厌氧菌感染及临床对策（课堂PPT）

1、历史回顾历史回顾细菌分类、厌氧菌分类及正常菌群细菌分类、厌氧菌分类及正常菌群厌氧菌感染的致病因素和病理生理厌氧菌感染的致病因素和病理生理考虑厌氧菌感染的线索考虑厌氧菌感染的线索厌氧菌所致临床疾病厌氧菌所致临床疾病厌氧菌感染的治疗原则厌氧菌感染的治疗原则 抗感染治疗策略抗感染治疗策略历史回顾历史回顾 早期：早期：18601960年年1860年巴斯德发现厌氧菌年巴斯德发现厌氧菌1890年年Veillon和和Zuber发表重要文献发表重要文献 厌氧菌的腐败气味（厌氧菌的腐败气味（fowl-smelling） 多部位感染的病因：盆腔、化脓性关节炎、脑脓肿、肺坏疽、阑尾炎多部位感染的病因：盆腔、化脓性关

2、节炎、脑脓肿、肺坏疽、阑尾炎20世纪初确定厌氧菌的致病性世纪初确定厌氧菌的致病性20世纪初确认厌氧菌在肺脓肿、软组织、外科感染、阑尾炎和腹膜炎中的作用世纪初确认厌氧菌在肺脓肿、软组织、外科感染、阑尾炎和腹膜炎中的作用20世纪世纪60年代厌氧菌的致病性受到广泛接受：常规培养不适应厌氧菌培养年代厌氧菌的致病性受到广泛接受：常规培养不适应厌氧菌培养历史回顾历史回顾 现代：现代：19601975年（三个独立学科的成就）年（三个独立学科的成就）厌氧菌培养技术提高使得厌氧菌培养成为可能厌氧菌培养技术提高使得厌氧菌培养成为可能建立腹腔感染动物模型了解厌氧菌感染的病理生理及治疗方法建立腹腔感染动物模型了解厌氧

3、菌感染的病理生理及治疗方法 解释了外科手术及抗生素虽然减少了腹部外伤的高死亡率解释了外科手术及抗生素虽然减少了腹部外伤的高死亡率 但是许多患者仍有腹腔脓肿形成但是许多患者仍有腹腔脓肿形成 原因：未经治疗的厌氧菌的原因：未经治疗的厌氧菌的“种子种子”功能功能1970年代初期：研制出抗厌氧菌药物克林霉素及甲硝唑年代初期：研制出抗厌氧菌药物克林霉素及甲硝唑John Bartlett, Andrew Onderdonk 肠穿孔模型污染腹膜腔 插入含鼠粪便凝胶胶囊到腹膜腔 厌氧菌和需氧菌混合以澄清各自的作用2 期病变期病变起初起初5天天 急性腹膜炎急性腹膜炎 自由流动的腹腔渗出液自由流动的腹腔渗出液 死

4、亡率死亡率43%2. 第二阶段第二阶段 多发脓肿形成多发脓肿形成 死亡率不增加死亡率不增加阐明各种抗菌药物的作用阐明各种抗菌药物的作用 庆大霉素庆大霉素 抗大肠杆菌活性抗大肠杆菌活性 抗厌氧菌无效抗厌氧菌无效 克林霉素克林霉素 抗大肠杆菌无效抗大肠杆菌无效 抗厌氧菌有效抗厌氧菌有效结论结论 早期死亡早期死亡/急性腹膜炎急性腹膜炎大大肠杆菌肠杆菌 厌氧菌促进脓肿形成厌氧菌促进脓肿形成历史回顾历史回顾近代：近代：19751995年年阐明伪膜性肠炎的病因阐明伪膜性肠炎的病因 艰难梭状芽孢杆菌产生毒素艰难梭状芽孢杆菌产生毒素 与克林霉素有关与克林霉素有关 内酰胺类抗生素都是致病因素内酰胺类抗生素都是致

