻骨联合耻骨联合上缘到上缘到头顶头顶下部量下部量代表代表下肢下肢长度长度耻骨联合耻骨联合上缘到足底上缘到足底实验室常规检查实验室常规检查相关指标说明相关指标说明肝功能肝功能ALT: 谷丙转氨酶AST:谷草转氨酶GGT: -谷氨酰转肽酶 (-GT)肾功能：肾功能：尿素氮(BUN)肌酐 (Cr)血常规：血常规：红细胞计数血红蛋白的克数白细胞计数中性粒细胞和淋巴细胞的百分比尿常规：尿常规：红细胞潜血pH 值特殊检查项目特殊检查项目 骨龄测定骨龄测定 GH激发试验激发试验 IGF-I、IGFBP3 水平测定水平测定 IGF

12、-I 生成试验生成试验 染色体核型分析染色体核型分析 鞍区鞍区MRI：蝶鞍容积大小，垂体前、后叶大小等：蝶鞍容积大小，垂体前、后叶大小等 其他激素：其他激素：血血ACTH、皮质醇、血糖、性激素皮质醇、血糖、性激素、PRL进行特殊检查的指征进行特殊检查的指征身高低于正常参考值身高低于正常参考值-2SD（或低于第（或低于第3百分位数）百分位数）骨龄低于实际年龄骨龄低于实际年龄 2 岁以上者岁以上者身高增长率在第身高增长率在第25百分位（按骨龄计）以下者百分位（按骨龄计）以下者 2 岁：岁： 7 cm/年年 4.5岁至青春期开始：岁至青春期开始： 5 cm/年年 青春期：青春期： 6 cm/年年临床

13、有内分泌紊乱症状或畸形综合症表现者临床有内分泌紊乱症状或畸形综合症表现者有慢性疾病史（肝、肾疾病）有慢性疾病史（肝、肾疾病）其他原因需进行垂体功能检查者其他原因需进行垂体功能检查者骨龄骨龄骨龄（骨龄（BA）代表发育年龄，根据）代表发育年龄，根据X线的特定图像确定，比线的特定图像确定，比实际年龄（实际年龄（CA）更能反映人体骨骼的成熟度）更能反映人体骨骼的成熟度BA通过观察各骨化中心出现的时间、面积大小，判断骨通过观察各骨化中心出现的时间、面积大小，判断骨骼实际发育程度骼实际发育程度通过骨龄可预测成年终身高：通过骨龄可预测成年终身高：CHN法与法与B-P法法, TW2 和和TW3 法法对左手腕、

14、掌、指骨正位对左手腕、掌、指骨正位X片片G-P法、法、TW3 法法按按BA发育速度可分为：发育速度可分为：BA正常：正常：BA-CA 在在-1+1岁之间岁之间BA提前：提前：BA-CA 1岁岁BA落后：落后：BA-CA -1岁岁 试验分类试验分类方法方法筛查试验筛查试验运动试验运动试验深睡眠试验深睡眠试验确诊试验确诊试验GH 药物刺激试验药物刺激试验GH 缺乏试验缺乏试验原理：空腹时进行运动试验诱发低血糖状态，低血糖刺原理：空腹时进行运动试验诱发低血糖状态，低血糖刺激激GH 释放释放操作流程：操作流程：空腹空腹4小时以上采血小时以上采血2ml后开始运动后开始运动,先快走先快走15分钟，接着快跑

15、分钟，接着快跑5分钟，一般心率达分钟，一般心率达120140次次/分以上时即可，再次采血分以上时即可，再次采血2ml运动激发试验的评价：运动激发试验的评价： 8090%正常儿童运动后正常儿童运动后GH峰值峰值6ng/mlGH 峰值峰值5ng/ml提示提示GH缺乏缺乏运动试验运动试验深睡眠试验深睡眠试验原理：监测自然情况下的原理：监测自然情况下的GH 脉冲数和脉冲数和/或或GH 浓度浓度操作流程：操作流程：在脑电图监视下在脑电图监视下,于睡眠第三、四期取血，深睡眠后于睡眠第三、四期取血，深睡眠后30、60、90分分钟各采血钟各采血 2ml；或在睡眠后每；或在睡眠后每2030分钟采血一次测分钟采血

16、一次测GH，共历，共历时时12小时，计算平均小时，计算平均GH浓度浓度试验结果判断试验结果判断6070%正常儿童入睡后正常儿童入睡后GH峰值超过峰值超过10ng/ml。GH峰值低于峰值低于3ng/ml常提示有常提示有GH分泌不足分泌不足GH脉冲频数少或幅度低，提示脉冲频数少或幅度低，提示GH分泌不足分泌不足12小时平均小时平均GH浓度测定对于浓度测定对于GH神经分泌功能紊乱（神经分泌功能紊乱（GHND）所）所致生长迟缓有诊断意义致生长迟缓有诊断意义GH 缺乏确诊试验缺乏确诊试验刺激试验药物刺激试验药物: 胰岛素、精氨酸、可乐定、左旋多巴胰岛素、精氨酸、可乐定、左旋多巴 (L-多巴多巴)及生长激

