肺部感染的抗菌药物经验使用

1、肺部感染的抗菌药物经验使用 北京协和医院呼吸内科蔡柏蔷一、病原学诊断的价值 下呼吸道感染的病原学诊断困难。 正常的咳痰标本易遭口咽部细菌污染， 采用积极和昂贵的诊断技术，仍有50左右的社区获得性肺炎 (CAP) 无法获得病原学诊断。 CAP病原体相对比较单纯，1966- 95年的122篇文献表明成人CAP：肺炎链球菌占65，流感嗜血杆菌占12，非典型病原体占12(肺炎支原体 7、肺炎衣原体1、军团菌4)，病毒占3。 除病毒外，抗生素治疗大多有效，治疗失败主要归于宿主因素和治疗不及时，而非病原体的因素。 美国 ATS 制定的指南阐述了上述论断。但美国感染病学会(IDSA)在 CAP 指南中仍旧强

2、调了病原学诊断的重要性:* 认为绝大多数 CAP 可获得病原学诊断，* 明确病原学诊断, 才能选择针对性抗生素治疗，* 减少不必要的广谱抗生素使用，有助于降低耐药率。* 病原学诊断对于初始治疗的的病情评价、是否适合改用序贯治疗或转换治疗选用何种药物、决定疗程以及估计预后都有十分重要的意义。 医院获得性肺炎(HAP)的病原体相对复杂:且高耐药菌或多重耐药菌多，病原学诊断的重要性胜过 CAP。但其细菌检出阳性率也仅在 50 左右，而且, 细菌学阳性组和阴性组在临床特征和病死率方面并无差异。*因此病原学诊断的意义在于确诊临床诊断*和下一步改经验广谱抗生素治疗为针对性窄谱抗生素治疗提供依据。 理论上，

3、肺部感染的确诊和抗生素治疗都要求准确的病原学诊断， 随着抗生素的发展，肺部感染的经验性治疗不但成为可能，且成功率有所提高：(1)门诊轻中 CAP 采用合理、规范的经验性抗菌治疗，大多能够成功，可不依赖于病原学诊断； (2)需要住院和重症 CAP 以及 HAP 患者，应将病原学检查置于临床处理的首要步骤；但不应等待病原学诊断结果才开始治疗。(3) 最初经验性治疗无效病例必须强调准确的病原学诊断，而不应将重心放在频繁更换抗生素上(4) 在特殊病例如细胞免疫抑制患者，非细菌性病原体感染特别常见，更应重视病原学诊断。如病情允许，可不立即开始经验性抗菌治疗，而是在病原学诊断明确后选择特异性治疗；(5)

4、应当高度重视病原学诊断程序包括标本收集和处理的规范化，以提高病原学诊断的可靠性。 二、支气管炎的抗菌治疗 支气管炎是一大类异质性疾病，对于每一患者而言，精确病因的确立和合理治疗的选择均存在困难。目前支气管炎分型： (1)急性气管支气管炎； (2)单纯性慢性支气管炎； (3)有合并症的慢性支气管炎； (4)化脓性慢性支气管炎。这些分组的主要目的在于指导抗生素治疗，气流阻塞程度仅是其中一个参数。1急性气管支气管炎：大多数系病毒感染，少数为肺炎支原体、肺炎衣原体和百日咳杆菌所致。* 社区呼吸道感染的常见致病菌如肺炎链球菌和流感杆菌病原学中的意义不定。* 主要是对症治疗。气道反应性和气道阻力增加使病程

5、迁延。表现为顽固的咳嗽，持续 6 - 8 周。* 急性气管支气管炎提示细菌感染, 或存在感染危险因素而不能自限时，才是抗生素应用的指征： 年龄65岁、集中居住(如养老院)、嗜酒、存在合并症 (COPD、心血管疾病、神经系统疾病、糖尿病、慢性肝肾功能不全、近期病毒感染)、一年中有住院史、近期应用过青霉素或其他抗生素以及存在吸入可能时。2单纯性慢性支气管炎急性加重期：( FEV1 50、痰量增加和脓性痰、无附加危险因素 ) 的主要病原体为流感和副流感杆菌、卡他莫拉茵、肺炎链球菌。推荐治疗是 II 代头胞菌素、新一代大环内酯类、阿莫西林。3. 合并症的慢性支气管炎急性加重期 ( 痰量增加和脓性痰，F

