第九章逆合成

1、 9.1 9.1 引引 言言 2020世纪世纪6060年代后期，以年代后期，以E.J.CoreyE.J.Corey为代表的合成化为代表的合成化学家推出了逆合成（学家推出了逆合成（retrosynthesisretrosynthesis）的概念。他从）的概念。他从设计方法学的角度将有机合成涉及的所谓设计方法学的角度将有机合成涉及的所谓“建筑艺术建筑艺术”与逻辑推理很好地结合起来，同时吸收了计算机程序与逻辑推理很好地结合起来，同时吸收了计算机程序设计的思维方法，形成了自成体系、有一定规律可循设计的思维方法，形成了自成体系、有一定规律可循的有机合成方法学，是对化学的又一巨大贡献。的有机合成方法学，是

2、对化学的又一巨大贡献。CoreyCorey的有机合成设计原理提供了一种规范和系统化的有机的有机合成设计原理提供了一种规范和系统化的有机合成实践活动，具有相当大的影响力，合成实践活动，具有相当大的影响力，CoreyCorey也因此获也因此获得了得了19901990年的诺贝尔化学奖。年的诺贝尔化学奖。l E.J.CoreyE.J.Corey和和R.B.WoodwardR.B.Woodward是二十世纪最伟大的两个有机化学家。复杂是二十世纪最伟大的两个有机化学家。复杂化合物的合成绝对不是轻松的活，官能团的保护，活化，区域选择，立体选化合物的合成绝对不是轻松的活，官能团的保护，活化，区域选择，立体选择

3、，都是极其头痛的活。重复文献都能搞得人焦头烂额。择，都是极其头痛的活。重复文献都能搞得人焦头烂额。l 全合成是有机化学整个学科的精华所在，一切的工作都是为了制造对人全合成是有机化学整个学科的精华所在，一切的工作都是为了制造对人类有用的，天然无法大量提供的化合物。类有用的，天然无法大量提供的化合物。l E.J.CoreyE.J.Corey的重要贡献是合成子分析，新合成反应，以及合成重要的天的重要贡献是合成子分析，新合成反应，以及合成重要的天然产物。然产物。l19591959年年3131岁的岁的CoreyCorey在在IllionisIllionis大学得到了教授职位。他的活力和智慧使他大学得到了

4、教授职位。他的活力和智慧使他成为和成为和R.B.WoodwardR.B.Woodward一样的全合成大师。并且二十年两人如同双星一起照耀一样的全合成大师。并且二十年两人如同双星一起照耀着全合成这个领域的广阔宇宙。着全合成这个领域的广阔宇宙。ll 他对于全合成的创新是，逆合成分析和新合成方法。他对于全合成的创新是，逆合成分析和新合成方法。从那时候到他获得从那时候到他获得19901990年诺年诺贝尔奖，他合成了上百种化合物。和同时代的其他化学家一起，到贝尔奖，他合成了上百种化合物。和同时代的其他化学家一起，到19901990年人们已经年人们已经征服了一些结构：前列腺素，多醚，生物碱，征服了一些结构

5、：前列腺素，多醚，生物碱，B-B-内酰胺（重要的抗生素），大环内内酰胺（重要的抗生素），大环内酯（另外一种重要抗生素），海葵毒素，卟啉等等。酯（另外一种重要抗生素），海葵毒素，卟啉等等。l 前面提到过前面提到过E.J.CoreyE.J.Corey的一大贡献是逆合成分析。的一大贡献是逆合成分析。 长叶松萜烯长叶松萜烯(longifolene)(longifolene)的的全发表于全发表于19611961年，是年，是E.J.CoreyE.J.Corey的使用这一新的方法的处女作。该物质是个多环化合的使用这一新的方法的处女作。该物质是个多环化合物，在双环物，在双环2,2,12,2,1庚烷骨架上的两个

6、非桥头碳原子又连了一个环。合成是从萘骨架庚烷骨架上的两个非桥头碳原子又连了一个环。合成是从萘骨架# # 开始的。保护羰基后开始的。保护羰基后wittigwittig反应，反应，OsO4OsO4氧化氧化,pinacol,pinacol片呐醇重排后就得到了扩环片呐醇重排后就得到了扩环产物，及生成了那个双环产物，及生成了那个双环2,2,12,2,1庚烷骨架外的七员环。形成骨架的一步是分子内麦庚烷骨架外的七员环。形成骨架的一步是分子内麦克尔加成。克尔加成。l 据说海葵毒素的毒性大约可以排名前十。无论其结构测定还是全合成都是极大的挑据说海葵毒素的毒性大约可以排名前十。无论其结构测定还是全合成都是极大的挑

7、战，因为它有战，因为它有6464个手性中心，一百多个碳，几十个官能团。合成并非从基本原料开个手性中心，一百多个碳，几十个官能团。合成并非从基本原料开始始, ,就是说不是我们出题老师经常给的就是说不是我们出题老师经常给的4 4个碳以下啊，甲苯啦，手性中心和骨架在基个碳以下啊，甲苯啦，手性中心和骨架在基本原料中就已经带有了。思想仍然是先合成片断，然后用恰当的方法对接本原料中就已经带有了。思想仍然是先合成片断，然后用恰当的方法对接-这么这么多碳和手性中心的玩意谁敢慢慢接上来。多碳和手性中心的玩意谁敢慢慢接上来。 很多碳碳键都是用很多碳碳键都是用wittigwittig反应然后氢化反应然后氢化得到的。