17、素释放激素及生长激素释放激素 (GHRH, 用于鉴别诊断）用于鉴别诊断）作用原理：作用原理：抑制生长抑素释放：胰岛素、精氨酸抑制生长抑素释放：胰岛素、精氨酸促进促进GHRH释放激素：可乐定、左旋多巴释放激素：可乐定、左旋多巴两种不同作用方式的药物试验，如胰岛素和可乐定，两种不同作用方式的药物试验，如胰岛素和可乐定，或胰岛素和左旋多巴或胰岛素和左旋多巴结果判断：结果判断：只要有一项试验只要有一项试验 GH 峰值峰值10 ng/ml，即排除即排除GHD完全性完全性GHD ：GH 峰值峰值 5 ng/ml部分性部分性GHD ：59.9 ng/ml注：注：GH 的测定方法为放射免疫法，简称放免法的测定

18、方法为放射免疫法，简称放免法准备工作：准备工作：受试者从晚受试者从晚12点起禁食、禁水。幼童在试验前一日睡前应加点起禁食、禁水。幼童在试验前一日睡前应加餐一次餐一次记录受试者的身高、体重，以便准确计算药物剂量记录受试者的身高、体重，以便准确计算药物剂量为避免静脉穿刺对试验的影响，需提前留置静脉针头为避免静脉穿刺对试验的影响，需提前留置静脉针头GH 缺乏确诊试验缺乏确诊试验刺激药物刺激药物方方 法法 GH高峰时间高峰时间备备 注注胰岛素胰岛素常规胰岛素常规胰岛素0.05-0.1 U/kg ，静，静脉注射；用药前取一次血作基脉注射；用药前取一次血作基值，注射后值，注射后15、30、45、60、90

19、和和120取血取血4590注射前后测血糖，血糖注射前后测血糖，血糖20%，Laron 综合征矮身材的综合征矮身材的IGF-I 浓度仍为浓度仍为低水平低水平染色体核型分析染色体核型分析染色体核型分析：矮身材女性均应做染色体核型分析染色体核型分析：矮身材女性均应做染色体核型分析Turner 综合征的确诊依赖于染色体核型分析综合征的确诊依赖于染色体核型分析染色体核型分析：染色体核型分析：一般取外周血淋巴细胞检测一般取外周血淋巴细胞检测若患者外周血淋巴细胞核型分析正常，但患儿出现难以解若患者外周血淋巴细胞核型分析正常，但患儿出现难以解释的生长落后、性发育迟缓，临床高度怀疑释的生长落后、性发育迟缓，临床

20、高度怀疑Turner 综合征，综合征，则有必要进行皮肤成纤维细胞的培养以排除嵌合体的情况则有必要进行皮肤成纤维细胞的培养以排除嵌合体的情况 影像学检查和激素检测影像学检查和激素检测下丘脑、垂体的影像学检查下丘脑、垂体的影像学检查 一般矮身材儿童均应进行颅部的一般矮身材儿童均应进行颅部的MRI检查，以排除先天发育异常检查，以排除先天发育异常或肿瘤的可能性或肿瘤的可能性其他内分泌激素的检测：其他内分泌激素的检测： 依据患儿的临床表现，可视需要对患依据患儿的临床表现，可视需要对患儿的其他激素选择进行检测儿的其他激素选择进行检测 (如：如： ACTH、促甲状腺素释放激素、促、促甲状腺素释放激素、促性腺

21、激素释放激素性腺激素释放激素)小小 结结矮身材的定义中需注意同种族、同年龄、同性别矮身材的定义中需注意同种族、同年龄、同性别矮身材的病因以下丘脑矮身材的病因以下丘脑-垂体垂体-GH-IGF 轴分析为主，再轴分析为主，再以原发性和继发性分析矮身材病因以原发性和继发性分析矮身材病因实验室常规检查项目，如肝功能、甲状腺功能等，及其实验室常规检查项目，如肝功能、甲状腺功能等，及其异常时提示的疾病异常时提示的疾病矮身材特殊检查项目，如骨龄、矮身材特殊检查项目，如骨龄、GH 释放激素试验，及释放激素试验，及其异常时提示的疾病其异常时提示的疾病内内 容容 矮身材定义及临床诊治流程矮身材定义及临床诊治流程 矮

22、身材疾病的诊断和鉴别诊断矮身材疾病的诊断和鉴别诊断生长激素缺乏症诊断要点生长激素缺乏症诊断要点特发性矮身材诊断要点特发性矮身材诊断要点Turner 综合征诊断要点综合征诊断要点小于胎龄儿矮身材诊断要点小于胎龄儿矮身材诊断要点Prader-Willi 临床特征临床特征鉴别诊断鉴别诊断 生长激素治疗的疗效评价生长激素治疗的疗效评价 生长激素治疗的安全性分析生长激素治疗的安全性分析 临床常见问题讨论临床常见问题讨论身高低于同龄、同性别正常均值身高低于同龄、同性别正常均值-2SD骨龄落后实际年龄骨龄落后实际年龄2岁以上岁以上两种药物两种药物GH激发试验，激发试验，GH峰值均峰值均10ng/ml身高增长

23、速率身高增长速率4cm/y智能正常智能正常 身材匀称、幼稚、皮脂丰满身材匀称、幼稚、皮脂丰满出生时可能伴有难产或缺氧史，婴儿期低血糖史出生时可能伴有难产或缺氧史，婴儿期低血糖史部分患儿可伴有尿崩症或甲低部分患儿可伴有尿崩症或甲低头颅头颅MRI显示垂体前叶缩小显示垂体前叶缩小生长激素缺乏症的诊断要点生长激素缺乏症的诊断要点 10岁儿童岁儿童内内 容容 矮身材定义及临床诊治流程矮身材定义及临床诊治流程 矮身材疾病的诊断和鉴别诊断矮身材疾病的诊断和鉴别诊断生长激素缺乏症诊断要点生长激素缺乏症诊断要点特发性矮身材诊断要点特发性矮身材诊断要点Turner 综合征诊断要点综合征诊断要点小于胎龄儿矮身材诊断