5、病因素70CDAD与头孢菌素有关与头孢菌素有关鉴别重要厌氧菌毒性因子鉴别重要厌氧菌毒性因子 艰难梭状芽孢杆菌毒素艰难梭状芽孢杆菌毒素A和和B细菌流行病学研究细菌流行病学研究不同抗感染药物的疗效评估不同抗感染药物的疗效评估历史回顾历史回顾细菌分类、厌氧菌分类及正常菌群细菌分类、厌氧菌分类及正常菌群厌氧菌感染的致病因素和病理生理厌氧菌感染的致病因素和病理生理考虑厌氧菌感染的线索考虑厌氧菌感染的线索厌氧菌所致临床疾病厌氧菌所致临床疾病厌氧菌感染的治疗原则厌氧菌感染的治疗原则 抗感染治疗策略抗感染治疗策略A. 专性需氧菌（专性需氧菌（Obligate Aerobic Bacteria） 需要分子氧作为

6、终末电子受体，无氧则不能需要分子氧作为终末电子受体，无氧则不能 生长生长. 如星状奴卡菌如星状奴卡菌. B. 微量嗜氧细菌（微量嗜氧细菌（Microaerophilic Bacteria） 需要分子氧作为终末电子受体，但不能在需需要分子氧作为终末电子受体，但不能在需 氧培养箱内固体培养基表面生长氧培养箱内固体培养基表面生长. 在厌氧条件下极低程度生长，或者不生长在厌氧条件下极低程度生长，或者不生长. 细菌分类细菌分类兼性厌氧菌兼性厌氧菌（Facultative） -可在下列情况下生长:氧化性生长（氧化性生长（Oxidatively） - 氧作为终末电子受体 厌氧性生长厌氧性生长(Anaerob

7、ically) 利用发酵作用 如 链球菌, 肠杆菌科-大肠杆菌 B. 专性厌氧菌专性厌氧菌 (Obligate Anaerobes） 不能在有氧状态下生长不能在有氧状态下生长 当终末氢受体为有机分子时进行发酵当终末氢受体为有机分子时进行发酵 pyruvate + e- lactateAcetyl CoA + e- ETOH细菌分类细菌分类正常菌群正常菌群正常人皮肤粘膜表面都生长着固有菌株厌氧菌和需氧菌正常人皮肤粘膜表面都生长着固有菌株厌氧菌和需氧菌 上呼吸道、胃肠道以及女性生殖道浓度最高上呼吸道、胃肠道以及女性生殖道浓度最高1011/cm3解剖部位不同微生物种类和浓度不同解剖部位不同微生物种类

8、和浓度不同 上呼吸道口腔、鼻腔、口咽、鼻烟等上呼吸道口腔、鼻腔、口咽、鼻烟等 牙龈缝里所培养到的细菌厌氧菌占牙龈缝里所培养到的细菌厌氧菌占99 健康人鼻窦、咽鼓管以及声门下呼吸道几乎无菌健康人鼻窦、咽鼓管以及声门下呼吸道几乎无菌 胃内只有少量细菌胃酸保护作用胃内只有少量细菌胃酸保护作用 小肠细菌数量受到蠕动影响麻痹肠段细菌浓度高，特别是厌氧菌小肠细菌数量受到蠕动影响麻痹肠段细菌浓度高，特别是厌氧菌 相对停滞的回盲部厌氧菌浓度最高占相对停滞的回盲部厌氧菌浓度最高占99.9% 女性生殖道主要是需氧菌、微需氧菌以及厌氧的乳酸杆菌女性生殖道主要是需氧菌、微需氧菌以及厌氧的乳酸杆菌 影响因素月经、停经、