8、还有一些铂系元素的催化反应。得到的。还有一些铂系元素的催化反应。l 漂亮，简单的解决复杂化合物的能力恐怕是别人难以企及的。解决困难越是漂亮，简单的解决复杂化合物的能力恐怕是别人难以企及的。解决困难越是轻描淡写越是需要实力。如同当年公瑾谈笑间樯橹灰飞烟灭是何等的潇洒。而轻描淡写越是需要实力。如同当年公瑾谈笑间樯橹灰飞烟灭是何等的潇洒。而平淡的文字比起声嘶力竭的大喊，有时候感情更深沉，比如金老先生在平淡的文字比起声嘶力竭的大喊，有时候感情更深沉，比如金老先生在倚天倚天屠龙记屠龙记结尾的一句结尾的一句“只因为我那时候还不明白只因为我那时候还不明白”藏着多少伤心的故事。藏着多少伤心的故事。l 银杏毒素

9、银杏毒素B B，顾名思义是从银杏树上提取出来的，是一个很让人头晕的家伙。，顾名思义是从银杏树上提取出来的，是一个很让人头晕的家伙。特点在于看上去小，紧凑而非常奇特的碳骨架上高度官能团化，还有自然界很特点在于看上去小，紧凑而非常奇特的碳骨架上高度官能团化，还有自然界很少出现的叔，少出现的叔，1111个手性中心，其中两个是季碳，六个五员环。这个家伙上非手个手性中心，其中两个是季碳，六个五员环。这个家伙上非手性碳没几个，才性碳没几个，才8 8个而已，其中个而已，其中4 4个被叔丁基占了。骨架小而奇特，官能团和手个被叔丁基占了。骨架小而奇特，官能团和手性中心太多，无疑是有机合成的天敌。性中心太多，无疑

10、是有机合成的天敌。CoreyCorey在在19881988年解决了其全合成。路线年解决了其全合成。路线从环戊酮的和保护一个醛基的乙二醛的缩合开始，经过几步得到一个螺环化合从环戊酮的和保护一个醛基的乙二醛的缩合开始，经过几步得到一个螺环化合物（其中用了几次不常用试剂，例如原甲酸季戊三醇酯衍生物和金属有机试物（其中用了几次不常用试剂，例如原甲酸季戊三醇酯衍生物和金属有机试剂）。双环化合物用草酰氯关环，构造了一个三环化合物。然后是一个剂）。双环化合物用草酰氯关环，构造了一个三环化合物。然后是一个2+22+2烯和酮的环加成得到第四个环，过氧酸氧化羰基。几次官能团变换以后用特殊烯和酮的环加成得到第四个环

11、，过氧酸氧化羰基。几次官能团变换以后用特殊试剂试剂( (一个环氧化物，但是骨架上有个氮，没见过这种玩意）形成第五个环，一个环氧化物，但是骨架上有个氮，没见过这种玩意）形成第五个环，该环其实就是用氧搭了个桥。最后一个环是用过氧酸氧化双键得到的环氧化物该环其实就是用氧搭了个桥。最后一个环是用过氧酸氧化双键得到的环氧化物开环生成。开环生成。 9.2 9.2 逆合成法原理和基本概念逆合成法原理和基本概念9.2.1. 9.2.1. 逆合成法原理逆合成法原理 逆向合成推理示意图：逆向合成推理示意图：目标分子目标分子（靶分子）（靶分子）中间体中间体1 1中间体中间体n n起始原料起始原料结构变换结构变换反反

12、 应应结构变换结构变换结构变换结构变换反反 应应反反 应应 2 2原料：原料：市场上易购得的合成靶分子的较简单的有机化合物。市场上易购得的合成靶分子的较简单的有机化合物。广义的原料还可将多步合成中前一反应的产物（中间体广义的原料还可将多步合成中前一反应的产物（中间体n n）视为）视为后一步合成后一步合成( (中间体中间体n n1 1) )反应的原料。反应的原料。 1 1靶分子：靶分子：即目标分子（即目标分子（TMTM），凡所需合成的目标分子），凡所需合成的目标分子均称为靶分子。靶分子或是最终产物，或是合成中的某一中间均称为靶分子。靶分子或是最终产物，或是合成中的某一中间体。在逆合成分析中，可以

13、将前一步结构变换的中间体视为后体。在逆合成分析中，可以将前一步结构变换的中间体视为后一步结构变换的靶分子（变换靶分子）。一步结构变换的靶分子（变换靶分子）。 3 3中间体：中间体：合成靶分子所需的前体化合物，亦即市场上难以合成靶分子所需的前体化合物，亦即市场上难以购得的需自行合成的有机化合物。购得的需自行合成的有机化合物。 9.2.2. 9.2.2. 逆合成法基本概念逆合成法基本概念 4 4结构变换：结构变换：逆合成方向上的结构变化称为结构变换。逆合成方向上的结构变化称为结构变换。为了区别于用为了区别于用“ ”“ ”表示的正常的合成方向，常用表示的正常的合成方向，常用“ ”“ ”表示逆合成分析

14、的结构变换过程。表示逆合成分析的结构变换过程。 5. 5. 合成元（合成元（synthonsynthon）与合成等效剂）与合成等效剂: : 合成元合成元逆合成分析中目标分子转化所得的结构单元。逆合成分析中目标分子转化所得的结构单元。 合成等效剂合成等效剂与合成元相对应的具有等同功能的稳定化合与合成元相对应的具有等同功能的稳定化合 物。物。 表表9.1 9.1 合成元和合成等效剂的几个实例合成元和合成等效剂的几个实例 示例示例目标分子目标分子合成元合成元合成等效剂合成等效剂转化的依据转化的依据1 1酮与格氏试剂的反应酮与格氏试剂的反应2 2偶姻反应（酮醇缩合）偶姻反应（酮醇缩合） 3 3Diel