24、要点小于胎龄儿矮身材诊断要点Prader-Willi 临床特征临床特征鉴别诊断鉴别诊断 生长激素治疗的疗效评价生长激素治疗的疗效评价 生长激素治疗的安全性分析生长激素治疗的安全性分析 临床常见问题讨论临床常见问题讨论 身高低于同性别、同年龄、同种族儿童正常均值身高低于同性别、同年龄、同种族儿童正常均值-2SD以上以上 生长速率正常或偏慢，一般生长速率生长速率正常或偏慢，一般生长速率10 ng/ml，血，血IGF-I正常或偏低正常或偏低或升高或升高 骨龄正常或稍落后骨龄正常或稍落后 出生时身长、体重正常，身材匀称出生时身长、体重正常，身材匀称 无慢性器质性疾病无慢性器质性疾病 (肝、肾、心、肺和

25、骨骼畸形肝、肾、心、肺和骨骼畸形) 无心理疾病或严重情感障碍，摄食正常无心理疾病或严重情感障碍，摄食正常 也包括家族性矮身材和体质性青春发育延迟也包括家族性矮身材和体质性青春发育延迟特发性矮身材诊断要点特发性矮身材诊断要点家族性身材矮小家族性身材矮小父母身材矮小父母身材矮小骨龄正常骨龄正常生长速率生长速率4cm/yr智力和性发育正常智力和性发育正常生长激素浓度正常生长激素浓度正常体态大多匀称，少数有轻度不匀称体态大多匀称，少数有轻度不匀称X线可见管状骨改变，包括第线可见管状骨改变，包括第5掌骨缩短、第掌骨缩短、第5指指(趾趾)骨骨缩短、手臂和肢体有不成比例短小缩短、手臂和肢体有不成比例短小体质

26、性青春发育延迟体质性青春发育延迟临床特征：临床特征：男孩发生率高于女孩男孩发生率高于女孩生长速率生长速率4cm/yr矮身材，但身高与骨龄常相吻合；上下部量比例正常矮身材，但身高与骨龄常相吻合；上下部量比例正常GH 水平常低下，甚至可达到水平常低下，甚至可达到GHD 水平，当摄入小剂量性激素后可恢水平，当摄入小剂量性激素后可恢复到正常复到正常骨龄、促性腺激素和性激素水平与年龄不相称，低于相应年龄的正常值骨龄、促性腺激素和性激素水平与年龄不相称，低于相应年龄的正常值青春期延迟诊断标准：女孩于青春期延迟诊断标准：女孩于14周岁以后，男孩于周岁以后，男孩于15周岁以后尚完全周岁以后尚完全第二性征出现第

27、二性征出现(男性睾丸增大、女性乳房增大等男性睾丸增大、女性乳房增大等) ；或女孩；或女孩18周岁仍无月周岁仍无月经初潮经初潮内内 容容 矮身材定义及临床诊治流程矮身材定义及临床诊治流程 矮身材疾病的诊断和鉴别诊断矮身材疾病的诊断和鉴别诊断生长激素缺乏症诊断要点生长激素缺乏症诊断要点特发性矮身材诊断要点特发性矮身材诊断要点Turner 综合征诊断要点综合征诊断要点小于胎龄儿矮身材诊断要点小于胎龄儿矮身材诊断要点Prader-Willi 临床特征临床特征鉴别诊断鉴别诊断 生长激素治疗的疗效评价生长激素治疗的疗效评价 生长激素治疗的安全性分析生长激素治疗的安全性分析 临床常见问题讨论临床常见问题讨论

28、TurnerTurner 综合征综合征临床特征：临床特征：身材矮小身材矮小 (-2.5 SDS 以下以下)表现为与性腺发育不全有关的躯体异常：子宫幼稚型或发育不良、表现为与性腺发育不全有关的躯体异常：子宫幼稚型或发育不良、条索状卵巢、外阴部呈幼女型条索状卵巢、外阴部呈幼女型青春期延迟伴血浆促性腺激素水平升高青春期延迟伴血浆促性腺激素水平升高青春期无第二性征出现，原发性或继发性闭经青春期无第二性征出现，原发性或继发性闭经新生儿颈璞或先天性淋巴水肿新生儿颈璞或先天性淋巴水肿多种躯体畸形多种躯体畸形染色体核型提示异常，常见如染色体核型提示异常，常见如45 X, 45X/46XX,45X/47XXXT

29、urner 综合征的诊断应结合临床症状和染色体核型，而染综合征的诊断应结合临床症状和染色体核型，而染色体核型是确诊的依据色体核型是确诊的依据47A 颈璞颈璞B 肘外翻肘外翻C 足部淋巴水肿足部淋巴水肿D 盾形胸盾形胸D足背水肿足背水肿颈蹼颈蹼后发际低后发际低 盾形胸盾形胸/乳间距宽乳间距宽肘外翻肘外翻色素痣多色素痣多4/5掌骨短掌骨短凸指甲凸指甲/小而窄小而窄耳位低耳位低/耳廓圆耳廓圆小下颌小下颌高腭弓高腭弓膝外翻膝外翻内内 容容 矮身材定义及临床诊治流程矮身材定义及临床诊治流程 矮身材疾病的诊断和鉴别诊断矮身材疾病的诊断和鉴别诊断生长激素缺乏症诊断要点生长激素缺乏症诊断要点特发性矮身材诊断要

