COPD炎症和抗炎治疗

1、COPD炎症和抗炎治疗炎症和抗炎治疗l2002年世界卫生组织年世界卫生组织（WHO）公布的资料）公布的资料显示，显示，COPD是目前世是目前世界上死亡的第五位病因，界上死亡的第五位病因，预计到预计到2020年，年，COPD将成为第三位死亡病因将成为第三位死亡病因Preface (cont)GOLD 2009：COPD的定义的定义lCOPD是一种可以预防和治疗的疾病，常伴有一些明显的肺外作用（即全身效应），可对患病个体带来严重后果。 l气道不完全可逆性气流受限为其特征。l气流受限通常进行性加重，并与气道对有害微粒或气体的异常炎症反应异常炎症反应有关。我们已经知道我

2、们已经知道COPD炎症炎症 COPD是以炎症为核心的多因素构成的疾病。 COPD炎症包括肺部炎症及全身炎症，均与疾病严重程度相关。肺部炎症：主要表现为中性粒细胞、巨噬细胞、CD8+ T淋巴细胞，以及TGF，IL-8等炎性标志物异常增多，且与临床指标严重程度相关。全身炎症：与肺部炎症相关，并导致全身效应，且与疾病严重程度相关。 COPD炎症导致肺部结构破坏，且与结构破坏程度相关，继而引起气流受限和肺过度充气，出现临床症状。COPD: 以炎症为核心的多因素以炎症为核心的多因素构成的疾病构成的疾病结构改变结构改变支气管收缩支气管收缩全身表现全身表现粘液纤毛粘液纤毛功能障碍功能障碍气流受限气流受限炎症

3、细胞数量炎症细胞数量/活性增加活性增加炎症介质水平升高炎症介质水平升高: IL-8, TNF-, LTB-4 和氧化剂和氧化剂引起蛋白酶引起蛋白酶/抗蛋白酶失衡抗蛋白酶失衡杯状细胞增生杯状细胞增生/ 化生化生粘液腺肥大粘液腺肥大平滑肌质量增加平滑肌质量增加气道纤维化气道纤维化肺泡破坏肺泡破坏营养状态差营养状态差BMI降低降低骨骼肌损伤骨骼肌损伤虚弱无力虚弱无力萎缩萎缩失去肺泡附着失去肺泡附着弹性回缩力丧失弹性回缩力丧失平滑肌收缩增强平滑肌收缩增强IL = 白介素白介素LTB-4 = 白三烯白三烯 B4TNF- = 肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子- 气道炎症气道炎症粘液分泌过多粘液分泌过多粘液纤毛运输

4、减少粘液纤毛运输减少粘膜损伤粘膜损伤AGN Agusti. Respiratory Medicine 2005;99:670-682炎症是炎症是COPD的发病机制的发病机制肺部炎症肺部炎症COPD 病理学病理学氧化应激氧化应激蛋白酶蛋白酶宿主因素宿主因素增强机制增强机制吸烟吸烟或有害气体或有害气体/颗粒颗粒炎炎 症症小气道病变小气道病变气道炎症气道炎症气道重建气道重建肺实质破坏肺实质破坏 肺泡附着丧失肺泡附着丧失弹性回缩减弱弹性回缩减弱气流受限气流受限炎症导致炎症导致COPD气流受限气流受限COPD：肺脏各部位均存在炎症：肺脏各部

5、位均存在炎症慢性支气管炎慢性支气管炎细支气管炎细支气管炎肺气肿肺气肿9COPD主要的肺部炎症细胞主要的肺部炎症细胞巨噬细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、 CD8+ T淋巴细胞淋巴细胞吸烟上皮细胞CD8+ T淋巴细胞肺气肿蛋白酶粘液高分泌巨噬细胞/树突细胞中性粒细胞单核细胞成纤维细胞纤维化(阻塞性细支气管炎)Barnes PJ & Hansel TT The Lancet, 2004;364:985-96. 肺部肺部CD8+ T淋巴细胞、巨噬细胞淋巴细胞、巨噬细胞和中性粒细胞异常增多和中性粒细胞异常增多支气管上皮下基底膜细胞（细胞数/mm2）P 0.