9、妊娠、抗感染治疗和妇科手术影响因素月经、停经、妊娠、抗感染治疗和妇科手术 部位部位细菌总量细菌总量比例比例(per/ml or gm) 厌氧菌厌氧菌:需氧菌需氧菌上气道上气道鼻冲洗物鼻冲洗物 103-1043-5:1唾液唾液 108-1091:1牙齿表面牙齿表面 1010-10111:1牙龈间隙牙龈间隙 1011-10121000:1 胃肠道胃肠道胃胃 102-1051:1小肠小肠 102-1041:1空肠空肠104-1071:1结肠结肠 1011-10121000:1 女性生殖道女性生殖道宫颈内宫颈内108-1093-5:1阴道阴道 108-1093-5:1 革兰阳性球菌革兰阳性球菌 革兰阴

10、性球菌革兰阴性球菌 革兰阳性杆菌有芽胞、无芽胞革兰阳性杆菌有芽胞、无芽胞 革兰阴性杆菌革兰阴性杆菌消化链球菌消化链球菌P. magnusP. asaccharolyticusP. prevotiiP. anaerobiusP. micros 消化球菌消化球菌P. niger 孪生球菌孪生球菌（ Gemella） 链球菌群链球菌群消化链球菌属消化链球菌属 为口腔、上呼吸道、肠道、为口腔、上呼吸道、肠道、阴道和皮肤的正常菌群阴道和皮肤的正常菌群 占厌氧菌感染的占厌氧菌感染的20-40% 脑脓肿脑脓肿 胸膜肺感染胸膜肺感染 女性生殖道感染女性生殖道感染 韦荣球菌(Veillonella) -V. p

11、arvula(小)-V. atypica（非典型） -V. dispar（两异） 氨基酸球菌属Acidaminococcus fermenatans 巨球形菌 Megasphaera elsdeniiV. parvula 正常菌群: 口腔 上气道 消化道 阴道 致病作用-? 混合厌氧菌感染的一部分 放线菌 双歧杆菌属(Bifidobacterium) 乳酸杆菌 肠道和阴道正常菌群 发酵葡萄糖为乳酸(阴道pH 5) 丙酸杆菌属 皮肤正常菌群 痤疮丙酸杆菌痤疮 动弯杆菌属（Mobiluncus） 真杆菌属（Eubacterium） 厌氧,丝状,革兰阳性杆菌 表现为分叉 “Mykes” 希腊语代表

12、“真菌” 曾经被认为是真菌: 形态学 所致疾病并非高度致病并非高度致病(条件致病菌条件致病菌) 口腔正常菌群口腔正常菌群 牙周槽牙周槽 牙斑牙斑 扁桃体阴窝扁桃体阴窝 借助于损伤穿透粘膜屏障借助于损伤穿透粘膜屏障 感染本身感染本身 创伤创伤 外科手术外科手术形成硬结性包块，纤维性壁，中心含脓性分隔形成硬结性包块，纤维性壁，中心含脓性分隔 脓中含脓中含“硫磺颗粒硫磺颗粒 坚韧坚韧 黄白色黄白色 平均直径平均直径- 2mm 由矿化的由矿化的“菌丝性菌丝性”包块组成包块组成 慢性感染慢性感染 形成挖掘性窦道穿透皮肤或粘膜形成挖掘性窦道穿透皮肤或粘膜 排泄化脓性物质排泄化脓性物质 占15% 口咽部吸入

13、微生物 慢性进展累及肺脏和胸膜 可误诊为恶性肿瘤 胸痛,发热,体重下降及咯血 C difficile C perfringes（产气）（产气） C ramosum（多枝）（多枝） C botulinum C tetani C septicumC difficileNoImage 无症状定植 腹泻(轻重) 肠炎+/-伪膜（内窥镜) 中毒性巨结肠(radiology) 结肠穿孔/腹膜炎 Sepsis和急腹症不伴有腹泻(ileus)保护性肠道菌群破坏保护性肠道菌群破坏(AB or AN)通过粪通过粪-口途径：口途径：C. difficile肠道定植肠道定植产生毒素产生毒素A和和BA/B: 细胞骨架破