30、点特发性矮身材诊断要点Turner 综合征诊断要点综合征诊断要点小于胎龄儿矮身材诊断要点小于胎龄儿矮身材诊断要点Prader-Willi 临床特征临床特征鉴别诊断鉴别诊断 生长激素治疗的疗效评价生长激素治疗的疗效评价 生长激素治疗的安全性分析生长激素治疗的安全性分析 临床常见问题讨论临床常见问题讨论小于胎龄儿小于胎龄儿 (SGA(SGA) )矮身材矮身材小于胎龄儿又称为宫内生长发育迟缓小于胎龄儿又称为宫内生长发育迟缓 (IUGR)，或小样儿，或小样儿出生体重低于同胎龄出生体重低于同胎龄、同性别婴、同性别婴儿体重的第儿体重的第10百分位以下百分位以下或或低于平均体重低于平均体重2SD 以上；或出

31、生身长在标准化生长表中对应胎以上；或出生身长在标准化生长表中对应胎龄的第龄的第3-10百分位百分位临床体征：临床体征：出生时消瘦、皮下脂肪薄、皮肤干燥和营养不良出生时消瘦、皮下脂肪薄、皮肤干燥和营养不良 ；低血糖；低血糖；宫内缺氧症状；宫内感染症状等宫内缺氧症状；宫内感染症状等身高低于同性别、同年龄、同种族儿童正常均值身高低于同性别、同年龄、同种族儿童正常均值-2SD以上以上GH 激发试验提示激发试验提示GH 峰峰浓度浓度10g/L染色体检查排除染色体检查排除Turner 综合征等综合征等52SGASGA 的特点的特点足月产足月产体重体重1670 克克智力落后智力落后1. 动手能力差动手能力差

32、注：早产儿和注：早产儿和SGA 的区别的区别早产儿指婴儿出生时胎龄的概念，指胎龄不足早产儿指婴儿出生时胎龄的概念，指胎龄不足37周周SGA 是婴儿出生时体重、身高的概念是婴儿出生时体重、身高的概念内内 容容 矮身材定义及临床诊治流程矮身材定义及临床诊治流程 矮身材疾病的诊断和鉴别诊断矮身材疾病的诊断和鉴别诊断生长激素缺乏症诊断要点生长激素缺乏症诊断要点特发性矮身材诊断要点特发性矮身材诊断要点Turner 综合征诊断要点综合征诊断要点小于胎龄儿矮身材诊断要点小于胎龄儿矮身材诊断要点Prader-Willi 临床特征临床特征鉴别诊断鉴别诊断 生长激素治疗的疗效评价生长激素治疗的疗效评价 生长激素治

33、疗的安全性分析生长激素治疗的安全性分析 临床常见问题讨论临床常见问题讨论Prader-Willi 综合征综合征Prader-Willi 综合征综合征( PWS) 是基因组印迹缺陷疾病是基因组印迹缺陷疾病母孕期：胎动减少母孕期：胎动减少新生儿期：严重肌张力低下新生儿期：严重肌张力低下, 喂养困难喂养困难, 阴囊发育不良，隐睾阴囊发育不良，隐睾生长迟缓、身材矮小、手足过小生长迟缓、身材矮小、手足过小幼儿期：肌张力、食欲随年龄增长逐渐改善幼儿期：肌张力、食欲随年龄增长逐渐改善, 开始肥胖，尤其是下开始肥胖，尤其是下腹部、臀部和股部。腹部、臀部和股部。10%-20% 可伴糖尿病可伴糖尿病青春期：中枢性

34、性发育低下青春期：中枢性性发育低下, 性腺发育不全、小阴茎、隐睾；可能性腺发育不全、小阴茎、隐睾；可能有行为问题有行为问题, 如脾气暴躁、偷吃如脾气暴躁、偷吃特殊面容：额高而窄，小鱼际肌萎缩，杏仁眼，三角形嘴特殊面容：额高而窄，小鱼际肌萎缩，杏仁眼，三角形嘴智力低下：智商在智力低下：智商在20-80 之间之间1.垂体垂体MRI 可提示垂体发育不良可提示垂体发育不良Prader-Willi 综合征综合征内内 容容 矮身材定义及临床诊治流程矮身材定义及临床诊治流程 矮身材疾病的诊断和鉴别诊断矮身材疾病的诊断和鉴别诊断生长激素缺乏症诊断要点生长激素缺乏症诊断要点特发性矮身材诊断要点特发性矮身材诊断要

35、点Turner 综合征诊断要点综合征诊断要点小于胎龄儿矮身材诊断要点小于胎龄儿矮身材诊断要点Prader-Willi 临床特征临床特征鉴别诊断鉴别诊断 生长激素治疗的疗效评价生长激素治疗的疗效评价 生长激素治疗的安全性分析生长激素治疗的安全性分析 临床常见问题讨论临床常见问题讨论 先天性甲状腺功能低下先天性甲状腺功能低下又称为呆小症，克汀病又称为呆小症，克汀病主要临床特征：生长迟缓、智能发育迟滞、全身器官主要临床特征：生长迟缓、智能发育迟滞、全身器官代谢低下代谢低下实验室检查：实验室检查：先天性甲低中先天性甲低中 90% TSH 显著升高，显著升高，75% T4 降低降低 TSH 升高升高 (

