新版GMP无菌药品附录

1、新版GMP-无菌药品附录内部资料未经允许不得拷贝内部资料未经允许不得拷贝无菌制剂第一章范围p基本情况：共基本情况：共2 2条条u从第1稿、第2稿的3条，删减到目前的2条u删除“悬浮粒子、浮游菌、沉降菌和表面微生物等测试方法应按照相关标准执行。”p定义定义u法定药品标准中列有无菌检验项目的制剂和原料药。 p适用范围适用范围u无菌制剂生产全过程u无菌原料药的灭菌和无菌生产过程内部资料未经允许不得拷贝内部资料未经允许不得拷贝无菌制剂第二章原则p基本情况：共基本情况：共5 5条条u第1稿、第2稿共4条，将原第6条分成两条p无菌药品的生产无菌药品的生产u须满足其质量和预定用途的要求；u最大限度降低微生物

2、、微粒和热原的污染u生产人员的技能、所接受的培训及工作态度是关键因素u生产方法是精心设计、经验证过的，并且必须严格执行，不能只依赖最终处理或成品检验p按生产工艺分类：按生产工艺分类：u采用最终灭菌工艺为最终灭菌产品u部分/全部采用无菌生产工艺为非最终灭菌产品内部资料未经允许不得拷贝内部资料未经允许不得拷贝无菌制剂第二章原则p洁净洁净u人员、设备和物料通过气锁间进行洁净区u机械连续传输物料应l正压气流保护l监测压差u物料准备、产品配制和灌装/分装l必须在洁净区内l分区域（室）进行u确定无菌药品生产用洁净区的级别的因素l产品特性l工艺l设备内部资料未经允许不得拷贝内部资料未经允许不得拷贝无菌制剂第

3、三章洁净度级别及监测p基本情况：共基本情况：共6 6条条u悬浮粒子l第1稿在（98年修订）的基础上增加了动态的要求l第2、3稿就全部采用国际ISO标准，数据均有该变l注也从第1稿的6条，改成第2、3稿的3条l动态监测从第1稿的应进行，改成第2、3稿的9条u轧盖l第1稿B级背景下的A级l第2稿比第1稿多可在C级背景下的A级送风环境（符合A级静态要求）中操作l目前比第2稿多根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖特性在D级背景下的A级送风环境（符合A级静态要求）中操作内部资料未经允许不得拷贝内部资料未经允许不得拷贝无菌制剂第三章洁净度级别及监测p无菌药品生产洁净区可分为无菌药品生产洁净区可分为

4、4 4个级别个级别uA级l高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域l单向流操作台（罩）来维持该区的环境状态l层流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）l应有数据证明层流的状态并经过验证l在隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速uB级l指无菌配制和灌装等高风险操作A级区的背景区域uC级和D级l指无菌药品生产中重要程度较低的洁净操作区内部资料未经允许不得拷贝内部资料未经允许不得拷贝无菌制剂第三章洁净度级别及监测洁净度级别悬浮粒子最大允许数/立方米静态动态(3)0.5m5m(2)0.5m5mA级(1) ( ISO4.8)352

5、020352020 B级(静ISO5)3520/350029/03520002900C级(静/动ISO7/8）352000/3500002900/2000352000029000D级(静ISO8）3520000/350000029000/20000不作规定不作规定（1）为了确定A级区的级别，每个采样点的采样量不得少于1m3（2）在确认级别时，应使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，避免5.0m尘粒在长采样管中沉降；单向流动力学取样头（3）在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行动态测试，证明达到了动态的级别，但培养基模拟试验要求在“最差状况”下进行动态测试 p各级别空气悬浮粒子的标准各级别空气悬浮

6、粒子的标准内部资料未经允许不得拷贝内部资料未经允许不得拷贝无菌制剂第三章洁净度级别及监测p洁净区微生物动态监测洁净区微生物动态监测（1）表中各数值均为平均值。（2）单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时，同一位置可使用多个沉降碟连续进行监测并累积计数。洁净度级别浮游菌cfu/m3沉降菌（90mm）cfu /4小时(2)表面微生物接触碟（55mm）cfu /碟5指手套cfu /手套A级1111B级10555C级1005025D级20010050内部资料未经允许不得拷贝内部资料未经允许不得拷贝无菌制剂第三章洁净度级别及监测p洁净区动态检测洁净区动态检测u悬浮粒子l确定取样点的位置并进行日常动态监控根据