15、s-AlderDiels-Alder反应反应 OHCOH+COOOHOOHCOOEtCOOEtOOOOOOOOOCOOHCOOHCOOHCOOH 合成元的类型：合成元的类型： （1 1）a a型型合成元合成元: :具有亲电性或能接受电子的合成元具有亲电性或能接受电子的合成元碳正离子合成元碳正离子合成元 （2 2）d d型型合成元合成元: :具有亲核性或能给出电子的合成元具有亲核性或能给出电子的合成元碳负离子合成元碳负离子合成元 （3 3）r r型型合成元合成元: :自由基合成元自由基合成元 （4 4）e e型型合成元合成元: :中性分子合成元中性分子合成元 合成元与合成等效剂是两个不同的概念，

16、但二者有互相联系。在例合成元与合成等效剂是两个不同的概念，但二者有互相联系。在例3 3情况下，二者指的是同一种化合物。情况下，二者指的是同一种化合物。 合成等效剂OHCOH+-CH2CH3a合成元 d合成元CO+ XMgCH2CH3TM6 6结构变换的主要类型结构变换的主要类型+r合成元 r合成元合成等效剂TMOHOHOHOHO2改变靶分子碳骨架的结构变换改变靶分子碳骨架的结构变换不改变靶分子碳骨架的结构变换不改变靶分子碳骨架的结构变换 FGIFGIFGAFGAFGRFGRdisdisconconrearrrearr改变靶分子碳骨架的结构变换：好好体会！改变靶分子碳骨架的结构变换：好好体会！（

17、1 1）逆向切断）逆向切断切断化学键的方法切断化学键的方法, , 把靶分子骨架拆分为两个或两个把靶分子骨架拆分为两个或两个以以 （dis)dis)（3 3）逆向重排）逆向重排 按某一重排反应的反方向把目标分子拆开或重新按某一重排反应的反方向把目标分子拆开或重新 （rearr) rearr) 组装，以此来简化目标分子。组装，以此来简化目标分子。 （2 2）逆向连接）逆向连接把目标分子中两个适当的碳原子连接起来，使之形成把目标分子中两个适当的碳原子连接起来，使之形成新新 （con)con)CNdis+CNdisOCH3CH3OCH2NOCH3CH3OHNHCHO+rearrNHONOHrearrH

18、OO2NOO2NconCOOHHOOCCOOHHOOCconOOOHOOCCOOHCHOOHC不改变靶分子碳骨架的结构变换：好好体会！不改变靶分子碳骨架的结构变换：好好体会！（1 1）逆向官能团互换）逆向官能团互换 （FGI)FGI)FGIOOH（2 2）逆向官能团添加）逆向官能团添加 （FGA)FGA)CH2NH2OHCNOHFGIFGAOOCO2Et（2 2）逆向官能团除去）逆向官能团除去 （FGR)FGR)FGRPhOOBrPhOOFGAOFGRCH3BrBrCH3NH2CH3CH3NH2CH3CH3? ?官能团转化的主要目的是：官能团转化的主要目的是： 使目标分子变换成一种更易合成的前

19、体化合物或易得的原料；使目标分子变换成一种更易合成的前体化合物或易得的原料； 为作逆向的切断、连接或重排等逆合成分析，为作逆向的切断、连接或重排等逆合成分析，首先须经过官能团转化首先须经过官能团转化把目标分子变换成必要的形式；把目标分子变换成必要的形式； 添加导向基如活化基、钝化基、阻断基和保护基等，以提高化学、区添加导向基如活化基、钝化基、阻断基和保护基等，以提高化学、区域或立体选择性。域或立体选择性。 总之，逆合成分析就是通过以上三种骨架转化和三种官能团转化而实总之，逆合成分析就是通过以上三种骨架转化和三种官能团转化而实现的。现的。 7 7逆合成元（逆合成元（ertronertron） 在

20、对目标分子进行逆合成转化时，要求目标分子中存在某些必要的在对目标分子进行逆合成转化时，要求目标分子中存在某些必要的结构单元结构单元. .只有这种结构单元存在时才能进行有效的逆合成转化，逆合成只有这种结构单元存在时才能进行有效的逆合成转化，逆合成元是逆合成分析中进行某一结构变换所必要的结构单元。元是逆合成分析中进行某一结构变换所必要的结构单元。 逆合成元+D-A反应合成元逆合成元CO2EtCO2Et+D-A反应合成元CO2EtCO2EtCO2EtCO2EtFGAdis 8. 8. 合成树合成树 为合成目标分子设计的多条相互关联或相互独立的逆合成路线的平面展示为合成目标分子设计的多条相互关联或相互

21、独立的逆合成路线的平面展示图，犹如一株倒长的树，该图像就称为合成树。图，犹如一株倒长的树，该图像就称为合成树。 。 。T TM M。T TM M 合成树的树根即为目标分子（合成树的树根即为目标分子（TM)TM)；每一条枝干的末梢即为每一条逆合；每一条枝干的末梢即为每一条逆合成路线的起始原料。成路线的起始原料。 9. 3 9. 3 逆合成分析中的结构变换技巧逆合成分析中的结构变换技巧 9.3.1.9.3.1.优先考虑骨架的形成优先考虑骨架的形成 分子骨架的形成是设计合成路线的核心，因此在逆合成分析的结构分子骨架的形成是设计合成路线的核心，因此在逆合成分析的结构变换中，应尽可能优先考虑碳碳键形成（

22、升级反应）的逆向结构变换，变换中，应尽可能优先考虑碳碳键形成（升级反应）的逆向结构变换，亦即优先考虑亦即优先考虑“dis”dis”。 例例1 1：b+CH2ClNO2OHCH3dis+CH2OHCH3ClabadisNO2CH3OHCH2NO2 骨架的形成往往离不开官能团的协同作用，因为碳骨架的形成往往离不开官能团的协同作用，因为碳- -碳键形成的位置往碳键形成的位置往往就在官能团所在的或受官能团影响的邻近部位上往就在官能团所在的或受官能团影响的邻近部位上。因此，要形成碳。因此，要形成碳- -碳键，碳键，必须考虑在目标分子官能团附近的适当位置上拆卸目标分子。必须考虑在目标分子官能团附近的适当位