36、原发性甲减原发性甲减)、TSH 正常或降低正常或降低 (继发性继发性)T4 降低降低T3，rT3 对甲低的诊断实际意义有限对甲低的诊断实际意义有限先天性甲减的症状先天性甲减的症状年龄：年龄：13.3身高：身高：111.5 (-8.9 SDS)体重：体重：29kg (+4.5 SDS)骨龄：骨龄：4.5 岁岁上下部量比例约为上下部量比例约为2年龄：年龄：9岁岁体格发育相当于体格发育相当于1岁岁舌大外伸，唇厚舌大外伸，唇厚不会讲话、走路不会讲话、走路皮肤粗糙干厚皮肤粗糙干厚先天性软骨发育不良先天性软骨发育不良软骨发育不良时最常见的遗传性身材不成比例的骨骺发育不良，属软骨发育不良时最常见的遗传性身材

37、不成比例的骨骺发育不良，属常染色体显性遗传，男女两性均可发病常染色体显性遗传，男女两性均可发病诊断要点：头大，前额突出，躯干大小正常而四肢短小，三叉手，诊断要点：头大，前额突出，躯干大小正常而四肢短小，三叉手，腹部前突，臀部后翘等腹部前突，臀部后翘等先天性软骨发育不良先天性软骨发育不良8岁岁10个月个月肾小管酸中毒矮身材肾小管酸中毒矮身材病因：慢性酸中毒导致病因：慢性酸中毒导致GH释放减少释放减少肾小管酸中毒是一组由不同原因引起的肾小管排泌氢离子肾小管酸中毒是一组由不同原因引起的肾小管排泌氢离子和回吸收碳酸氢离子发生障碍使尿酸化受损，以高氯性酸中和回吸收碳酸氢离子发生障碍使尿酸化受损，以高氯性

38、酸中毒为主要临床表现的疾病毒为主要临床表现的疾病临床特征：酸中毒症状，如恶心、呕吐、厌食；明显生长临床特征：酸中毒症状，如恶心、呕吐、厌食；明显生长落后；低血钾致肌肉无力；低血钙致手足搐愵等落后；低血钾致肌肉无力；低血钙致手足搐愵等 诊断：除临床症状外，主要根据有慢性代谢性酸中毒情况，诊断：除临床症状外，主要根据有慢性代谢性酸中毒情况，且酸中毒程度与尿且酸中毒程度与尿pH值不成比例值不成比例矮矮身身材材的的诊诊断断流流程程从从临临床床症症状状方方面面矮矮身身材材的的诊诊断断流流程程从从激激素素水水平平方方面面小小 结结生长激素缺乏症诊断要点生长激素缺乏症诊断要点身高低于同龄、同性别正常均值-2

39、SD骨龄落后实际年龄2岁以上两种药物GH激发试验，GH峰值均10g/L身高增长速率4cm/y智能正常 特发性矮身材诊断要点特发性矮身材诊断要点身高低于同性别、同年龄、同种族儿童正常均值-2SD以上生长速率正常或偏慢，一般生长速率10 g/L，血IGF-I正常或偏低或升高骨龄正常或稍落后Turner 综合征确诊依赖于染色体核型分析异常综合征确诊依赖于染色体核型分析异常45X, 或45X/46XX，或45X/47XXX小于胎龄儿矮身材诊断要点小于胎龄儿矮身材诊断要点符合小于胎龄儿定义身高低于同性别、同年龄、同种族儿童正常均值-2SD以上GH 激发试验提示GH 峰浓度10g/L染色体检查排除Turn

40、er 综合征等主要需鉴别的其他矮身材疾病主要需鉴别的其他矮身材疾病先天性甲状腺功能低下软骨发育不良肾小管酸中毒小小 结结内内 容容 矮身材定义及临床诊治流程矮身材定义及临床诊治流程 矮身材疾病的诊断和鉴别诊断矮身材疾病的诊断和鉴别诊断 生长激素治疗的疗效评价生长激素治疗的疗效评价GH 治疗适应症和治疗剂量治疗适应症和治疗剂量GH 使用注意事项使用注意事项GH 疗效评价指标疗效评价指标GH 疗效影响因素疗效影响因素 生长激素治疗的安全性分析生长激素治疗的安全性分析 临床常见问题讨论临床常见问题讨论内内 容容 矮身材定义及临床诊治流程矮身材定义及临床诊治流程 矮身材疾病的诊断和鉴别诊断矮身材疾病的

41、诊断和鉴别诊断 生长激素治疗的疗效评价生长激素治疗的疗效评价GH 治疗适应症和治疗剂量治疗适应症和治疗剂量GH 使用注意事项使用注意事项GH 疗效评价指标疗效评价指标GH 疗效影响因素疗效影响因素 生长激素治疗的安全性分析生长激素治疗的安全性分析 临床常见问题讨论临床常见问题讨论矮身材的治疗矮身材的治疗矮身材儿童的治疗措施取决于其病因矮身材儿童的治疗措施取决于其病因生长激素治疗生长激素治疗FDA批准的批准的GH治疗常见适应症治疗常见适应症 1985年年 GHD 1993年年 慢性肾功能衰竭慢性肾功能衰竭 1996年年 Turner 综合征综合征 2000年年 Prader-Willi综合症综合