7、洁净度级别空调净化系统验证中获得的结果风险评估l监测日常监测的采样量可与确认时不同系统应考虑采样管长度和弯管半径对测试结果的影响温度、相对湿度等参数根据产品等制定，不应对洁净度有影响lA级洁净区关键操作全过程监测，包括设备组装频次和取样量，能发现人为干预、偶发事件及损坏允许灌装点5.0m的悬浮粒子出现不合格的情况内部资料未经允许不得拷贝内部资料未经允许不得拷贝无菌制剂第三章洁净度级别及监测p洁净区动态检测洁净区动态检测u悬浮粒子l其他洁净区B级可用与A级相似的监测，也可调整采样频次和采样量在A级和B级洁净区，连续或有规律地出现少量5.0m的悬浮粒子，应进行调查生产结束自净（15-20分钟）后可

8、达到静态标准必要时，对C级和D级洁净区进行动态监测u微生物动态监测l监测方法沉降菌法定量空气浮游菌采样法表面取样法（如棉签擦拭法和接触碟法）内部资料未经允许不得拷贝内部资料未经允许不得拷贝无菌制剂第三章洁净度级别及监测p洁净区动态检测洁净区动态检测u微生物动态监测l动态取样应避免对洁净区造成不良影响l对表面和操作人员的监测在关键操作完成后进行l增加微生物监测系统验证清洁/消毒操作完成后u制定操作规程l悬浮粒子的警戒限度和纠偏限度l微生物的警戒限度和纠偏限度l详细规定纠偏措施内部资料未经允许不得拷贝内部资料未经允许不得拷贝无菌制剂第三章洁净度级别及监测p无菌药品的生产操作对应级别的洁净区无菌药品

9、的生产操作对应级别的洁净区 洁净度级别最终灭菌产品的无菌生产示例最终灭菌产品的无菌生产示例C级背景下的局部A级高污染风险(1)的产品灌装（或灌封）C级1.产品灌装（或灌封）2.高污染风险(2)产品的配制和过滤3.眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封）4.直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后处理D级1.轧盖2.灌装前物料的准备3.产品配制（指浓配或采用密闭系统的稀配）和过滤，直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗（1）此处的高污染风险是指产品容易长菌、灌装速度慢、灌装用容器为广口瓶、容器须暴露数秒后方可密封等状况；（2）此处的高污染风险是指产品容易长菌、配制后需等待较长时间方

10、可灭菌或不在密闭容器中配制等状况内部资料未经允许不得拷贝内部资料未经允许不得拷贝无菌制剂第三章洁净度级别及监测p无菌药品的生产操作对应级别的洁净区无菌药品的生产操作对应级别的洁净区 洁净度级别非最终灭菌产品的无菌生产示例非最终灭菌产品的无菌生产示例B级背景下的A级1.处于未完全密封(1)状态下产品的操作和转运，如产品灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖(2)等；2.灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制；3.直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放；4.无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装。B级1.处于未完全密封(1)状态下的产品置于完全密封容器内的转运；2.直接接

11、触药品的包装材料、器具灭菌后处于完全密封容器内的转运和存放C级1.灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制；2.产品的过滤D级直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌（1）轧盖前产品视为处于未完全密封状态。（2）根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计，铝盖特性，轧盖可在C级或D级背景下的A级送风环境中操作。A级送风环境应至少符合A级区的静态要求内部资料未经允许不得拷贝内部资料未经允许不得拷贝无菌制剂第四章隔离操作技术p基本情况：共基本情况：共3 3条，均为条，均为3 3条没变化条没变化p安装位置和设备情况安装位置和设备情况u安装环境l保证相应区域空气的质量达到设定标准l取决与设计及应