6、010301020CD8+细胞巨噬细胞40P 0.01健康健康者者慢性支气管炎慢性支气管炎慢性支气管炎慢性支气管炎/ /肺气肿肺气肿P 30 201000诱导痰中的中性粒细胞 (%)9020 308060705040FEV1 下降速率 (mL/年)P 0.01Stanescu et al. Thorax 1996; 51: 267- 271Saetta et al. AJRCCM. 1998;157:822-826Retamales et al. AJRCCM 2001;164:469-473 P = 0.01r =-0.630200400600100005060708090110外周气道组织

7、中CD8+T细胞(细胞数/mm2)100800FEV1占预计值的百分比（%）肺泡中巨噬细胞(x109/m2 表面积)肺气肿组织占整个肺组织006020503020504010401030肺部肺部CD8+T细胞细胞增多可加重气流受限程度增多可加重气流受限程度肺部肺部巨嗜细胞巨嗜细胞数越多，肺气肿越严重数越多，肺气肿越严重12COPD主要的肺部炎性介质主要的肺部炎性介质 TNF- 、 IL-8细胞细胞中性粒细胞巨噬细胞CD8+ T细胞上皮细胞IL-8 ， TGF- 1 ， IP-10 ， Mig ， I-TAC ， LTB4 ， GRO- ， MCP-1 ， MMP-9颗粒酶 B，穿孔素， IFN

8、-， TNF-IL-8，IL-6，TGF-1， TGF- ， IP-10 ， Mig ， I-TAC ， LTB4 ， GRO- ， MCP-1 ， ROS ， MMP-9丝氨酸蛋白酶 ，TNF- ，ROS，IL-8， MPO， LTB4炎性介质炎性介质TNF- ：肿瘤坏死因子；IL-8：白介素8COPD患者肺部患者肺部TNF- 、IL-8释放释放异常增多异常增多Vignola et al. Thorax 2003;58:573-579250020015050100支气管上皮细胞释放TNF- (pg/mL)* P 0.0001* P = 0.0001对照组COPD患者*吸烟者*TNF- ：肿瘤

9、坏死因子500004000300010002000支气管上皮细胞释放IL-8 (pg/mL)* P 0.0001对照组COPD患者*吸烟者*IL-8：白介素8Vignola et al. Thorax 2003;58:573-579Am J Respir Crit Care Med,2002 ;166: 12181224, COPD炎症炎症标志物标志物与与肺功能的相关性肺功能的相关性 r = -0.836, p 0.001r = -0.519, p = 0.033即使在即使在COPD早期，就存在炎症，早期，就存在炎症，并随病情严重程度增加而增加并随病情严重程度增加而增加中性粒细胞中性粒细胞巨噬

10、细胞巨噬细胞嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞CD4细胞细胞有可测量细胞数的气道有可测量细胞数的气道GOLD 0期期GOLD 1期期GOLD 2期和期和3期期GOLD 4期期Hogg et al. NEJM 2004;350:2645-2653. COPD炎症破坏肺部结构炎症破坏肺部结构导致肺过度充气导致肺过度充气气道炎症增加气道炎症增加粘液分泌增加，气道壁增厚粘液分泌增加，气道壁增厚气道壁肿胀，支气管收缩气道壁肿胀，支气管收缩气道狭窄气道狭窄血气不匹配肺过度充气肺过度充气气体交换恶化呼吸做功增加呼吸做功增加耗氧量增加混合静脉血氧降低咳嗽，咳痰，呼吸困难，咳嗽，咳痰，呼吸困难， 呼吸衰竭呼吸衰竭Tsou

11、makidou, Siafakas. Respir Res. 2006;7:80.肺结构破坏肺结构破坏肺过度充气肺过度充气COPD症状症状COPD炎症炎症COPD炎症越严重，炎症越严重，肺部组织破坏越严重肺部组织破坏越严重P 80%） 中度（50%80%） 重度（ 29 Kg/m2BMI： 24-29 Kg/m2BMI：20-24 Kg/m2BMI ：20 Kg/m2BMI：体重指数体重指数越低，患者生存率越低Schols et al. AJRCCM 1998;157:1791-1797TNF-血清水平 (pg/mL)806040200健康者 体重= 76 Kg体重= 52 KgTNF越高，患

12、者体重越低COPD全身炎症导致全身效应全身炎症导致全身效应心血管疾病发生风险增加心血管疾病发生风险增加4.03.53.02.52.01.51.00.50心肌梗死损伤评分高水平 CRP高水平CRP 和中度气流受限中度气流受限全身炎症、气流受限导致心血管疾病发生风险升高Sin DD&Man SFP. Circulation 2003;107:1514-9.6.05.55.04.54.03.53.02.52.01.51.00.50高水平CRP重度气流受限高水平CRP 和重度气流受限心肌梗死损伤评分4.03.53.02.52.01.51.00.50心肌梗死损伤评分高水平 CRP高水平CRP 和