23、置上拆卸目标分子。9.3.2 9.3.2 碳杂原子键先拆碳杂原子键先拆 连接杂原子（如连接杂原子（如O O、N N、S S等）的化学键往往是不稳定的，而且在合等）的化学键往往是不稳定的，而且在合成过程中既容易连接，也容易断裂，因此在合成复杂分子时成过程中既容易连接，也容易断裂，因此在合成复杂分子时，将碳杂原，将碳杂原子之间的键留在最后几步形成，是比较有利的。子之间的键留在最后几步形成，是比较有利的。这样做，一方面可以避这样做，一方面可以避免早期反应对这个键的侵袭，另一方面又可以选择温和的反应条件来连免早期反应对这个键的侵袭，另一方面又可以选择温和的反应条件来连接，避免在后期反应中，伤害已引入的

24、官能团。故优先切断目标分子中接，避免在后期反应中，伤害已引入的官能团。故优先切断目标分子中的碳杂原子键对合成路线是有利的。的碳杂原子键对合成路线是有利的。 PhCH2CH2CH(COOEt)2cbaTM2TM2例例2 2：合成：合成：BrEtOOCCOOEtEtOOCCOOEtHOOCHOBr1)2)EtONa2)1)OH-,H2OH+3)LiAlH4PBr3PhONaTM3TM3例例3 3：TM3逆合成分析：逆合成分析： PhOFGI+BrPhO-HOFGIHOOCHOOCCOOHFGAEtOOCCOOEtFGIdisEtOOCCOOEtBrFGIPhO合成：合成：例例4 4：逆合成分析：逆

25、合成分析：TM4TM4+ClOPhOOHFGIOOOPhFGIPhOOHOPhOHOOHOOPhdisPhCOCl/KOH,H2SO4HOAcTM4TM4OOHOOOPhPhOOHOPhOHOOH吡啶吡啶50 C。分子内的克莱森缩合例例5 5：逆合成分析：逆合成分析：(安其敏）TM5TM5+HCHOHClC(CH3)3 dis+C(CH3)3 CH2ClHNNH HCl+CH2ClClFGRCH2Cl+CHClBrHNC(CH3)3 CH2NNC(CH3)3 HClCH2NCHCl2disFGIFGITM5bTM5bTM5aTM5a合成：合成：HNC(CH3)3 CH2NCHClBr+CH2C

26、lCH2ClClC(CH3)3 CH2ClC(CH3)3 HOC(CH3)3PhH, AlCl38-11 C, 4h。(CH2O)n,HCl,PCl3,ZnCl2,HOAc65-70 C , 7h。65-70 C 乙醇，六水哌嗪，哌嗪二盐酸盐NaOH2HClHNC(CH3)3 CH2N。90 C, 8hPhH, ZnCl2NBST TM M5 5a aT TM M5 5b bT TM M5 5a aT TM M5 5b bNa2CO3/PhH2HClT TM M5 5汇聚型合成 9.3.3 9.3.3 优先在官能团处切断优先在官能团处切断 官能团是分子中最活跃的部位，也是键容易连接的地方。在逆

27、合成分官能团是分子中最活跃的部位，也是键容易连接的地方。在逆合成分析中，应优先考虑官能团处的切断。析中，应优先考虑官能团处的切断。合成：合成：例例6 6：逆合成分析：逆合成分析：TM6TM6b+CNO2ClOOCH3CH3dis+NO2COCH3CH3ClOabaCONO2OCH3CH3disTM6TM6AlCl3CH3OCH3O2NCOClSOCl2O2NCOOHH2SO4KMnO4O2NCH3合成：合成：例例7 7：逆合成分析：逆合成分析：TM7TM7EtMgBr+2HCOOEtdisHOFGIBrFGI+CO2BrMgdisHOOCFGIFGI+OClNHNOSOCl2H3O+3)2)1

28、)Mg/Et2OH3O+2)1)T TM M7 7EtMgBr/Et2O2HCOOEtHOBrCO2HOOCOClNHPBr39.3.4 9.3.4 添加辅助官能团后再切断添加辅助官能团后再切断有些化合物直接拿来切断比较困难，此时如果在某一部位添加某种官能有些化合物直接拿来切断比较困难，此时如果在某一部位添加某种官能团，问题就会得到解决。但在添加辅助官能团时应确认它又是易被除去的，团，问题就会得到解决。但在添加辅助官能团时应确认它又是易被除去的，否则不能添加。否则不能添加。 脂脂 例例8 8：逆合成分析：逆合成分析：+TM8TM8PhNPhHFGAHPhNPhOPhOClH2NPhFGIHON

29、PhFGIOPhdis+OClFGITM8TM8NH2OHHPhNPhOH2NPhOPh+OClAlCl3LiAlH4PhCH2COClLiAlH4合成：合成：合成：合成：例例9 9： 逆合成分析：逆合成分析：+TM9TM9OFGAFGIdisFGIOClOHOOHOOFGAOOO+SOCl2T TM M9 9OZn HgAlCl3OClOHOOHOOOOO-HClAlCl3HCl-Zn Hg合成：合成：例例1010： 逆合成分析：逆合成分析：dis+FGAdisFGAOOCHOOCOOEtBrBrEtOOO+PhCHOT TM M1 10 0NaHHCl-Zn HgOOOCOOEtBrBrE

30、tOOO1)2)H3O+OH-Raeny NiH2O合成：合成：例例1111： 逆合成分析：逆合成分析：disCH3CHO+TM11TM11FGIFGICHOOOOOCHOCHOFGICH3CHO+T TM M1 11 1OOOOCHOCHO稀NaOHHOOHH+H2 / NiH3O+TM12TM12H2NFGIOOHOHrearrdis2O合成：合成：例例1212： 逆合成分析：逆合成分析：H2/NiNH3/EtOHH+苯Mg-HgO2OHOHOTM12TM12 9.3.5 9.3.5 链分支处优先拆开链分支处优先拆开 目标分子中支化度较高的部位，目标分子中支化度较高的部位，常常是由一些碳碳