14、坏细胞骨架破坏, 紧密链接丧失紧密链接丧失A: 粘膜损伤粘膜损伤, 炎症以及分泌液体炎症以及分泌液体肠炎和腹泻肠炎和腹泻 内窥镜内窥镜(伪膜性肠炎伪膜性肠炎) 培养培养 细胞培养细胞培养-细胞毒性试验细胞毒性试验 EIA 毒素测定毒素测定 PCR毒素基因检测毒素基因检测 停用相关药物、和换用其它药物停用相关药物、和换用其它药物(20%25%成功成功) 补充液体和电解质补充液体和电解质 避免使用抗蠕动药物可能加重腹泻或促进中毒避免使用抗蠕动药物可能加重腹泻或促进中毒性巨结肠的发生性巨结肠的发生 如果保守治疗无效如果保守治疗无效,给予口服甲硝唑给予口服甲硝唑10天天Clostridium Diff

15、icile Associated Diarrhea 甲硝唑（甲硝唑（Metronidazole） 500 mg t.i.d. PO else IV (1-2 weeks), or 250 mg. PO TID for 10 days (PO is better route) 万古霉素（万古霉素（Vancomycin） 125 mg PO q 6 hrs 应限制使用（考虑抗生素耐药问题，特别是应限制使用（考虑抗生素耐药问题，特别是VRE)Treatment 2 不要治疗不要治疗C. difficile 定植定植 用第一次用第一次CDAD的治疗方案治疗第一次复发的治疗方案治疗第一次复发 尽可能避免

16、使用万古霉素尽可能避免使用万古霉素 不要未经检查就经验性治疗医院获得性腹泻（即使出不要未经检查就经验性治疗医院获得性腹泻（即使出现爆发现爆发, CDAD发生率发生率95 Amp/sulb Amp/sulb Amp/sulb Amp/sulb Amox/clav Amp/sulb Cefp/sulb Cefp/sulb Cefp/sulb Clindamycin Imipenem Amox/clav Pip/taz Pip/taz Pip Metronidazole Metronidazole Tic/clav Tic/clav Tic/clav Tic/clav Ceftriaxone Imi

17、penem Imipenem Imipenem Iimipenem Metronidazole Metronidazole Clindamycin Chloramphenicol Chloramphenicol Chloramphenicol Chloramphenicol 8595 Clindamycin Pip Cefatazidine Clindamycin Pip Ceftriaxone Cefoxitin 7084 Moxalactam Clindamycin PenicillinG Minocycline Cefoxitin Ciprocin5069 Cefperazone Pen

18、icillin G Ciprocin Clindamycin Ceftaxime Ceftriaxone95 Amox/calv Chloramphenicol Amp/sulb Amp/sulb Amp/sulb Clindamycin Metronidazole PenicillinG Clindamycin Imipenem Iimipenem Imipenem Pip/taz Metronidazole Metronidazole Metronidazole Tic/clav Tic/clav Imipenem Chloramphenicol Chloramphenicol Chlor

19、amphenicolC 8595 Amox/calv Tic/clav Clindamycin Cefp/sulb Minocycline Ceftaxime Cefatriaxone Cefoxitin7084 ciprocin Clindamycin Cefatazidime5069 ciprocin Ttetrcycline95 Amox/calv Amox/calv Amp/sulb Amp/sulb Amp/sulb Amp/sulb Pip/taz Amox/calv Penicillin G Amox/calv Tic/clav Metronidazole Pip/taz Imi

20、penem Imipenem Imipenem Tic/clav Tic/clav Chloramphenicol Chloramphenicol Metronidazole Chloramphenicol Clindamycin Minocycline Penicilin G Metronidazole Piperacillin Clindamycin Imipenem Tic/clav Chloramphenicol Cefataxime 8595 Chloramphenicol Amp/sulb Cefoxitin Amp Cefp/sulb Pip 7084 Clindamycin M