12、用l无菌生产的隔离操作器所处环境至少应为D级u高污染风险的操作l宜在隔离器中完成。l传输装置可单门或双门l甚至可以同灭菌设备相连的全密封系统内部资料未经允许不得拷贝内部资料未经允许不得拷贝无菌制剂第四章隔离操作技术p管理管理u经过验证后方可投入使用。验证时注意因素l隔离系统内部和外部所处环境的空气质量l隔离操作器的消毒l传递操作l隔离系统的完整性u物品进出隔离操作器应特别注意防止污染 u常规监测，包括经常进行必要的检漏试验l隔离操作器l隔离用袖管系统l隔离用手套系统内部资料未经允许不得拷贝内部资料未经允许不得拷贝无菌制剂第五章吹灌封技术p基本情况：共基本情况：共2 2条条，u第1、2稿均为3条

13、，目前将其中一条移到术语p安装位置安装位置u生产非最终灭菌产品的吹灌封设备l本身应装有A级空气风淋装置l至少安装在C级洁净区l静态条件，悬浮粒子和微生物均达到标准l动态条件，微生物达到标准u生产最终灭菌产品的吹灌封设备l至少安装在D级洁净区中内部资料未经允许不得拷贝内部资料未经允许不得拷贝无菌制剂第五章吹灌封技术p管理管理u硬件l注意设备的设计和确认、l在线清洁和在线灭菌的验证及结果的重现性l所处的洁净区环境u操作人员l培训lA/B级区的式样着装l设备关键的操作灌装前的无菌装配设备操作在线清洁在线灭菌内部资料未经允许不得拷贝内部资料未经允许不得拷贝无菌制剂第六章人员p基本情况：共基本情况：共8

14、 8条条u第1、2稿均为9条，删掉重复“不得佩戴手表和首饰”p洁净区内的人员管理洁净区内的人员管理u基本要求l应严格控制人数，检查监督尽可能在洁净区外l进行洁净区按规定更衣、洗手l从事动物组织处理/微生物培训的人员不得进行无菌药品生产区，不可避免时严格执行净化操作规程l未受培训人员在生产期间需进行时，应对其进行特别详细的指导和监督u定期培训l对象：洁净区人员包括清洁工和设备维修工l内容：卫生和微生物方面的基础知识内部资料未经允许不得拷贝内部资料未经允许不得拷贝无菌制剂第六章人员p洁净区内的人员管理洁净区内的人员管理u报告导致污染的异常情况l污染的类型和程度l员工健康状况导致微生物污染风险增大，

15、也需报告处理p工作服工作服u基本原则l工作服及质量与生产操作要求和洁净级别相适应l式样和穿着方式可满足保护产品和人员的要求u工作服材质要求：lC级洁净区不脱落纤维/微粒lA/B级洁净区不脱落纤维/微粒，还要滞留身体的微粒内部资料未经允许不得拷贝内部资料未经允许不得拷贝无菌制剂第六章人员p工作服工作服uD级区：l将头发、胡须等相关部位遮盖l穿合适的工作服和鞋子/鞋套uC级区l将头发、胡须等部位遮盖，戴口罩l穿手腕处可收紧的连体服或衣裤分开的工作服，并穿适当的鞋子或鞋套uA/B级区l用头罩将所有头发及胡须等部位全部遮盖，头罩塞进衣领内，戴口罩必要时戴防护目镜。l工作服为灭菌的连体工作服。戴灭菌且无

16、颗粒物（如滑石粉）散发的橡胶/塑料手套，穿灭菌/消毒的脚套，裤腿塞进脚套内，袖口塞进手套内内部资料未经允许不得拷贝内部资料未经允许不得拷贝无菌制剂第六章人员p工作服的管理工作服的管理u更衣要求l个人外衣不得带入通向B/C级区的更衣室l每位员工每次进入A/B级区，均更换无菌工作服；或每班更换一次，但须证明这种方法的可行性l操作时经常消毒手套，必要时更换口罩和手套u工作服的清洗和处理l洗衣间最好单独设置l应遵循相关规程l不携带污染物，不污染洁净区内部资料未经允许不得拷贝内部资料未经允许不得拷贝无菌制剂第七章厂房p基本情况：共基本情况：共9 9条条u第1稿11条与规范有重复，第2稿9条u删除“不得使