31、成键反应造成常常是由一些碳碳成键反应造成的。优先拆开目标分子中支化度较的。优先拆开目标分子中支化度较高部位的碳链，有助于快速简捷地高部位的碳链，有助于快速简捷地简化目标分子。简化目标分子。 +BrCH3CHO+OCO2EtBrdis dis FGIFGAHOOCO2EtBrOOHbdis aaT TM M1 13 3+例例1313： 逆合成分析：逆合成分析：在在a a和和b b处拆开，均最靠处拆开，均最靠近官能团，但近官能团，但a a处最靠近处最靠近支化度较高的部位，故支化度较高的部位，故选择选择a a处拆开。处拆开。 TM13TM13OBrMgOCO2EtHOBrOCO2EtBr1)2)Mg

32、/Et2OCH3CHOMg/Et2OPBr32)1)EtO-2)1)H+,OH-,H2O2)1)H3O+Et2O2)1)3)TM13TM13合成：合成：TM14TM14FGIdis +OOOHOdis FGA OOCOOEtdis OOCOOEtdis COOEtCOOEtFGICOOHCOOHcon Li合成：合成：例例1414： 逆合成分析：逆合成分析：TM14TM14EtONaKMnO4/H+OOOCOOEtOOCOOEtCOOEtCOOEtCOOHCOOHLi1)2)SOCl2EtOHH+,H2O2)1)OH-H2SO4,2)1)哌啶/EtOH合成：合成： 9.3.6 9.3.6 分子

33、对称性的利用分子对称性的利用 有些目标分子包含或隐含着对称结构，恰当地利用这种结构上的对称性有些目标分子包含或隐含着对称结构，恰当地利用这种结构上的对称性可以使合成路线大为简化。可以使合成路线大为简化。例例1515： 逆合成分析：逆合成分析：TM15TM152MgBrCH3COOEtOHdis +TM15TM152)1)H3O+CH3COOEtMgBrBrMgEt2O合成：合成：例例1616： 逆合成分析：逆合成分析： 此分子表面上并无对称性，但是经适当的结构变换或回推就可以找到分子此分子表面上并无对称性，但是经适当的结构变换或回推就可以找到分子的对称性，即目标分子存在潜在的分子对称性。的对称

34、性，即目标分子存在潜在的分子对称性。TM16TM16HCCHO2BrFGI+dis TM16TM16+Br2NaNH2NH3(l)HCCH稀H2SO4HgSO479合成：合成：例例1717： 逆合成分析：逆合成分析：TM17TM17FGI2FGIdis CCC2H5HHC2H5OHHOCCC2H5HHC2H5OCH3CH3OC ClC2H5HCH3OCH3OCH CHCH3茴香脑TM17TM17CCC2H5HHC2H5OCH3CH3OC ClC2H5HCH3OCH3OCH CHCH3苯，干燥氯化氢5-10 C。Fe80-90 C。HI武兹反应9. 4 9. 4 几种重要化合物的合成路线设计几种

35、重要化合物的合成路线设计 9.4.1 9.4.1 单官能团化合物单官能团化合物 将目标分子通过结构变换的逆合成分析，变换为结构较为简单的合成将目标分子通过结构变换的逆合成分析，变换为结构较为简单的合成前体，必须将目标分子的结构进行适当的拆开前体，必须将目标分子的结构进行适当的拆开分子的拆开，也就是将分子的拆开，也就是将目标分子中的某些化学键进行切断。根据拆开的化学键的相对位置，单官目标分子中的某些化学键进行切断。根据拆开的化学键的相对位置，单官能团化合物的切断可分为：能团化合物的切断可分为：-切断、切断、-切断和切断和切断等数种方式：切断等数种方式：Y官能团切断切断切断合成：合成：例例1818

36、： 逆合成分析：逆合成分析：PhMgBr3EtOCOEtOPhPhPhOHdis +TM18TM18TM18TM181)2)Et2OH3O+EtOCOEtO3PhMgBr 9.4.1.1 9.4.1.1 醇的合成路线设计醇的合成路线设计 合成醇最常用、最有效的方法是利用格氏试剂和羰基化合物的反应，合成醇最常用、最有效的方法是利用格氏试剂和羰基化合物的反应，但切断的方式要视目标分子的结构而定。但切断的方式要视目标分子的结构而定。+dis PhPhOH2dis +TM19TM19PhMgBrCOOEtCOOEt合成：合成：例例1919： 逆合成分析：逆合成分析：+2TM19TM19PhMgBrCO

37、OEtCOOEt合成：合成：例例2020： 逆合成分析：逆合成分析：OHOPhdisOPhHCHO+HOFGIPhCH2Cl+disHCCHOTM20TM20OHCCH+PhCH2ClNaOHCHOOPhNa,NH3(l)Na,NH3(l)H3O+TM20TM20Odis+FGI+disTM21TM21PhPhHOOBrMgPhPhMgBrBrPhFGIFGIHOPh合成：合成：例例2121： 逆合成分析：逆合成分析：HOPhBrPhPhMgBrBrMgPhO1)2)/Et2OH3O+PBr3Mg/Et2OOPhHOTM21TM21H3O+/Et2O2)1)H+ 9.4.1.2 9.4.1.2