13、中度气流受限中度气流受限6.05.55.04.54.03.53.02.52.01.51.00.50高水平CRP重度气流受限高水平CRP 和重度气流受限心肌梗死损伤评分4.03.53.02.52.01.51.00.50心肌梗死损伤评分高水平 CRP高水平CRP 和中度气流受限中度气流受限4.03.53.02.52.01.51.00.50心肌梗死损伤评分高水平 CRP高水平CRP 和中度气流受限中度气流受限4.03.53.02.52.01.51.00.50心肌梗死损伤评分高水平 CRP高水平CRP 和中度气流受限中度气流受限COPD全身炎症与病情严重程度相关全身炎症与病情严重程度相关急性加重时急性

14、加重时IL-6和和CRP显著升高显著升高基线急性加重1.51.00.50血清IL-6（log 10 pg/mL）*基线急性加重*806040200血清CRP（g/dL）Hurst JR et al. AJRCCM 2006;173(1):71-78.*P0.00123COPD炎症可导致严重临床后果炎症可导致严重临床后果全身效应：全身效应： 营养不良和体重下降 低氧血症 骨骼肌功能障碍 心血管：心血管疾病患病及死亡的风险升高 抑郁 骨质疏松 慢性疾病所致贫血肺部表现：肺部表现：呼吸困难咳嗽咳痰急性加重Agusti et al. Eur Respir J. 2003;21:347-360.我们需要

15、关注我们需要关注COPD炎症和及早抗炎治疗炎症和及早抗炎治疗 COPD炎症导致肺部结构破坏 COPD炎症引起全身效应，导致严重临床后果 COPD炎症早期存在，并随病情严重程度增加而增加我们应该知道我们应该知道如何进行如何进行COPD抗炎治疗抗炎治疗 COPD稳定期治疗药物及其作用机制。 支气管扩张剂，如噻托溴铵，临床研究未证实其对COPD具有抗炎作用。 糖皮质激素类药物 ICS具有抗COPD炎症作用，呈剂量相关性增加，并与临床疗效相关。 吸入激素联合长效2激动剂 ICS/LABA（舒利迭）对COPD具有更广泛的抗炎作用，与临床疗效相关。 与单用ICS相比，舒利迭中ICS和LABA间的协同互补作

16、用既使抗炎作用更强，又使改善气流受限作用更强。COPD稳定期治疗药物稳定期治疗药物 支气管扩张剂：改善气道平滑肌张力 2激动剂 抗胆碱能药物 甲基嘌呤类药物 支气管扩张剂联合治疗 糖皮质激素：对抗COPD炎症 口服激素 吸入激素 吸入激素联合长效2激动剂：既对抗COPD炎症又改善气道平滑肌张力，且两者具有协同互补作用 如：ICS/LABA(舒利迭)临床研究证实噻托溴铵不能抗临床研究证实噻托溴铵不能抗COPD炎症炎症研究设计研究设计为期1年，单中心，随机双盲，安慰剂对照研究n=142噻托溴铵组（噻托溴铵组（18g qd ）安慰剂组安慰剂组n=69， FEV1 50

17、.9%n=73， FEV1 1 49.2%IL-6IL-8MPO痰血清IL-6CRP急性加重频率中重度COPD患者MPO：髓过氧化物酶；CRP：C反应蛋白；IL-6，IL-8：白介素6，白介素8D.J. Powrie, et al. ERJ 2007; 30:472噻托溴铵对噻托溴铵对COPD肺部炎症肺部炎症没有抗炎作用没有抗炎作用3.5安慰剂安慰剂噻托溴铵噻托溴铵IL-6（ log10 周周pgmL-1）1514131211安慰剂安慰剂噻托溴铵噻托溴铵IL-8（ 周周pgmL-1X104）53.103.05安慰剂安慰剂噻托溴铵噻托溴铵MPO（ log1

18、0周周IUmL-1 ）P=0.324P=0.043P=0.079两组的痰中炎症标志物比较，噻托溴铵组的IL-8水平较安慰剂组升高，其他指标（IL-6，MPO）两组间无统计学差异。D.J. Powrie, et al. ERJ 2007; 30:472噻托溴铵对噻托溴铵对COPD全身炎症全身炎症没有抗炎作用没有抗炎作用-3.3-20.40安慰剂组安慰剂组噻托溴铵噻托溴铵P=0.691血清血清IL-6较基线的变化值（较基线的变化值（pg/mL）血清血清CRP较基线的变化值（较基线的变化值（mg/L）-0.05-0.800安慰剂组安慰剂组噻托溴铵噻托溴铵P=0.700 噻托溴铵组与安慰剂组相比，血清