17、用移动门”u增加“不单独设置轧盖区域的，应当能够证明轧盖操作对产品质量没有不利影响” p设计设计uB级区的设计应能从外部观察到内部的操作u空调机组应设送风机组故障的报警系统u重要的相邻级别间应安压差表，l数据定期记录l归档保存内部资料未经允许不得拷贝内部资料未经允许不得拷贝无菌制剂第七章厂房p设计设计u更衣室l更衣的不同阶段分开。后段的静态级别应与其相应洁净区的级别相同。l洗手设施只能安装在更衣的第一阶段l必要时进入和离开洁净区的更衣间分开设置u水池和地漏l无菌生产的A/B级洁净区内禁止设置l洁净区内安装易清洁且带有空气阻断功能的气水分离装置l同外部排水系统的连接方式能防止微生物的侵入内部资料

18、未经允许不得拷贝内部资料未经允许不得拷贝无菌制剂第七章厂房p设计设计u轧盖区域l设置单独的轧盖区域并设置适当的抽风装置l不单独设置应证明轧盖操作对产品质量没有影响u运行l任何状态下洁净区应确保对周围低级别区的正压l证明所用气流方式不会导致污染风险并记录l特别保护已清洁的与产品直接接触的包装材料和器具及产品直接暴露的操作区域l当使用或生产某些致病性、剧毒、放射性、活病毒、活细菌的物料或产品时，空调净化系统以防止有害物质外溢。必要时设备及区域的排风应作去污染处理（排风口安装过滤器）内部资料未经允许不得拷贝内部资料未经允许不得拷贝无菌制剂第八章设备p基本情况：共基本情况：共7 7条条u第1、2稿为6

19、条，u现将第2稿非最终灭菌产品的过滤第九十三条“过滤器材质要求”提前到此部分p管理要求管理要求u洁净度l洁净区空调净化系统应保持连续运行l停机后再次开启，应经测试确认洁净度l设备维修洁净度或无菌状态遭到破坏，应对该区域进行必要的清洁、消毒或灭菌， 经监测合格方可生产操作内部资料未经允许不得拷贝内部资料未经允许不得拷贝无菌制剂第八章设备p管理要求管理要求u设备l尽可能在洁净区外进行操作、保养和维护l需灭菌的设备尽可能在完全装配后进行灭菌l关键设备(灭菌柜、空调净化系统和工艺用水系统等)都必须验证并进行计划性维护l传送带不得在A/B级区与低级别洁净区间穿越本身能连续灭菌的除外u无菌生产用的公用介质

20、(压缩空气、氮气)l经过除菌过滤 l定期检查的除菌过滤器和呼吸器的完整性内部资料未经允许不得拷贝内部资料未经允许不得拷贝无菌制剂第九章消毒p基本情况：共基本情况：共3 3条，均为条，均为3 3条没变化条没变化p管理要求管理要求u洁净区清洁和消毒l一般情况消毒剂的种类应多于一种 l紫外线杀菌效力有限不能替代化学消毒剂l定期进行环境监测及时发现耐受菌株及污染情况 l必要时用熏蒸方法降低洁净区内的微生物污染，l对熏蒸剂的残留水平予以验证 u消毒剂lA/B级区使用无菌/经无菌处理的消毒剂和清洁剂l配制的消毒剂和清洁剂应存放清洁过的容器内l监测消毒剂和清洁剂的微生物污染状况 内部资料未经允许不得拷贝内部

21、资料未经允许不得拷贝无菌制剂第十章生产管理p基本情况：共基本情况：共1515条条u第1稿16条，第2稿15条u删除l第1稿“粉针剂的有效期不得超过生产所用无菌原料药的有效期”l第1、2稿的“原水、制药用水及水处理设施的化学和微生物污染状态应定期监测”u增加l必要时物料的质量标准中包括细菌内毒素或热原检查项目内部资料未经允许不得拷贝内部资料未经允许不得拷贝无菌制剂第十章生产管理p无菌保证无菌保证u原则l生产的每个阶段（包括灭菌前）应采取措施降低污染l任何验证试验不能对生产造成不良影响l批次划分应明确注射剂：同一配制罐、一次配制、均质产品；不同灭菌设备/同一灭菌设备分次灭菌，应可追溯粉针剂：一批无