38、 胺的切断及合成路线设计胺的切断及合成路线设计 合成胺最常用的方法是用卤代烃与氨作用，但这一反应最大的缺点是产物为混合成胺最常用的方法是用卤代烃与氨作用，但这一反应最大的缺点是产物为混合物，不利于高产率的有机合成要求。所以，通常用还原腈、硝基化合物来制备合物，不利于高产率的有机合成要求。所以，通常用还原腈、硝基化合物来制备伯胺，用伯胺与酰卤、醛或酮反应然后再还原制备仲胺和叔胺。伯胺，用伯胺与酰卤、醛或酮反应然后再还原制备仲胺和叔胺。FGIFGATM22TM22+FGI+NHabNOHHNFGIClOH2NNH2O合成：合成：例例2222： 逆合成分析：逆合成分析：TM22TM22+a.b.NO

39、HHNClOH2NNH2OLiAlH4LiAlH4TM22TM22合成：合成：例例2323： 逆合成分析：逆合成分析：TM23TM23FGIdisPhNH2PhCNPhClCN-LiAlH4TM23TM23PhClPhCN合成：合成：例例2424： 逆合成分析：逆合成分析：PhBrFGIPhCHOOFGIOPhNOHPhNH2TM24TM24FGIPhOPhMgBr+disFGIa.b.FGAPhOdis+1)2)NH2OHPhMgBr/Et2O/CuIH3O+2)1)PhOPhOOOPhCHOPhBrTM24TM24LiAlH4b.a.MgTHF稀OH-NH3H2/NiTM24TM24 在在

40、a a方案中，要保证格氏试剂对方案中，要保证格氏试剂对，-不饱和酮的不饱和酮的1,4- 1,4- 加成，需用亚加成，需用亚铜盐催化；在铜盐催化；在b b方案中巧妙利用了方案中巧妙利用了，-不饱和酮在还原氨化反应中酮基的不饱和酮在还原氨化反应中酮基的氨化与烯键催化氢化的同步性，使合成路线大为简化。氨化与烯键催化氢化的同步性，使合成路线大为简化。 9.4.1.3 9.4.1.3 羧酸的合成羧酸的合成 羧酸也是一类重要的有机物，有了羧酸，羧酸衍生物就很容易制备。羧酸也是一类重要的有机物，有了羧酸，羧酸衍生物就很容易制备。羧酸的合成除了先回推到醇再切断的路线外，还有两种方法可利用：一种是羧酸的合成除了

41、先回推到醇再切断的路线外，还有两种方法可利用：一种是利用格氏试剂与二氧化碳反应制备羧酸，另一种是利用丙二酸二乙酯与卤代利用格氏试剂与二氧化碳反应制备羧酸，另一种是利用丙二酸二乙酯与卤代烃反应制备羧酸。烃反应制备羧酸。例例2525： 逆合成分析：逆合成分析：+BrTM25TM25FGI+disabFGAdisHOOCCOOHCO2EtO2CCO2EtMgBrFGIEtO2CCO2EtOHdisCOOHBrFGIBrCHO+BrMgTM. 25TM. 25合成：合成：1)2)OH-/H2OH+,b.a.PBr3TM25TM25CO2EtO2CCO2EtEtO2CCO2EtOHBrBrCHOBrEt

42、ONaCO2EtCO2EtEtONaTM25TM25BrMgH3O+2)1)Mg/Et2O2)1)3)H3O+ 9.4.2 9.4.2 双官能团化合物双官能团化合物 根据两个官能团的相对位置，双官能团化合物主要包括根据两个官能团的相对位置，双官能团化合物主要包括1,2-1,2-、1,3-1,3-、1,4-1,4-、1,5-1,5-、1,6-1,6-二官能团等化合物。二官能团等化合物。 合成：合成：例例2626： 逆合成分析：逆合成分析：OHPhOHFGIPhdisOPh3PPh+FGIBrPhT M 2 6T M 2 6PhOPh3PPhBrPhPPh3BuLi1)2)T M 2 6T M 2

43、 6OsO49.4.2.1 1,2-9.4.2.1 1,2-二官能团化合物二官能团化合物1 11,2-1,2-二醇二醇 1,2-1,2-二醇类化合物通常用烯烃氧化来制备，故切断时二醇类化合物通常用烯烃氧化来制备，故切断时1,2-1,2-二醇先回推到烯烃再进行切断。如果是对称的二醇先回推到烯烃再进行切断。如果是对称的1,2-1,2-二醇，二醇，则利用两分子酮的还原偶合直接制得，偶合剂是则利用两分子酮的还原偶合直接制得，偶合剂是Mg-Hg-TiClMg-Hg-TiCl4 4。 2.-2.-羟基酮羟基酮-羟基酮是利用醛、酮与炔钠的亲核加成反应，然后在叁键上催化水合羟基酮是利用醛、酮与炔钠的亲核加成反

44、应，然后在叁键上催化水合制得。所以制得。所以-羟基酮的切断方式如下：羟基酮的切断方式如下：FGIdisOHOHOONaCCH+FGIdisTM27TM27ONaCCNa+OOOOHOHFGIOHOH2例例2727： 逆合成分析：逆合成分析：合成：合成：TM27TM27OHCCH+OHOH2NaNH2H2SO4,H2OHgSO4NH3(l) 3.- 3.-羟基酸羟基酸 -羟基酸一般可利用醛、酮与氢氰酸的亲核加成产物的水解获得的。其羟基酸一般可利用醛、酮与氢氰酸的亲核加成产物的水解获得的。其逆合成思路为：逆合成思路为：+OdisFGICOHCOOHCOHCNHCN例例2828： 逆合成分析：逆合成

45、分析：合成：合成：COOHCOOHOHFGIdisFGIdis+FGITM28TM28CNCOOHOHCHOCOOHCHOCO2EtCO2EtCOOHFGACOOHCOOHFGICO2EtCO2EtdisBrCO2EtCO2EtTM28TM28CNCO2EtOHCHOCO2EtCO2EtCOOHCO2EtCO2EtBrCO2EtCO2Et1)2)EtO-OH-/H2O2)1)H+,2)1)SOCl2EtOHEtO-HCOOEtHCNH+1)2)OH-/H2OFGIdisFGITM29TM29FGACO2EtEtO2COOCOOHCOOHHOOCHOCNHOOCHOOHOOCOHOOCHOOCO