42、症 2001年年 小于胎龄儿小于胎龄儿 2003年年 特发性矮身材特发性矮身材 2006年年 Shox 基因缺乏基因缺乏 2008 年年 Noonan 综合征综合征生长激素治疗生长激素治疗SFDA 批准赛增批准赛增 治疗适应症治疗适应症 1998 年年 GHD生长激素的治疗生长激素的治疗国内可供选择的有国内可供选择的有GH粉剂和水剂两种，水剂的促生长效粉剂和水剂两种，水剂的促生长效应较好应较好剂量根据需要和观察到的疗效进行个体化调整剂量根据需要和观察到的疗效进行个体化调整 GHD 常用剂量：常用剂量： 0.230.35 mg/(kg .wk)，即，即0.10.15 IU/(kg.d) 青春发育

43、期青春发育期GHD、Turner综合症、小于胎龄儿、特发性矮身材和综合症、小于胎龄儿、特发性矮身材和某些部分性生长激素缺乏症患儿，剂量应为某些部分性生长激素缺乏症患儿，剂量应为0.350.46 mg/(kg .wk) , 即即0.150.20 IU/(kg.d)疗程疗程 推荐治疗至达到终身高推荐治疗至达到终身高 疗程视需要而定，通常疗程视需要而定，通常12年以上年以上 亦可根据疗效和家庭经济状况而定亦可根据疗效和家庭经济状况而定 注：注：WHO标准生长激素比活性标准生长激素比活性 1 mg=3.0 U内内 容容 矮身材定义及临床诊治流程矮身材定义及临床诊治流程 矮身材疾病的诊断和鉴别诊断矮身材

44、疾病的诊断和鉴别诊断 生长激素治疗的疗效评价生长激素治疗的疗效评价GH 治疗适应症和治疗剂量治疗适应症和治疗剂量GH 使用注意事项使用注意事项GH 疗效评价指标疗效评价指标GH 疗效影响因素疗效影响因素 生长激素治疗的安全性分析生长激素治疗的安全性分析 临床常见问题讨论临床常见问题讨论GH 使用注意事项使用注意事项 之肝炎病毒之肝炎病毒GH 和肝炎病毒均可能增加肿瘤发生风险和肝炎病毒均可能增加肿瘤发生风险GH 可通过诱导肝细胞产生可通过诱导肝细胞产生IGF-I 促进细胞的有丝分裂、细胞促进细胞的有丝分裂、细胞生长和分化增殖，此外生长和分化增殖，此外IGF-I 有抗凋亡的作用有抗凋亡的作用乙肝病

45、毒和丙肝病毒具有潜在的致肝细胞癌变作用乙肝病毒和丙肝病毒具有潜在的致肝细胞癌变作用肝炎病毒和肝功能异常时肝炎病毒和肝功能异常时慢性丙型肝炎一般不建议慢性丙型肝炎一般不建议GH治疗治疗慢性乙肝处于活动期，慢性乙肝处于活动期， AST和和ALT异常的，不能用异常的，不能用GH治疗治疗慢性乙肝处于稳定期或乙肝病毒携带者，慢性乙肝处于稳定期或乙肝病毒携带者，AST和和ALT正常的，正常的，可以在严密监测肝功能的情况，谨慎用可以在严密监测肝功能的情况，谨慎用GH治疗治疗GH 使用注意事项之糖尿病使用注意事项之糖尿病糖耐量异常和糖尿病不是糖耐量异常和糖尿病不是GH 的禁忌症的禁忌症治疗过程中应严密监测血糖

46、和血胰岛素水平治疗过程中应严密监测血糖和血胰岛素水平NCGS 等研究认为等研究认为GH 治疗不会导致治疗不会导致1型糖尿病的发生；由于型糖尿病的发生；由于2型糖尿病的发生率在儿童中逐年上升，且不同的种族，其发病型糖尿病的发生率在儿童中逐年上升，且不同的种族，其发病率并不一致，目前对率并不一致，目前对GH 是否影响是否影响 2型糖尿病发病的评价尚不型糖尿病发病的评价尚不一致一致由于在治疗过程中，部分患者会出现高胰岛素血症，故在由于在治疗过程中，部分患者会出现高胰岛素血症，故在GH 使用过程中，应严密监测糖代谢相关指标，如空腹血糖和胰岛使用过程中，应严密监测糖代谢相关指标，如空腹血糖和胰岛素水平素

47、水平Turner 综合征、综合征、SGA、PWS 以及糖尿病家族史同时肥以及糖尿病家族史同时肥胖的儿童糖尿病发生风险较高，胖的儿童糖尿病发生风险较高，GH治疗前应测定血糖治疗前应测定血糖和血和血HbA1c，并评价糖尿病危险因素，并评价糖尿病危险因素GH 使用注意事项之恶性肿瘤使用注意事项之恶性肿瘤有肿瘤既往史有肿瘤既往史研究认为对于有肿瘤发生危险的患者，研究认为对于有肿瘤发生危险的患者，GH 可能增加其发病风险可能增加其发病风险1不提倡在放射治疗颅部恶性肿瘤后不提倡在放射治疗颅部恶性肿瘤后2年内进行年内进行GH 治疗治疗2无肿瘤既往史无肿瘤既往史目前尚无文献认为对无肿瘤史或无肿瘤发生风险的患者

