血栓形成凝治疗

1、 血栓形成及抗凝治疗血栓形成及抗凝治疗山西医学科学院山西大医院山西医学科学院山西大医院血管外科血管外科杨涛杨涛血栓 THROMBOSIS 在活体的心脏或血管腔内，血液发在活体的心脏或血管腔内，血液发生凝固或血液中的某些有形成分互相粘生凝固或血液中的某些有形成分互相粘集形成固体质块的过程，在这个过程中集形成固体质块的过程，在这个过程中所形成的固体质块称为血栓。所形成的固体质块称为血栓。何为血栓？血管内皮细胞损伤血管内皮细胞损伤血流缓慢，血液瘀滞血流缓慢，血液瘀滞 血液高凝状态血液高凝状态血栓形成的条件和机制血栓形成的条件和机制内皮细胞的损伤或功能异常是血栓形成的重要原因血栓是如何形成的？567血

2、栓的形成血栓的形成凝血系统激活凝血系统激活 8血栓的形成血栓的形成红细胞参与血栓延展红细胞参与血栓延展 血液凝固是一系列凝血因子经蛋白酶水解血液凝固是一系列凝血因子经蛋白酶水解活化的级联反应过程。它可通过内源性或外源性活化的级联反应过程。它可通过内源性或外源性途径启动，引起一系列凝血因子依次激活（途径启动，引起一系列凝血因子依次激活（X X、II II、I I），）， 使可溶性的纤维蛋白原变成稳定、难使可溶性的纤维蛋白原变成稳定、难溶的纤维蛋白，网罗血细胞而成血凝块。溶的纤维蛋白，网罗血细胞而成血凝块。外源性凝血外源性凝血（负电异物表面）（负电异物表面）aaaaCLIaCa2+aaTFIIIP

3、FaCa2+Ca2+PFaIIIaTFaTFCa2+PL内源性凝血内源性凝血（组织因子，（组织因子，TF）导丝导丝 鞘管鞘管 支架支架斑块破裂斑块破裂内皮损伤内皮损伤抗凝系统：抗凝系统： 1. 1. 丝氨酸蛋白酶抑制物：丝氨酸蛋白酶抑制物：抗凝血酶抗凝血酶 2. 2. 蛋白质蛋白质C C系统：系统：蛋白质蛋白质C C、蛋白质蛋白质S S、 3. 3. 组织因子途径抑制物组织因子途径抑制物（TFPI)TFPI)KSPKHKaaaaCLIaCa2+aaTFIIIPFaCa2+Ca2+PFaIIIaTFaTFCa2+PL抗凝血酶抗凝血酶蛋白质蛋白质C系统系统TFPI动脉血栓形成动脉血栓形成高流速、血

4、栓形成高流速、血栓形成高度依赖血小板黏附高度依赖血小板黏附动动脉脉 预防和治疗动脉系统血栓预防和治疗动脉系统血栓 抗血小板抗血小板+ +抗凝治疗抗凝治疗静脉血栓形成静脉血栓形成 低流速低流速 对血小板依赖程度很低对血小板依赖程度很低静静脉脉预防和治疗静脉系统血栓预防和治疗静脉系统血栓 抗凝治疗为主抗凝治疗为主 抗凝治疗的意义？抗凝治疗的意义？高危人群血栓形成的预防高危人群血栓形成的预防血栓形成患者防止血栓的蔓延及新的血栓形成血栓形成患者防止血栓的蔓延及新的血栓形成促进侧枝循环的建立促进侧枝循环的建立抗凝药物的发展简史Alban. Eur J Clin Invest 2005 有效、安全、方便有

5、效、安全、方便1930s1940s1980s1990s2000s普通肝素普通肝素: : 多个作用靶点，注射多个作用靶点，注射VKAs: 多个作用靶点，口服多个作用靶点，口服LMWHs: 多个作用靶点，皮下注射多个作用靶点，皮下注射直接凝血酶抑制剂直接凝血酶抑制剂: 单个靶点，口服和注射单个靶点，口服和注射间接间接Xa因子抑制剂因子抑制剂:双靶点，注射双靶点，注射直接直接Xa因子抑制剂因子抑制剂单个靶点，口服单个靶点，口服现在DTIs, direct thrombin inhibitors目前常用抗凝药肝素类抗凝药肝素类抗凝药 普通肝素普通肝素 低分子肝素低分子肝素维生素拮抗剂维生素拮抗剂VKA

6、sVKAs 华法令华法令Xa抑制剂抑制剂 间接：磺达肝睽钠间接：磺达肝睽钠 直接：利伐沙班直接：利伐沙班 华法令为维生素华法令为维生素K K拮抗剂，可以影响依赖维生拮抗剂，可以影响依赖维生素素K K的凝血因子的凝血因子、，发挥抗凝作用，发挥抗凝作用VKAsVKAs的作用机制的作用机制外源性凝血外源性凝血aaaaCLIaaaTFIIIIIIaTFaTF内源性凝血内源性凝血不良反应不良反应 出血：最常见出血：最常见, , 发生率为发生率为9%10%9%10% 皮肤和软组织坏死皮肤和软组织坏死 可能致肝损害，并可致畸可能致肝损害，并可致畸华法令华法令 特点及不良反应特点及不良反应特点特点: : 廉价