46、EtO2CEtO2CFGIdisO+例例2929： 逆合成分析：逆合成分析：合成：合成：TM29TM29OH-/H2O2)1)H+HCNCNHOOCHOH+,1)2)OH-/H2OOHOOCOEtO2CEtO2C2 CH3COCH3H+OCH2(CO2Et)2EtO- 9.4.2.2 1,3-9.4.2.2 1,3-二官能团化合物二官能团化合物 1 1-羟基羰基化合物和羟基羰基化合物和,-,-不饱和羰基化合物不饱和羰基化合物 -羟基羰基化合物属于一种羟基羰基化合物属于一种1,3-1,3-二官能团化合物，由于它很易脱水生成二官能团化合物，由于它很易脱水生成,-,-不饱和羰基化合物不饱和羰基化合物

47、, , 所以在此将二者的合成放在一起讨论。所以在此将二者的合成放在一起讨论。-羟基羰羟基羰基化合物是基化合物是醇醛（酮）缩合反应的产物醇醛（酮）缩合反应的产物，所以切断，所以切断-羟基羰基化合物的依据羟基羰基化合物的依据是醇醛（酮）缩合反应。是醇醛（酮）缩合反应。例例3030： 逆合成分析：逆合成分析：合成：合成：dis2OHOOOH-O2OHO例例3131： 逆合成分析：逆合成分析：合成：合成：OPhrearrOPhNO2+PhOHNH2 FGIPhOHNO2 dis disOCl+HPhTM31OClHPhAlCl3OPhNO2OH-PhOHNO2LiAlH4PhOHNH2HNO2TM31

48、 此外，此外，-羟基羰基化合物还可以利用羟基羰基化合物还可以利用KnoevenagelKnoevenagel反应、反应、ReformatskyReformatsky反反应、应、PerkinPerkin反应、反应、Claisen-SchmidtClaisen-Schmidt反应、反应、DoebnerDoebner反应、反应、CopeCope反应等来合反应等来合成。成。这些反应同时也是这些反应同时也是,-,-不饱和羰基化合物的切断依据。合成不饱和羰基化合物的切断依据。合成,-,-不饱和羰基化合物的反应归纳如下：不饱和羰基化合物的反应归纳如下：H2O+OH-OXYOYOX(X=H, NO2,COOE

49、t,CN,COOH; Y=OH,OR,OAc)那么，那么，,-,-不饱和羰基化合物的的切断就可归纳为：不饱和羰基化合物的的切断就可归纳为：dis+OCCCOCH2CO例例3232： 逆合成分析：逆合成分析：合成：合成：TM32TM32COOHCOOHOCH OOCH C COOHCOOHOCH CH COOH+disFGA-H2ONNHCOOHCOOHOCH O+TM32TM32例例3333： 逆合成分析：逆合成分析：合成：合成：HCHO+CHOCHOOHCOOHCOOHCOOHOHCOOHCOOHOHOO+FGIdisTM33TM33disFGATM33TM33Py,CH2(CO2H)2HC

50、HOCHOCHOOHK2CO3 2 2 1,3-1,3-二羰基化合物二羰基化合物 ClaisenClaisen缩合反应是切断缩合反应是切断1,3-1,3-二羰基化合物的依据。二羰基化合物的依据。ClaisenClaisen缩合反应缩合反应包括包括ClaisenClaisen酯缩合、酮酯缩合、腈酯缩合等，这些缩合分别得到结构式略酯缩合、酮酯缩合、腈酯缩合等，这些缩合分别得到结构式略有差异的化合物，但最终都能生成有差异的化合物，但最终都能生成1,3-1,3-二羰基化合物，因此目标化合物可切二羰基化合物，因此目标化合物可切断为酰基化合物和断为酰基化合物和-氢试剂两种合成等效剂氢试剂两种合成等效剂：d

51、is+RYOORROEtOYOR(Y=H,OR,R; or COY=CN)H COOEt ,CH2COOEt ,(R)HEtO COOEt ,COOEtCOOEtArCOOEt ,。酰化试剂有：酰化试剂有：提供提供-氢的试剂有醛、酮、酯、腈。氢的试剂有醛、酮、酯、腈。 例例3434： 逆合成分析：逆合成分析：合成：合成：PhCOOEtEtO COOEt +PhCOOEtCOOEtTM34TM34disTM34TM34PhCOOEtEtO COOEt +EtO-例例3535： 逆合成分析：逆合成分析：合成：合成：TM35TM35+BrBrFGAOOCO2EtEtO2COOOCOOEtCOOEtO

52、disdisCO2EtCO2Et2TM35TM35H+,OH-/H2O2)1)BrBrEtO-EtO-OOCO2EtEtO2COCOOEtCOOEtOCO2EtCO2Et2例例3636： 逆合成分析：逆合成分析：合成：合成：(CH3CH2CO)2O+OHFGIOOHCO2EtOHOOHOOOHOOHOOTM36TM36+FGIrearrdisTM36TM36H+NaAlCl3Py(CH3CH2CO)2OOHOOHCO2EtOHOONaOONa例例3737： 逆合成分析：逆合成分析：合成：合成：TM37TM37EtO2CEtO2COOdisCO2EtEtO2CEtO2COdisEtO2CEtO2

53、C+CO2EtCO2EtTM37TM37CO2EtEtO2CEtO2COEtO2CEtO2C+CO2EtCO2EtEtONa-EtOH-EtOHEtONa例例3838： 逆合成分析：逆合成分析：合成：合成：TM38TM38disFGIFGI+OOHOOCCOOHOOH HOHOOCCOOHOHOOCCOOHO OOEtO2COEtOOEtO2CCO2EtO OEtOCO2EtOTM38TM38EtONa-2EtOH+OOEtO2CCO2EtOEtO2COEtOEtOCO2EtOH2OHCl 9.4.2.3 1,5-9.4.2.3 1,5-二羰基化合物二羰基化合物 MichealMicheal加