48、禁用目前尚无文献认为对无肿瘤史或无肿瘤发生风险的患者禁用GH治疗前排除肿瘤发生风险治疗前排除肿瘤发生风险家族史家族史 (消化道肿瘤，如结肠癌消化道肿瘤，如结肠癌)：有家族史者，实验室检查肿瘤相关指：有家族史者，实验室检查肿瘤相关指标标 (如如CEA，CA242等等)常规头颅部常规头颅部MRIBell J, et al. J. Clin. Endocrinol. Metab.2010, 95:167-177Clayton PE, et al. Growth Horm IGF Res 2000,10:306-317内内 容容 矮身材定义及临床诊治流程矮身材定义及临床诊治流程 矮身材疾病的诊断和鉴别

49、诊断矮身材疾病的诊断和鉴别诊断 生长激素治疗的疗效评价生长激素治疗的疗效评价GH 治疗适应症和治疗剂量治疗适应症和治疗剂量GH 使用注意事项使用注意事项GH 疗效评价指标疗效评价指标GH 疗效影响因素疗效影响因素 生长激素治疗的安全性分析生长激素治疗的安全性分析 临床常见问题讨论临床常见问题讨论GH 疗效评价的指标疗效评价的指标短期疗效指标短期疗效指标 身高身高SDS 及其变化及其变化 年生长速率年生长速率长期评价指标长期评价指标 终身高终身高SDS 与靶身高与靶身高SDS 差距差距GH 疗效评价的指标疗效评价的指标GH 治疗的最大效应在治疗治疗的最大效应在治疗612个月时出现，建个月时出现，

50、建议疗效评价在治疗议疗效评价在治疗6个月之后进行个月之后进行个体对个体对GH 的治疗反应存在很大差异的治疗反应存在很大差异短期治疗有效的评价短期治疗有效的评价 第第1年身高至少增加年身高至少增加0.25 SDS1ISS 患者患者2第第1年身高增加年身高增加 0.3-0.5 SDS 第第1年年生长速率生长速率 3cm中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢病学组，中华儿科杂志中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢病学组，中华儿科杂志, 2008, 46(6): 428-430 Cohen, et al. J Clin Endocrinol Metab,2008, 93: 42104217内内 容容 矮身材

51、定义及临床诊治流程矮身材定义及临床诊治流程 矮身材疾病的诊断和鉴别诊断矮身材疾病的诊断和鉴别诊断 生长激素治疗的疗效评价生长激素治疗的疗效评价GH 治疗适应症和治疗剂量治疗适应症和治疗剂量GH 使用注意事项使用注意事项GH 疗效评价指标疗效评价指标GH 疗效影响因素疗效影响因素 生长激素治疗的安全性分析生长激素治疗的安全性分析 临床常见问题讨论临床常见问题讨论GH 疗效影响因素疗效影响因素 激发试验激发试验最高最高GHGH峰值峰值第第1 1年身高增长率年身高增长率 开始开始治疗年龄、骨龄治疗年龄、骨龄开始治疗时开始治疗时身高身高/ /开始开始发育时身高发育时身高父母身高父母身高SDSSDS（靶

52、身高）（靶身高）IGF-IIGF-I 水平水平GHGH剂量剂量治疗持续时间治疗持续时间ISSISS疗效：有一定改善，但个体差异很大，不一定能满足患者或疗效：有一定改善，但个体差异很大，不一定能满足患者或家长对身高的期望，在治疗前进行知情同意很重要家长对身高的期望，在治疗前进行知情同意很重要当当GH 疗效不佳时，还需考虑：疗效不佳时，还需考虑： GHGH剂量不足剂量不足 治疗依从性差治疗依从性差GHGH粉剂产生抗体粉剂产生抗体 甲状腺功能低下甲状腺功能低下 合用大剂量糖皮质激素合用大剂量糖皮质激素 骨骺闭合骨骺闭合 测量不准确测量不准确 存在全身慢性疾病存在全身慢性疾病 GHGH治疗无效治疗无效

53、小小 结结 生长激素治疗剂量：生长激素治疗剂量：GHD 常用剂量：0.230.35 mg/(kg .wk)，即0.10.15 IU/(kg.d)其他适应症剂量：0.350.46 mg/(kg .wk) , 即0.150.20 IU/(kg.d)治疗前应评估的治疗风险：治疗前应评估的治疗风险：肝炎病毒糖尿病发生风险肿瘤发生风险糖尿病发生高危险人群：糖尿病发生高危险人群：Turner 综合征、小于胎龄儿、Prader-Willi 综合征糖尿病家族史同时肥胖者 短期治疗有效的评价短期治疗有效的评价第1年身高至少增加0.25 SDSISS 患者第1年身高增加 0.3-0.5 SDS 第1年生长速率 3