7、廉价 口服口服 方便方便 起效慢起效慢 需要监测凝血需要监测凝血 INR INR 要求要求2.0-3.02.0-3.0 头孢菌素类、喹诺酮类、青霉素等能增强本类药的作用头孢菌素类、喹诺酮类、青霉素等能增强本类药的作用 XIaIXaVIIa - IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白Xa 内源性凝血系统内源性凝血系统 （接触性血栓途径）（接触性血栓途径） 外源性凝血系统外源性凝血系统 （组织因子血栓途径）（组织因子血栓途径）XIIa抗凝血酶III普通肝素的缺点u肝素耐受肝素耐受uAPTT APTT 变异性，对肝素敏感性增加变异性，对肝素敏感性增加u皮下注射生物利用率低皮下注射生物利用率

8、低 1520%1520%u频繁监测凝血及血小板计数频繁监测凝血及血小板计数u必须住院必须住院u出血、血小板减少症等并发症出血、血小板减少症等并发症应对肝素导致的出血应对肝素导致的出血 对轻度出血，仅需要延长给药间期或减慢输对轻度出血，仅需要延长给药间期或减慢输注速度即可；注速度即可； 对重度出血，需立即停用肝素，并给予鱼精对重度出血，需立即停用肝素，并给予鱼精蛋白进行对抗，鱼精蛋白蛋白进行对抗，鱼精蛋白1 11.5mg1.5mg中和肝素中和肝素1mg1mg计算。计算。应对肝素导致的出血应对肝素导致的出血 对轻度出血，仅需要延长给药间期或减慢输对轻度出血，仅需要延长给药间期或减慢输注速度即可；注

9、速度即可； 对重度出血，需立即停用肝素，并给予鱼精对重度出血，需立即停用肝素，并给予鱼精蛋白进行对抗，鱼精蛋白蛋白进行对抗，鱼精蛋白1 11.5mg1.5mg中和肝素中和肝素1mg1mg计算。计算。低分子量肝素低分子量肝素(LOW MOLECULAR WEIGHT HEPARIN，LMWH) 特点：特点：u对因子对因子XaXa、XIIaXIIa的抑制作用强，而对的抑制作用强，而对IIaIIa因子抑制因子抑制作用弱。作用弱。u生物利用度高、半衰期长。生物利用度高、半衰期长。u出血并发症少，一般无需监测抗凝活性出血并发症少，一般无需监测抗凝活性。低分子肝素低分子肝素(LMWH): 局限性局限性u胃

10、肠外方式给药，使长期和/或家庭治疗变得不方便且不切实际u有肝素诱导的血小板减少症(HIT)的风险HIT = Heparin-induced thrombocytopaenia. Haas S. Hematology. 2005;1:225-230.IIaII纤维纤维蛋白原蛋白原纤维蛋白纤维蛋白凝块凝块外源性途径外源性途径内源性途径内源性途径ATXaATAT抗凝血酶抗凝血酶III (AT-III)Adapted from Turpie AGG et al. N Engl J Med. 2001;344:619.Prescribing Information for 安卓.*安卓 通过与ATIII

11、 结合而间接抑制Xa因子磺达肝暌钠作用机理磺达肝暌钠作用机理安卓安卓 与与AT IIIAT III结合作用于结合作用于XaXa因子，可循环利用因子，可循环利用Xa循环利用游离的游离的 Xa因子因子特别提醒: 肝素肝素, , 低分子肝素低分子肝素, , 磺达肝暌钠磺达肝暌钠, , 均为抗凝血酶均为抗凝血酶IIIIII依赖的抗凝药物依赖的抗凝药物, ,它们都是通过增强抗凝血酶它们都是通过增强抗凝血酶IIIIII起起抗凝作用的抗凝作用的, ,当患者为先天性或获得性抗凝血酶当患者为先天性或获得性抗凝血酶IIIIII缺乏时缺乏时, ,此类药物便失去了抗凝作用此类药物便失去了抗凝作用, ,因此因此, ,对

12、患者对患者进行血奖抗凝血酶进行血奖抗凝血酶IIIIII水平检测是必要的水平检测是必要的. .药物类型药物类型给药途径给药途径 Alban. Eur J Clin Invest. 2005;35(suppl 1):12. 注射时疼痛且注射时疼痛且不方便不方便治疗窗窄治疗窗窄疗效不可预测疗效不可预测能引起肝素诱能引起肝素诱导的血小板减导的血小板减少症少症出血发生率高出血发生率高长期应用有导长期应用有导致骨质疏松的致骨质疏松的风险风险治疗窗窄治疗窗窄疗效不可预测疗效不可预测需要监测需要监测出血发生率高出血发生率高与许多药物、食与许多药物、食物之间存在相互物之间存在相互作用作用起效慢起效慢注射时疼痛且