19、中炎性标志物（IL-6，CRP）水平无统计学差异（wilcoxon符号秩和检验）。D.J. Powrie, et al. ERJ 2007; 30:472沙美特罗具有抗中性粒细胞作用沙美特罗具有抗中性粒细胞作用（仅体外研究证实）（仅体外研究证实）气道炎症气道炎症数量增加数量增加/活力提高：活力提高：-中性粒细胞中性粒细胞-巨嗜细胞巨嗜细胞-CD8+淋巴细胞淋巴细胞IL-8,TNF- ,LTB4升高升高蛋白酶蛋白酶/抗蛋白酶失衡抗蛋白酶失衡粘膜水肿粘膜水肿0123100.110药物浓度药物浓度(M)fMIP-诱导的过氧化物诱导的过氧化物(nmol)沙丁胺醇沙丁胺醇沙美特罗沙美特罗人的中性粒细胞O

20、ttonello et al. Clin Exp Immunol 1996均值(标准差)安慰剂丙酸氟替卡松500gBid统计学意义治疗前治疗3月后治疗前治疗3月后CD45.05(4.3)9.93(7.3)11.90(14.0)13.28(16.8)NSCD815.16(10.5)13.9(8.73)18.10(12.8)17.44(18.0)NSEG28.12(5.4)7.29(6.1)7.91(6.9)10.31(12.6)NSCD4541.66(24.2)36.07(18.5)48.33(34.4)38.53(38.8)NSNE10.56(7.8)7.95(4.8)13.9(20.1)16

21、.20(19.8)NS肥大细胞8.26(4.93)12.22(6.4)8.51(5.23)6.45(5.9)P=0.04CD6811.51(14.3)6.08(4.6)10.40(9.1)7.12(5.3)NSNE中性粒细胞弹性蛋白酶；NS差异无统计学意义支气管上皮下炎症细胞计数支气管上皮下炎症细胞计数Hattotuwa KL, et al. AJRCCM2002;165:1592-96氟替卡松具有抗氟替卡松具有抗COPD肺部炎症作用，肺部炎症作用，但作用有限但作用有限氟替卡松具有抗氟替卡松具有抗COPD全身炎症的作用全身炎症的作用 41名轻中度COPD患者，随机接受安慰剂（n12，FEV1

22、61），氟替卡松（n=15，FEV1 56）500ug bd，强的松（n=14，FEV1 47）30mg/天，治疗8周-4 -3 -2 -1 0 1 2随访时间（周）随访时间（周）0-10-20-30-40-50-60-70-80安慰剂组：安慰剂组：7.6（n12，基线，基线FEV161 % ）氟替卡松组（氟替卡松组（500g bd）：）：50.3（n=15，基线，基线FEV156）强的松组（强的松组（30mg/d）：）：62.9（n=14，基线，基线FEV147）停用ICSCRP较基线的变化值(%)*P0.05，与随机分组时比Sin DS, et al. AJRCCM 2004; 170:

23、760-5.氟替卡松浓度越高氟替卡松浓度越高抑制炎症作用越强抑制炎症作用越强*P0.0001，吸烟诱导的细胞 vs. 介质处理的细胞#P0.05， #P0.01，未经处理的吸烟诱导细胞 vs. 经过氟替卡松处理过的吸烟诱导细胞*P0.05，未经处理的吸烟诱导细胞 vs. 经过氟替卡松处理过的吸烟诱导细胞Mortaz E. J Mol Med 2008; 86:10451056Hadi Sarir,et al. European Journal of Pharmacology 2007; 571:5561吸烟诱导对照 11 10 9 8 73500300025002000150010005000

24、中性粒细胞释放IL-8 (pg/mL)#*氟替卡松 (-log M)20000150001000050000巨噬细胞释放IL-8 (pg/mL) 12 11 10 9 8 7 6 对照氟替卡松 (-log M)*2.5小时吸烟诱导吸入激素剂量越高，吸入激素剂量越高，延缓肺功能下降效果越好延缓肺功能下降效果越好一项一项Meta分析结果分析结果(A)：所有研究 (B)：予高剂量吸入激素的研究Sutherland. Thorax 2003;58;937-941每年减少每年减少FEV1 下降的幅度下降的幅度 (mL)A-10 0 10 20 30 407.7 (1.3-14.2) mL/年P=0.02