6、EVl 50，每年发作 4 次，有基础疾病、营养不良或长期应用类固醇激素 )，但 GNB 可能增加，易对- 内酰胺类耐药，推荐抗生素为喹诺酮类、-内酰胺类-内酰胺酶抑制剂、II 或III代头胞菌素、新大环内酯类。4. 化脓性慢性支气管炎(大多为支扩): 是指持续脓痰和经常恶化，除上述病原体外，尚合并有肠杆菌科细菌和绿脓杆菌，治疗应选择环丙沙星或其他静脉用抗假单胞菌抗生素。 慢性支气管炎急性加重期：与急性气管支气管炎不同，慢性支气管炎急性加重应用抗生素有比较明确的指征。但急性加重不完全是感染引起，气象和环境因素包括微小气候严重污染、暴露高过敏原和酗酒等均导致急性加重。研究表明，凡气急加重、痰量增

7、加和脓性痰 3 项均具备组抗生素治疗肯定有益，成功率63。 三、CAP 经验性治疗新建议 为了规范 CAP 的经验性抗菌治疗，减少用药混乱和耐药性发生，合理利用卫生资源，不少国家都制订了 CAP 抗菌治疗的指南。美国胸科协会（ATS）在1993年制定的社区获得性肺炎的指南中，推荐一种大环内酯类抗生素联合应用一种其有抗绿脓杆菌活性的三代头孢菌素，或广谱抗生素如泰能和环丙沙星，来治疗上述各种致病原所引起的重症社区获得性肺炎 ( CAP ) 。流感杆菌肺炎治疗时，由于红霉素对流感杆菌作用较弱，在应用红霉素时可加用二代或三代头孢菌素。具体方案摘要如下，以供参考：1. 60 岁以下门诊 CAP 患者:

8、致病原为：肺炎球菌、肺炎支原体、肺炎衣原体、流感杆菌、军团病菌或金葡菌等: 如无合并症: 可单独应用大环内酯类抗生素药物治疗，如选用阿奇霉素或克拉霉素口服。2. 60 岁以上的门诊 CAP患者; 致病原为：肺炎球菌、流感杆菌、需氧革兰氏阴性菌、军团病菌、摩拉克菌属或金葡菌等， 如伴有合并症，可应用加上一种第二代先锋霉素或 内酰胺/ 内酰胺酶抑制剂加上一种大环内酯类抗生素。3. 住院 CAP 患者， 致病原为：肺炎球菌、流感杆菌、需氧革兰氏阴性菌、军团病菌、摩拉克菌属、金葡菌或多种致病原感染时， 可选用一种第二或第三代头孢菌素，或内酰胺/内酰胺酶抑制剂加上一种大环内酯类抗生素。4. 住院重症 C

9、AP 患者， 致病原为：肺炎球菌、嗜血流感杆菌、需氧革兰氏阴性菌、军团病菌、肺炎支原体、金葡菌等， 可选用一种具有抗绿脓杆菌活性的第三代头孢菌素，或其他抗绿脓杆菌药物，如泰能或环丙沙星，加上一种大环内酯类抗生素。据近来新变化，细菌耐药特别是：青霉素耐药肺炎链球菌 (PRSP) 的增加肺炎预后危险因素评估和住院指征掌握更趋完善和合理；及新抗菌药物( 如静脉用阿奇霉素、新喹诺酮类 )的发展。 1999 年提出了新的建议，其要点是将原来 4 组分类依据作了更改， 相应的经验性抗菌治疗亦予以修改： I 组： 门诊患者无心肺基础疾病和不吸烟。预计不存在 PRSP 危险因素。抗菌药物推荐大环内酯类和多西环

10、素( 同原来 I 组)。 II 组： 门诊患者有心肺基础疾病或吸烟。无PRSP危险因素者：抗菌治疗与 I 组相同；有PRSP 危险因素者：推荐 新喹诺酮类、阿莫西林联合多西环素。 某些病人(居住在护理之家) 可应用静滴 III 代头胞菌素 ( 头孢噻肟或头孢曲松) 联合大环内酯类。PRSP 发生的危险因素包括：近3个月内抗生素治疗史、 65岁、护理之家病人、免疫抑制剂治疗和嗜酒史。 III 组 住院轻中度病例。 分为 PRSP 非危险和危险两类。 非 PRSP 危险组选择内酰胺类联合大环内酯类(或多西环素)，或新喹诺酮类单用。 PRSP 危险组应用头孢噻肟或头孢曲松联合大环内酯类，或新喹诺酮类