21、inocycline Clindamycin5069 Clindamycin Tetracycline Cefperazone Minocycline Cefoxitin 50 Cefoxtin Ciprocin 抗感染策略抗感染策略Wadsworth Veterans Affairs Hospital抗感染策略抗感染策略LSUHSC-S ANTIBIOTIC GUIDELINES厌氧菌感染厌氧菌感染 初始治疗方案初始治疗方案 青霉素过敏青霉素过敏口面部、口咽部感染口面部、口咽部感染 阿莫西林阿莫西林/克拉维酸克拉维酸 克林霉素克林霉素和扁桃体炎和扁桃体炎 依米配能依米配能/西施它丁西施它丁

22、克林霉素克林霉素厌氧菌肺脏感染厌氧菌肺脏感染 甲硝唑或克林霉素，甲硝唑或克林霉素， 甲硝唑甲硝唑 加用青霉素加用青霉素G 克林霉素克林霉素 依米配能依米配能/西施它丁西施它丁 克林霉素克林霉素 替卡西林替卡西林/克拉维酸克拉维酸 哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦 头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦由于口腔厌氧菌产生的由于口腔厌氧菌产生的b-内酰胺酶，与头颈部粘膜相关的厌氧菌感染用青霉素治疗已经不可靠内酰胺酶，与头颈部粘膜相关的厌氧菌感染用青霉素治疗已经不可靠甲硝唑对于厌氧革兰阳性球菌治疗不可靠，不应用于口腔厌氧菌感染，但与青霉素甲硝唑对于厌氧革兰阳性球菌治疗不可靠，不应用于口腔厌氧菌感染，但与青

23、霉素G伍用有效伍用有效厌氧菌性肺脓肿几乎总是有需氧杆菌参与，不能单用青霉素或甲硝唑厌氧菌性肺脓肿几乎总是有需氧杆菌参与，不能单用青霉素或甲硝唑抗感染策略抗感染策略LSUHSC-S ANTIBIOTIC GUIDELINES厌氧菌感染厌氧菌感染 初始治疗方案初始治疗方案 青霉素过敏青霉素过敏厌氧菌性腹腔感染厌氧菌性腹腔感染 依米配能依米配能/西施它丁西施它丁 克林霉素克林霉素A 替卡西林替卡西林/克拉维酸克拉维酸 甲硝唑甲硝唑A 头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦 哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦 克林霉素克林霉素A 甲硝唑甲硝唑A厌氧皮肤软组织感染厌氧皮肤软组织感染C 气性坏疽（梭菌性肌肉坏死）

24、气性坏疽（梭菌性肌肉坏死） 气性坏疽气性坏疽 青霉素青霉素G克林霉素克林霉素B 克林霉素克林霉素 厌氧性链球菌性肌肉坏死厌氧性链球菌性肌肉坏死 厌氧性链球菌性肌肉坏死厌氧性链球菌性肌肉坏死 青霉素青霉素G抗葡萄球菌抗生素抗葡萄球菌抗生素 万古霉素万古霉素 如革兰染色提示如革兰染色提示G-杆菌杆菌 三代头孢菌素三代头孢菌素A 必须伍用抗需氧革兰阴性杆菌的抗感染药物必须伍用抗需氧革兰阴性杆菌的抗感染药物B 禁用甲硝唑禁用甲硝唑C 皮肤软组织感染进展迅速、致命，需要外科清创，高压氧治疗效果不确切，清创困难皮肤软组织感染进展迅速、致命，需要外科清创，高压氧治疗效果不确切，清创困难 时可以考虑时可以考虑