25、Lung Health Study4Burge et al1Vestbo et al2Van Grunsven et al45Pauwels et al1Weir et al89综合效应B-10 0 10 20 30 409.9 (2.3-17.5) mL/年P=0.01舒利迭可广泛抗舒利迭可广泛抗COPD肺部炎症肺部炎症活检研究：研究设计活检研究：研究设计* 停用ICS或口服激素揭盲 = 痰 = 活检 导入期导入期SALM/FP 50/500g bid (n=67,平均平均FEV1 58.4%，可逆性可逆性3.9%)随机分组筛选入组前4周安慰剂安慰剂 bid (n=73,平均平均FEV1 5

26、9.3%，可逆性，可逆性3.9%) 0481213前1周*Barnes et al. AJRCCM 2006; 173: 736-43.舒利迭广泛抗舒利迭广泛抗COPD肺部炎症肺部炎症活检研究：研究结果活检研究：研究结果舒利迭舒利迭 50/500 g安慰剂安慰剂 (%)CD8+p=0.001CD68+p=0.288TNF-+p=0.007肥大细胞肥大细胞p=0.022CD45+p=0.001CD4+p=0.002IFN-+p=0.05580400301050607020201030有利于SALM/FP的变化有利于安慰剂的变化患者的患者的FEV1 为预计值的为预计值的40-80%支气管活检标本中

27、炎症标志物支气管活检标本中炎症标志物Barnes NC et al. AJRCCM 2006; 173:736Barnes et al. Am J Respir Crit Care Med 2006074767880828486安慰剂安慰剂 (n = 60)SALM/FP (n = 51)基线基线 13周周 8周周基线基线13周周 8周周P= 0.04* 对多样性校正对多样性校正(P= 0.01未经校正未经校正)减少痰中性粒细胞分化百分比减少痰中性粒细胞分化百分比痰嗜酸性粒细胞中位数痰嗜酸性粒细胞中位数 (106/ml)痰中性粒细胞分化数目痰中性粒细胞分化数目 (%) 00.010.020.0

28、30.04基线基线 第第13周周基线基线 第第13周周P = 0.03安慰剂安慰剂 (n = 59)SAL/FP (n = 51)减少痰嗜酸性粒细胞总数减少痰嗜酸性粒细胞总数舒利迭广泛抗舒利迭广泛抗COPD肺部炎症肺部炎症活检研究：研究结果活检研究：研究结果舒利迭广泛抗炎作用可显著改善肺功能舒利迭广泛抗炎作用可显著改善肺功能 活检研究：研究结果活检研究：研究结果-0.100.15调整后的使用支扩剂前FEV1较基线水平的变化值 (L) 周周0.100.05-0.050.20012345678910111213* P0.001*0173mL安慰剂安慰剂SALM/FPBarnes et al. AJ

29、RCCM 2006; 173: 736-43.舒利迭广泛抗炎作用可显著减少急性加重舒利迭广泛抗炎作用可显著减少急性加重 活检研究：研究结果活检研究：研究结果* P=0.025SALM/FP(n=67)*050因症状恶化而需改变治疗的患者因症状恶化而需改变治疗的患者 (%)安慰剂(n=73)40302010Barnes et al. AJRCCM 2006; 173: 736-43.COPDLung alveoliSP-D血循环血循环舒利迭抗舒利迭抗COPD全身炎症全身炎症SP-D：反映：反映 COPD疾病的重要炎症标志物疾病的重要炎症标志物SP-D(表面活性物质相关蛋白D):COPD炎症标志物

30、SP-D(表面活性物质相关蛋白表面活性物质相关蛋白D)：反映反映 COPD疾病的重要炎症标志物疾病的重要炎症标志物Lomas DA et al.ERJ 2009不吸烟对照不吸烟对照非非COPD的的吸烟对照吸烟对照 COPD患者患者COPD患者患者II期期COPD患者患者III期期COPD患者患者 IV期期安慰剂安慰剂(n=39)FP(n=85)SFC(n=88) P值值CRP, mg/L0.145 (1.923 1.732)0.168 (1.385 0.691)0.074 (1.205 2.674)0.537IL-6, pg/ml0.2 (1.3 0.5)0.1 (0.6 0.9)0.2 (0