11、单用。 高水平 PRSP ( MIC 4ugm1)选择万古霉素或亚胺培南等，但少见。 IV 组： 入住 ICU 者。分两种: 无绿脓杆菌危险者用头孢噻肟或头孢曲松，亦可应用-内酰胺酶抑制剂(如哌拉西林他唑巴坦)，联合红霉素；或新喹诺酮类单用。 有绿脓杆菌感染危险者(结构性肺病、HIV感染或其他原因免疫抑制者)则应使用大环内酯类联合两种抗假单胞菌药物，或环丙沙星联合一种抗假单胞茵药物。 总之，经验性治疗方案应覆盖肺炎链球菌、军团杆菌和绿脓杆菌，如怀疑高水平 PRSP 则当使用万古霉素。四、呼吸机相关肺炎经验性治疗 呼吸机相关性肺炎(VAP)诊断困难。晚期ARDS的改变、肺不张、肺栓塞、药物性肺病

12、、充血性心衰和肺出血都有类似肺炎的表现。侵入性诊断技术的价值存在争议。如应用防污染标本毛刷 (PSB) 采样细菌培养阳性率不足50。但微创诊断技术，如支气管镜或非支气管或非支气管镜的远端标本( mBAL，PBAL 和 PSB )采样仍为有价值的技术。 从临床观点来看，合理的早期应用抗生素将显著改善预后， 重症或晚发性 VAP 的经验性抗菌治疗中存在两个重要问题：* 一是最初经验性抗生素覆盖面不足；* 二是经验性抗生素治疗不足。 治疗不足主要是未能覆盖绿脓杆菌、不动杆菌和MRSA 等多重耐药菌。 在重症院内肺炎或晚发性VAP 经验性治疗需要覆盖G 和 G+ 主要致病菌的广谱联合方案。如抗假单胞菌

13、内酰胺类，联合氨基糖甙或喹诺酮类，实现所谓 “猛击” (hitting hard)治疗原则。 一旦病原学诊断明确，即改用针对性的窄谱或相对窄谱的抗生素。六、 经验性治疗前的病原学判断 病原学检查需一定时间，常规细菌培养和药敏至少 23 日；也可能得不到病原体的结果。 临床上，3060的 CAP 常不能作出病原学的诊断。但患者需立即治疗。 故等待病原学时，收集临床资料：起病原因、症状、体征、胸片、周围血象、痰液性状以及感染来源、有无基础疾病、流行病学史、抗生素使用史等，结合本地区、本医院肺部感染常见病原体及其耐药状况，分析本次感染的可能病原体和药物敏感特点，选择可能敏感的抗菌药物进行抗感染治疗，

14、即所谓经验性治疗。 经验性治疗前作痰涂片检查，革兰染色可大致确定感染的病原菌是G + 还是 G -，及细菌数量。 对留取标本前已应用抗生素、培养阴性可能性较大的病例，痰涂片在很多情况仍可检出病原菌，对选择抗菌药物有指导价值。如涂片见到典型形态的短链状 G + 球菌和短小而形态多变的 G 杆菌对肺炎链球菌和流感杆菌有诊断参考价值，即使培养为阴性。但痰涂片革兰染色价值有争论。缺乏经验者易出现判断错误，痰涂片革兰染色并不能增加的诊断信息。以下将从四个方面分析肺部感染的病原体，即： 临床资料、 影像学资料、 肺部感染性质 和可能诱因。(一) 临床资料 基础疾病及治疗：慢性疾病、糖尿病、呼衰、肾衰、胸腹

15、手术，气管插管、机械通气、免疫抑制剂或抗生素等。 明确免疫功能、长期卧床、营养不良、有无慢性消耗性疾病等。 注意痰液形状：细菌性肺炎的痰液常呈黄色粘稠，量增加。克雷白杆菌肺炎的痰液为砖红色，血样或呈果冻状，类似草莓果酱，甚粘稠。链球菌肺炎的痰液可为铁锈状，绿脓杆菌肺炎的痰液为绿色。厌氧杆菌感染的痰液有恶臭味。肺阿米巴感染的痰液呈棕褐色并带腥臭味。白色念珠菌感染的痰呈白色，很粘，不亦咯出，可拉成长丝。(二) 影像学资料1. 肺炎链球菌肺炎：典型肺炎链球菌肺炎胸相，为大叶性、肺段或亚肺段分布的均匀性密度增高阴影。近来以肺段性病变分布多于大叶性分布，一般为单叶性，同时累及两个肺叶或多侧多发性肺段较为