54、cm生长激素治疗疗效评价指标生长激素治疗疗效评价指标身高SDS 及其变化年生长速率终身高SDS与靶身高SDS的差距小小 结结小小 结结生长激素疗效影响因素生长激素疗效影响因素激发试验最高GH峰值第1年身高增长率 开始治疗年龄、骨龄开始治疗时身高/开始发育时身高靶身高IGF-I 水平GH剂量治疗持续时间内内 容容 矮身材定义及临床诊治流程矮身材定义及临床诊治流程 矮身材疾病的诊断和鉴别诊断矮身材疾病的诊断和鉴别诊断 生长激素治疗的疗效评价生长激素治疗的疗效评价 生长激素治疗的安全性分析生长激素治疗的安全性分析随访监测内容随访监测内容不良事件发生机理、发生时间和处理不良事件发生机理、发生时间和处理

55、NCGS 最新安全性数据报告最新安全性数据报告 临床常见问题讨论临床常见问题讨论疗效的评价和随访间隔疗效的评价和随访间隔治疗过程中需监测的实验室项目治疗过程中需监测的实验室项目1 1个月个月3 3个月个月6 6个月个月9 9个月个月1212个月个月IGF-IIGF-I 和和IGFBP-3IGFBP-3甲状腺功能甲状腺功能血糖和胰岛素血糖和胰岛素肝肾功能肝肾功能血常规血常规尿常规尿常规注：注：长期随访每长期随访每3 3个月一次个月一次同时记录各项不良事件主诉、体格检查情况同时记录各项不良事件主诉、体格检查情况疗程中应观察性发育情况，按需处理疗程中应观察性发育情况，按需处理骨龄一般每年测定骨龄一般

56、每年测定1 1次次内内 容容 矮身材定义及临床诊治流程矮身材定义及临床诊治流程 矮身材疾病的诊断和鉴别诊断矮身材疾病的诊断和鉴别诊断 生长激素治疗的疗效评价生长激素治疗的疗效评价 生长激素治疗的安全性分析生长激素治疗的安全性分析随访监测内容随访监测内容不良事件发生机理、发生时间和处理不良事件发生机理、发生时间和处理NCGS 最新安全性数据报告最新安全性数据报告 临床常见问题讨论临床常见问题讨论rhGH 治疗的不良事件治疗的不良事件 局部反应局部反应 亚临床型甲低亚临床型甲低 水肿水肿 关节痛关节痛 特发性颅内压升高特发性颅内压升高 股骨头滑脱股骨头滑脱 脊柱侧弯脊柱侧弯 GHGH 抗体抗体 糖

57、代谢异常糖代谢异常 恶性肿瘤恶性肿瘤 男性乳房发育男性乳房发育不良事件发生时间不良事件发生时间不良事件不良事件出现时间出现时间 注射部位局部反应注射部位局部反应注射后即刻注射后即刻头痛头痛0-120-12周周亚临床型甲低亚临床型甲低0-120-12周周胰岛素敏感性降低胰岛素敏感性降低0-240-24周周水肿水肿0-120-12周周关节痛关节痛0-120-12周周过敏过敏0-120-12周周金赛药业药物不良事件监测系统数据金赛药业药物不良事件监测系统数据1 1个月个月3 3个月个月6 6个月个月亚临床型甲低亚临床型甲低水肿水肿头痛头痛关节痛关节痛四肢痛四肢痛恶心、呕吐恶心、呕吐过敏过敏血糖升高血

58、糖升高局部注射反应局部注射反应局部注射反应局部注射反应产生机制：产生机制：主要是对杂质蛋白的过敏反应主要是对杂质蛋白的过敏反应主要与主要与GH 制剂的纯度和个体反应性有关制剂的纯度和个体反应性有关出现时间出现时间常在首次用药后即刻出现，第常在首次用药后即刻出现，第23 23 天达高峰，天达高峰，1周后周后消失消失处理原则处理原则一般为轻度，无需特殊处理一般为轻度，无需特殊处理如有严重全身性过敏反应出现，需停药观察如有严重全身性过敏反应出现，需停药观察亚临床性甲低或低亚临床性甲低或低T4 症症发病率：发病率：34%-60%病因：病因： 目前多数研究认为目前多数研究认为rhGH 治疗是使隐匿的中枢

59、性甲状腺功能低下治疗是使隐匿的中枢性甲状腺功能低下变为显性的变为显性的1,2，而不是由，而不是由rhGH 治疗导致亚临床型甲低治疗导致亚临床型甲低 使用外源性使用外源性GH后，由于后，由于GH的负反馈作用使生长抑素水平增加，的负反馈作用使生长抑素水平增加，导致垂体对下丘脑释放的导致垂体对下丘脑释放的TRH反应迟钝，反应迟钝，TSH的分泌受到抑制的分泌受到抑制3 外源性外源性GH治疗使得治疗使得T4的利用和转换增加，的利用和转换增加，TSH的储备功能不足，的储备功能不足，使使T4合成下降，导致血清合成下降，导致血清T4水平下降水平下降4处理：处理： 治疗前全面评价甲状腺功能，以发现甲状腺激素分泌

60、降低现象治疗前全面评价甲状腺功能，以发现甲状腺激素分泌降低现象 补充甲状腺素补充甲状腺素 (L-T4)Giavoli C, et al. Horm Res,2006,65(5):223-230Smyczynska J, et al. Thyroid Res,3:2Alcantara MR, et al. J Clin Endocrinol Metab,2006,91(3):860-864Seminara S, et al. Horm Metab Res，2005，37（12）：）：751-756特发性颅内压升高特发性颅内压升高病因：病因： 在没有占位性病变的情况下，中枢神经系统的体液转移造成脑