22、菌原料药、同一连续生产周期、均质产品冻干制剂：同一配制药液、同一冻干设备、同一生产周期、均质产品眼用制剂、软膏剂、乳剂和混悬剂：同一配制罐、一次配制、均质产品内部资料未经允许不得拷贝内部资料未经允许不得拷贝无菌制剂第十章生产管理p无菌保证无菌保证u生产操作l减少洁净区内各种活动，减少人员走动l缩短药液开始配制到灭菌/除菌过滤的时间，根据产品特性和贮存条件建立间隔时间l确定灭菌前产品微生物污染水平，定期监控，必要时，监控热原/细菌内毒素u包材、容器和设备l洁净区内避免使用易脱落纤维的容器和物料，无菌生产中不得使用此类容器和物料l缩短包材、容器和设备的清洗、干燥和灭菌的间隔时间以及灭菌至使用的间隔

23、时间l最终清洗后包材、容器和设备应避免被再次污染内部资料未经允许不得拷贝内部资料未经允许不得拷贝无菌制剂第十章生产管理p无菌保证无菌保证u包材、容器和设备l无菌生产用包材、容器、设备和物品应灭菌通过双扉灭菌柜进行无菌生产区或其他方式进行无菌生产区u制药用水l应符合注射用水的质量标准 无菌原料药的精制无菌药品配制直接接触药品的包装材料和器具等最终清洗A/B级区内消毒剂和清洁剂的配制用水l必要时还应监测细菌内毒素。应保存监测结果及所采取纠偏措施的相关记录内部资料未经允许不得拷贝内部资料未经允许不得拷贝无菌制剂第十章生产管理p培养基的模拟试验培养基的模拟试验u验证频次l首次每班次连续3次合格试验l通

24、常每班次半年进行1次，每次至少一批l空气净化系统、设备、生产工艺和人员发生重大变更后重复进行u条件l常规的生产中所有影响无菌结果的关键操作l生产中可能出现的各种干预l生产中可能出现的最差条件u批量较小的产品数量应至少等于产品批量内部资料未经允许不得拷贝内部资料未经允许不得拷贝无菌制剂第十章生产管理p培养基的模拟试验培养基的模拟试验u选择适用的培养基l产品的剂型l培养基的选择性、澄清度、浓度l培养基灭菌的适用性 u目标是零污染 l灌装数量少于5000支时，不得检出污染品；l灌装数量在5000至10000支时：有1支污染，需调查，可考虑重复试验有2支污染，需调查后进行再验证l灌装数量超过10000

25、支时：有1支污染，需调查有2支污染，需调查后进行再验证l发生任何微生物污染时，均应进行调查内部资料未经允许不得拷贝内部资料未经允许不得拷贝无菌制剂第十一章灭菌工艺p基本情况：共基本情况：共9 9条条u第1稿8条，第2稿8条u增加l原 “最终灭菌”的术语，变成条款l灭菌方式各种灭菌方式都有适用范围，必须与注册批准一致经过验证u修改l必须采用物理检测手段和生物指示剂验证灭菌效果l灭菌记录作为产品放行的依据之一内部资料未经允许不得拷贝内部资料未经允许不得拷贝无菌制剂第十一章灭菌工艺p原则原则u最终灭菌l无菌药品应尽可能采用加热方式进行最终灭菌无菌保证水平（SAL）不得高于10-6湿热灭菌F0值（标准

26、灭菌时间）应大于8分钟热不稳定产品，可用无菌生产操作/过滤除菌的替代方法流通蒸汽处理不属于最终灭菌u其他灭菌方法l种类干热离子辐射环氧乙烷除菌过滤内部资料未经允许不得拷贝内部资料未经允许不得拷贝无菌制剂第十一章灭菌工艺p验证验证u每年至少一次/设备重大变更再验证u验证l确认灭菌设备腔室内灭菌产品和物品的装载方式l生物指示剂按供应商要求保存和使用通过阳性确认其质量p灭菌灭菌u待灭菌物品须按规定的要求处理u灭菌工艺的设计应保证灭菌要求u明确区分已灭菌和待灭菌产品标签内部资料未经允许不得拷贝内部资料未经允许不得拷贝无菌制剂第十二章灭菌方法p基本情况：共基本情况：共6 6条条u第1稿为两章6个小章节共