13、注射时疼痛且不方便不方便能引起肝素诱能引起肝素诱导的血小板减导的血小板减少症少症长期应用有导长期应用有导致骨质疏松的致骨质疏松的风险风险长期抗凝治疗长期抗凝治疗者需换用华法者需换用华法林林注射时疼痛且不方注射时疼痛且不方便便长期抗凝治疗者需长期抗凝治疗者需换用华法林换用华法林可能增加大出血风可能增加大出血风险险传统抗凝药物存在临床使用局限性传统抗凝药物存在临床使用局限性普通肝素维生素K K拮抗剂低分子肝素间接XaXa因子抑制剂肠道外给药口服肠道外给药肠道外给药1930s1980s1940s2000s组织因子VIIaXa因子抑制剂 纤维蛋白原IIa因子因子(凝血酶凝血酶) 纤维蛋白II因子因子(

14、凝血酶原凝血酶原)uXaXa因子是外源性和内源性凝血途径的交汇点因子是外源性和内源性凝血途径的交汇点u抑制抑制XaXa因子可以减少凝血酶爆发式的生成因子可以减少凝血酶爆发式的生成直接直接Xa因子抑制剂因子抑制剂XIIaXIaXaIXa利伐沙班利伐沙班: 强效、选择性、直接强效、选择性、直接Xa因子抑制剂因子抑制剂u利伐沙班直接结合到利伐沙班直接结合到XaXa因子的活性部位，具有高亲合力因子的活性部位，具有高亲合力u选择性作用于选择性作用于XaXa因子因子u无需辅因子无需辅因子 ( (如如抗抗凝血酶凝血酶) )u抑制抑制: : 游离的游离的 XaXa因子因子 凝血酶原酶的活性凝血酶原酶的活性 血

15、凝块中的血凝块中的 XaXa因子因子Perzborn E, et al. J Thromb Haemost. 2005;3:514-521, Depasse F, et al. ISTH. 2005, Roehrig S, et al. J Med Chem. 2005;48:5900-5908. 科学对待抗凝治疗过程中出血科学对待抗凝治疗过程中出血凝血酶原时间测定凝血酶原时间测定PT-S凝血酶原时间活动度凝血酶原时间活动度PT(%)国际正常化比值国际正常化比值R-INR纤维蛋白原纤维蛋白原FIB活化部分凝血活酶时间活化部分凝血活酶时间APTT-S3.血细胞分析血细胞分析 RBC RBC Hb

16、Hb HCT HCT 2.凝血系列凝血系列PTSPTS 1.如为伤口渗血，判断是否与手术有关如为伤口渗血，判断是否与手术有关4.是否药物之间相互作用是否药物之间相互作用血浆凝血酶原时间血浆凝血酶原时间 PTPT PTPT是血检前状态、是血检前状态、DICDIC及肝病诊断的重要指标，作为外源性凝血系及肝病诊断的重要指标，作为外源性凝血系统的过筛试验，也是临床口服华法林治疗剂量控制的重要手段统的过筛试验，也是临床口服华法林治疗剂量控制的重要手段 PTPT延长延长： a a、广泛而严重的肝脏实质性损伤、广泛而严重的肝脏实质性损伤 b b、VitK不足不足 c c、DICDIC晚期晚期 d d 、服用

17、华法林治疗期间、服用华法林治疗期间 PTPT缩短缩短： a a、血液呈高凝状态、血液呈高凝状态、 b、DICDIC早期早期 c c 、血栓形成早期、血栓形成早期部分活化凝血活酶时间部分活化凝血活酶时间(APTT)(APTT)反映血浆中凝血因子反映血浆中凝血因子、水平，是内源性水平，是内源性凝血系统的筛选试验。常用凝血系统的筛选试验。常用APTTAPTT对肝素抗凝治疗进行监控。对肝素抗凝治疗进行监控。APTT延长延长: :a a、凝血因子、凝血因子、缺乏缺乏b b、凝血因子、凝血因子、及纤维蛋白原减少及纤维蛋白原减少c c、有肝素等抗凝物质存在、有肝素等抗凝物质存在 d d、 DICDIC晚期晚期 抗凝治疗禁忌抗凝治疗禁忌： a a）抗凝治疗出血性并发症或近期有出血史）抗凝治疗出血性并发症或近期有出血史 b) b) 中枢神经系统梗塞，出血，肿瘤，创伤中枢神经系统梗塞，出血，肿瘤，创伤 c) c) 严重血小板减少症严重血小板减少症 d) d) 严重肝功能衰竭严重肝功能衰竭抗凝失败抗凝失败 a) a) 即使抗凝治疗依然发生即使抗凝治疗依然发生PEPE b) b) 即使抗凝治疗血栓仍然进展即使抗凝治疗血栓仍然进展 c