25、抗感染策略抗感染策略LSUHSC-S ANTIBIOTIC GUIDELINES厌氧菌感染厌氧菌感染 初始治疗方案初始治疗方案 青霉素过敏青霉素过敏中枢神经系统感感染中枢神经系统感感染 脑脓肿：脑脓肿： 青霉素甲硝唑青霉素甲硝唑 万古霉素甲硝唑万古霉素甲硝唑 头孢塞肟头孢塞肟/曲松甲硝唑曲松甲硝唑 脆弱类杆菌脑膜炎脆弱类杆菌脑膜炎 甲硝唑甲硝唑甲硝唑容易透过甲硝唑容易透过BBB，对很多厌氧菌具有活性，但对厌氧链球菌活性差，对很多厌氧菌具有活性，但对厌氧链球菌活性差克林霉素抗厌氧菌谱广，但是透过克林霉素抗厌氧菌谱广，但是透过BBB差差青霉素抗厌氧链球菌活性强，但是对于青霉素抗厌氧链球菌活性强，但

26、是对于内酰胺酶不稳定内酰胺酶不稳定抗感染策略抗感染策略 抗菌活性体外抗菌活性体外MIC抗感染药物的其它方面：抗感染药物的其它方面： 杀菌杀菌/抑菌抑菌 组织穿透性组织穿透性 对非厌氧菌的抗菌活性对非厌氧菌的抗菌活性 毒性毒性 对正常菌群的影响对正常菌群的影响 疗程的长短疗程的长短 剂量的大小剂量的大小克林霉素是林可霉素的半合成衍生物 吸收更好，抗菌谱更广 林可霉素于1962年从链霉菌中分离作用机制通过与50S 核糖体亚基结合抑制蛋白合成 与大环内酯类形成竞争抑制典型表现为抑菌活性,高浓度时对于敏感菌可表现为杀菌活性耐药机制靶位改变 由erm基因编码，改变了核糖体上的结合部位;代表对所有大环内酯

27、类,克林霉素以及Synercid高水平耐药 外排机制 mef基因编码外排泵，将大环内酯类泵出细胞外，但是不能泵出克林霉素; 代表对大环内酯类低水平耐药,但克林霉素依然敏感厌氧菌 隔上厌氧菌(ADA)活性消化链球菌 某些拟杆菌属放线菌 普雷沃尔菌属丙酸杆菌 梭杆菌属梭菌(非难辨梭菌)其它细菌 卡氏肺孢子虫,属弓形体,疟疾吸收吸收 IV和口服和口服快速和完全吸收快速和完全吸收(F = 90%);食物对吸收极小食物对吸收极小 分布分布无论无论PO还是还是IV血清浓度极佳血清浓度极佳 组织穿透性佳，包括骨骼组织穿透性佳，包括骨骼;穿过穿过CSF极少极少 排泄排泄主要肝脏代谢主要肝脏代谢;半衰期半衰期2

28、.53小时小时透析时不被清除透析时不被清除组织组织 剂量（剂量（mg） 给药后时间给药后时间 (Hrs) 组织浓度组织浓度(ug/g;ug/ml)咽扁桃体咽扁桃体 75 PO qid 12 6.8(252) 扁桃体扁桃体 75 PO qid 12 5.1(213)唾液腺唾液腺 600 IM 2 3.48(77.8) 600 IV 0.75 7.42(120)痰液痰液 300 PO 2 4.7(69)气管气管 150 PO pid 12 1.4(1)肺脏肺脏 150 PO pid 12 5.0(50)胸膜腔胸膜腔 150 PO pid 12 1.4(11)胸液胸液 150 PO pid 12 9.3(92)肝脏肝脏 胆道开放胆道开放 600 IV 1 33.9(NA) 胆道阻塞胆道阻塞 600 IV 1 41.5(NA)胆胆 胆道开放胆道开放 600 IV 1 12(NA) 胆道阻塞胆道阻塞 600 IV 1 4.6(NA)胆汁胆汁 胆道开放胆道开放 600 IV 1 33.9(NA) 胆道阻塞胆道阻塞 600 IV 1 1.O(NA)阑尾炎阑尾炎 600 IV varied 4.136.5(154)腹水腹水 400600 IV qid 15 2.8(44)输卵管输卵管 300 IM 1.52 1.4(50)组织组织 剂