27、26条，第2稿为两章6个小章节共25条，内容基本一致u目前将两章合并，6个小章节变成相应的6条p热力灭菌热力灭菌u采用自控和监测系统l应能记录系统及工艺运行中出现的故障l应经验证l有操作人员监控l定期比对温度显示器与灭菌图谱的数据内部资料未经允许不得拷贝内部资料未经允许不得拷贝无菌制剂第十二章灭菌方法p热力灭菌热力灭菌u温度探头l记录的与控制温度的分别设置，位置经验证确认l可用化学/生物指示剂监控灭菌工艺,不得替代物理测试u灭菌记录l每次灭菌均应记录灭菌过程的时间-温度曲线l监测每种装载方式所需升温时间l被灭菌产品/物品均达到设定温度后开始计算灭菌时间u防止已灭菌产品/物品冷却过程被污染l证明

28、生产过程中可剔除任何渗漏的产品/物品l接触的冷却介质（液体/气体）经灭菌/除菌处理内部资料未经允许不得拷贝内部资料未经允许不得拷贝无菌制剂第十二章灭菌方法p湿热灭菌湿热灭菌u工艺监测的参数：灭菌时间、温度/压力u设备要求l抽真空的灭菌器应定期对腔室作检漏测试l必要时记录腔室底部排水口灭菌过程的温度数据u包扎l被灭菌物品应用合适的材料适当包扎l所用材料和包扎方式应有利于空气排放、蒸汽穿透，并在灭菌后防止污染l在规定的温度和时间内，被灭菌物品所有部位均应与灭菌介质充分接触内部资料未经允许不得拷贝内部资料未经允许不得拷贝无菌制剂第十二章灭菌方法p干热灭菌干热灭菌u设备要求l灭菌柜腔室内的空气应循环并

29、保持正压l进入腔室的空气应经高效过滤器过滤l高效过滤器应经完整性测试u用于除热原l验证经进行细菌内毒素挑战试验u干热灭菌记录l灭菌过程的温度、时间l腔室内、外压差内部资料未经允许不得拷贝内部资料未经允许不得拷贝无菌制剂第十二章灭菌方法p辐射灭菌辐射灭菌u选择原则l对产品质量没有不理影响l符合中国药典和注册批准u验证l确认辐射剂量、辐射时间、包装材质、装载方式l考察包装密度变化对灭菌效果的影响u灭菌l剂量指示剂测定辐射剂量，生物指示剂附加手段l辐射指示片防止灭菌前后物品的混淆l应在规定时间内达到总辐射剂量标准并有记录内部资料未经允许不得拷贝内部资料未经允许不得拷贝无菌制剂第十二章灭菌方法p环氧乙

30、烷灭菌环氧乙烷灭菌u选择原则：符合中国药典和注册批准u验证l对产品不会造成破坏性影响l确认包装材质和装载方式对灭菌效果的影响l确认排气条件和时间确保残留气体及反应产物降至设定的合格限度u灭菌l达到规定温湿度条件后，尽快通入灭菌气体l将适当的一定量的生物指示剂放在不同位置监测l灭菌后的物品存放在受控的通风环境中内部资料未经允许不得拷贝内部资料未经允许不得拷贝无菌制剂第十二章灭菌方法p环氧乙烷灭菌环氧乙烷灭菌u记录内容l完成整个灭菌过程的时间l灭菌过程中腔室的压力、温度和湿度l环氧乙烷的浓度及总消耗量u纳入批记录l灭菌曲线l指示剂监测结果内部资料未经允许不得拷贝内部资料未经允许不得拷贝无菌制剂第十二章灭菌方法p非最终灭菌产品的过滤除菌非最终灭菌产品的过滤除菌u选择原则l可最终灭菌的产品不得以过滤除菌工艺替代最终灭菌工艺l可用0