54、成反应是合成加成反应是合成1,5-1,5-二羰基化合物的重要反应。它是活泼亚甲基化二羰基化合物的重要反应。它是活泼亚甲基化合物（合物（CHCH2 2XYXY）与）与,-,-不饱和羰基化合物在碱性催化剂作用下的不饱和羰基化合物在碱性催化剂作用下的1,4-1,4-亲核加亲核加成反应。其中活泼亚甲基化合物是成反应。其中活泼亚甲基化合物是MichealMicheal加成的给予体，包括丙二酸酯、氰加成的给予体，包括丙二酸酯、氰乙酸酯、乙酰乙酸酯、羧酸酯、酮、腈、脂肪族硝基化合物等。乙酸酯、乙酰乙酸酯、羧酸酯、酮、腈、脂肪族硝基化合物等。,-,-不饱不饱和羰基化合物是和羰基化合物是MichealMiche

55、al加成的受体，包括加成的受体，包括,-,-不饱和醛、酮、酰胺、腈和不饱和醛、酮、酰胺、腈和硝基化合物等。因此硝基化合物等。因此1,5-1,5-二羰基化合物的切断方式如下：二羰基化合物的切断方式如下： dis+RROOabROROdisROROab+TM39TM39disOCO2EtPhPhCO2EtPhPhOOCO2EtOPhPhOdisdisPhOPhCHO例例3939： 逆合成分析：逆合成分析：合成：合成：TM39TM39OH-EtONa+CO2EtOPhPhOPhOPhCHOTM40TM40HCHO+OCOOMeCOOMeOCOOMeOCOOMeObadisba+disdis例例404

56、0： 逆合成分析：逆合成分析：合成：合成： a a法：法：B B法：法：TM40TM40H2OH+NCO2MeNH+HNCOOMeOCOOMeOCOOMeOHCHOOH-H2ONHNOMeONaCH2(CO2Me)2COOHO例例4141： 逆合成分析：逆合成分析：合成：合成：disTM41TM41OOOOEtOabdisdisabOOEtOOEtOO+CO2EtCO2Et-KOHT TM M4 41 1KOH , H2OH3O+ ,ONaOEtO2COO2CH2(CO2Et)2EtONa/EtOH1)2) 9.4.2.4 1,4-9.4.2.4 1,4-二官能团化合物二官能团化合物 1,4-

57、1,4-二官能团化合物包括二官能团化合物包括-羟基羰基化合物、羟基羰基化合物、1,4-1,4-二羰基化合物等。下二羰基化合物等。下面举例说明此类化合物的逆合成方法。面举例说明此类化合物的逆合成方法。 1 1 1,4-1,4-二羰基化合物二羰基化合物 切断后得到切断后得到A A、B B两个合成元，两个合成元，A A属于正常的亲核性合成元，它的合成等属于正常的亲核性合成元，它的合成等效剂是含效剂是含-氢的醛或酮，而氢的醛或酮，而B B却是一个不合逻辑的反常的亲电合成元。然而，却是一个不合逻辑的反常的亲电合成元。然而，这种反常的合成元确能找到相应的合成等效剂这种反常的合成元确能找到相应的合成等效剂-

58、卤代羰基化合物（卤代羰基化合物（-卤代酮、酸、酯），因为在卤原子和羰基的共同作用下卤代酮、酸、酯），因为在卤原子和羰基的共同作用下-碳带了部分正电碳带了部分正电荷，使之成为好的亲电试剂。然而必须指出，荷，使之成为好的亲电试剂。然而必须指出，-卤代酮（酸、酯）的卤代酮（酸、酯）的-氢氢的酸性也较大，因而它也是好的亲核试剂。因此在的酸性也较大，因而它也是好的亲核试剂。因此在1,4-1,4-二羰基化合物的合成二羰基化合物的合成时，使用活泼性比时，使用活泼性比-卤代酮（酸、酯）更大的亲核试剂来控制反应的取向卤代酮（酸、酯）更大的亲核试剂来控制反应的取向是至关重要的。是至关重要的。+disRROOROR

59、O-+A AB B例例4242： 逆合成分析：逆合成分析：合成：合成：FGRBrOOOCO2EtOCO2Et OTM42TM42+disTM42TM42BrOOEtONaCO2EtOBr2HBr例例4343： 逆合成分析：逆合成分析：合成：合成：a.+T TM M4 43 3BrCOOEtNOEtOHH2OT TM M4 43 31)+OH-COOEtCOOEtb.OCOOEtCOOEtOBr2)OH-H+,3)酯化-+OBrNOOCOOEtOBrCOOEtOCOOEt+-TM43TM43+abCOOEtCOOEt+ 2 2 -羟基羰基化合物羟基羰基化合物例例4444： 逆合成分析：逆合成分析

60、：合成：合成：T TM M4 44 4O1)+EtONaCOOEtCOOEt2)OH-H+,3) 酯化COOEtOHCOOEtEtOHT TM M4 44 4dis+COOEtCOOEtCOOEtOHO+-OOHOHOdis+OOX 9. 4. 2. 5 1, 69. 4. 2. 5 1, 6二羰基化合物二羰基化合物 1,6-1,6-二羰基化合物可以由环己烯及其衍生物氧化制备，而环己烯及其衍二羰基化合物可以由环己烯及其衍生物氧化制备，而环己烯及其衍生物又是生物又是Diels-AlderDiels-Alder反应的产物，很容易获得。因此，反应的产物，很容易获得。因此，1,6-1,6-二羰基化合物