31、.5 1.1)0.120SP-D, ng/ml1.9 (9.8 15.2)7.3 (22.8 -1.1)12.3 (28.4 0.4)0.002SGRQ1.5 (4.5 6.1)3.6 (9.2 2.4)2.4 (7.9 3.4)0.02FEV1, % 预计值预计值1.0 (3.9 3.9)1.6 (1.1 5.9)3.8 (0.0 6.8)0.018舒利迭对舒利迭对COPD炎症标志物的作用炎症标志物的作用Sin DD et al.Am J Respir Crit Care Med 2008;177: 1207 舒利迭改善舒利迭改善生活质量和肺功生活质量和肺功能能与抗炎作用相关与抗炎作用相关S

32、in et al. AJRCCM 2008; 177: 1207-1214 4.0 2.0 0.0-2.0-4.0-6.0-8.0 1(-39.2)2(-19.6)3(-8.8)4(-1.1)5(17.9)Test for trend P=0.002循环SP-D 各分层变量(中位值，ng/mL ，每个分层)SGRQ变化值 7.06.05.04.03.02.01.00.0-1.0-2.01(-39.2)2(-19.6)3(-8.8)4(-1.1)5(17.9)Test for trend P=0.002循环SP-D 各分层变量(中位值，ng/mL ，每个分层)FEV1变化值 (% 预计值)舒利迭

33、：舒利迭：ICS/LABA协同互补，直击协同互补，直击COPD炎症炎症协同作用机制协同作用机制吸入吸入糖皮质激素（丙酸氟替卡松）糖皮质激素（丙酸氟替卡松）：增加人体肺部 2-受体的转录，增加2-受体蛋白的合成，减少和降低2 -受体的减敏和耐受。长效长效 2受体激动剂（沙美特罗）受体激动剂（沙美特罗）：已被证实可通过磷酸化作用机制来活化无活性的糖皮质激素受体，增加其对糖皮质激素的敏感性，从而减少激素的使用量。丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松沙美特罗沙美特罗无活性激素受体无活性激素受体预激活预激活 2受体蛋白合成受体蛋白合成抗炎作用抗炎作用无活性激素受体无活性激素受体转录因子作用转录因子作用活性活性Bar

34、nes PJ. ERJ 2002; 19: 182191氟替卡松与沙美特罗具有分子水平及受体水平的协同作用氟替卡松与沙美特罗具有分子水平及受体水平的协同作用激素激素2激动剂激动剂2受体受体激素受体激素受体抗炎作用抗炎作用支气管扩张支气管扩张+Barnes PJ. ERJ 2002; 19: 182191舒利迭：舒利迭：ICS/LABA协同互补，直击协同互补，直击COPD炎症炎症协同作用机制协同作用机制*舒利迭的双效协同作用，舒利迭的双效协同作用，比单用氟替卡松更大程度抑制炎症介质比单用氟替卡松更大程度抑制炎症介质# - 7- 8 83500300025002000150010005000中性粒

35、细胞释放的IL-8 (pg/mL)（-LogM，沙美特罗）（-LogM，氟替卡松）#P0.05，吸烟组 vs 预先经过沙美特罗或氟替卡松处理的吸烟组P0.05，单用沙美特罗或氟替卡松 vs 沙美特罗+氟替卡松 Mortaz E. J Mol Med 2008; 86:10451056对照组 吸烟组*P0.0001，对照组 vs 吸烟组 -29.36(-57.8 -0.9)-31.68(-61.1 -2.3)CD8+T淋巴细胞巨噬细胞舒利迭舒利迭 -FPP=0.01舒利迭舒利迭 -安慰剂安慰剂P 0.001FP-安慰剂安慰剂舒利迭舒利迭 -FPP=0.04舒利迭舒利迭 -安慰剂安慰剂P0.03F

36、P-安慰剂安慰剂FP=丙酸氟替卡松-53.4(-96 -9)-98.05(-143.1 -53.0)-44.67(-90.0 1.6)200-20-40-60-80-100-120-140-160治疗差异治疗差异(95% CI)治疗差异治疗差异(95% CI)40302010-0-10-20-30-40-50-60-70-2.32(-32.5 -27.8)与FP相比，舒利迭显著减少支气管粘膜活检标本的炎症细胞舒利迭的双效协同作用，舒利迭的双效协同作用，比单用氟替卡松更大程度抑制炎症细胞比单用氟替卡松更大程度抑制炎症细胞Bourbeau J, et al. Throax 2007;62:938-943舒利迭的双效协同作用，比单用舒利迭的双效协同作用，比单用氟替卡松更大程度改善肺