16、少见。2. 金葡菌肺炎：胸相为多发性肺段性浸润或大叶性炎症改变。初期为片絮状阴影，随后密度增高，出现蜂窝状透亮区或空洞，在炎症阴影周围可出现一个或多个肺气囊，病灶迅速改变，出现空洞，也可累及胸膜。 总之，金葡菌肺炎的四大 X 线征象:为肺浸润、肺脓肿、肺气囊和脓胸。3. 克雷白杆菌肺炎：克雷白杆菌肺炎的 X 线征象多变，右肺、双下肺和上叶后段为好发部位，早期为小叶浸润，后期迅速扩展为大叶实变和脓肿形成，因其炎性渗出液多粘稠而重，故叶间裂常常呈弧形下垂，叶间隙可膨出。易形成多发性蜂窝状空洞或大空腔。少数呈支气管肺炎或双肺外周浸润。4. 流感杆菌肺炎：这类肺炎 3/4 呈支气管肺炎的改变，1/4

17、呈大叶或肺段实变，很少形成脓肿，但少数可伴有脓胸。5. 绿脓杆菌肺炎： X 线为弥漫性双侧气管肺炎，可累及多个肺叶，以下肺后基底段为常见。 病变呈 0.3 -2 cm 直径的结节状浸润影，其间可见多发性小脓腔，可融合成片状实变阴影。 胸部高电压 X 线片上有时可见支气管气道征。6. 支原体肺炎：支原体肺炎的 X 线形态多样，可呈模糊的羽毛状或均匀的阴影，一般近肺门区阴影浓密，向肺野外逐渐变浅，边缘不清，也可呈游走性。*少部分病变呈多发的斑片状阴影，X 线阴影约 2 周左右开始消退。*典型胸相对肺部感染的病原体诊断有提示作用，但临床上大多数院内获得性肺炎缺乏典型胸部 X 线改变。(三)肺部感染的

18、性质常见肺部感染的经验性药物选择，可根据：1. 社区获得性肺炎： 如患者较年轻、病程短、既往健康状况良好、无慢性基础疾病和反复住院史，或未曾应用大量、多种抗生素治疗者，多为革兰阳性球菌，如肺炎链球菌、金葡菌等或流感杆菌、军团病菌、支原体、衣原体等感染。 如年龄大、病程较长、一般情况差、有慢性基础疾病和反复住院治疗史、或曾反复使用多种抗生素者以及医院内感染者，以革兰阴性杆菌感染可能较大，最常见的有绿脓杆菌、克雷白杆菌、肠杆菌以及不动杆菌等。2. 院内获得性肺炎： 革兰氏阴性菌占 6175，绿脓杆菌最为常见，尤其用通气机治疗的患者；金葡菌占 2233，其中有 MRSA （耐甲氧西林金葡），此外还有

19、厌氧菌，真菌感染的可能。 3. 吸入性肺炎：吸入性肺炎，昏迷， 厌氧菌和需氧菌的混合感染，金葡菌， 绿脓杆菌，军团病菌等细菌感染的合并存在，细菌种类 2 9种不等，应按不同的致病细菌而选用相应的抗菌素。4. 免疫低下性肺炎：致病菌除革兰氏阴性菌，厌氧菌，真菌等外，还可有卡氏肺囊虫病等。右上肺大叶性肺炎右上肺大叶肺炎 34右上叶克雷伯杆菌肺炎 (水平叶间裂向下膨出) 男 58 岁，发热 1 周，39，伴寒战、咳嗽、咳白粘痰及右胸部隐痛。嗜好烟酒 20 年 血WBC：16000/mm3，胸片示右上肺阴影，右上肺病灶下缘呈弧形下坠，水平叶间裂向下膨出。 查体：右锁骨中线上第 肋间语颤增强，右上肺叩浊

20、，有少量湿罗音。 痰培养：克雷伯肺炎杆菌。 叶间裂膨出见于有多量分泌物蓄积之急性肺部炎症，右肺上叶克雷伯杆菌性肺炎时，水平叶间裂即可向下膨出。 大叶肺炎时，通常肺叶容积既不膨胀，也不缩小，叶间裂是不移位的。在特殊情况下，如炎症分泌物或含气量异常增多时，叶间裂可以膨出，反之若引流气道阻塞，肺野萎缩，叶间裂可以内陷。 5678金黄色葡萄球菌性脓毒血症肺炎 男，20岁，因下颏肿胀，疼痛，发热11天(T39)咳嗽，咳黄脓痰3天入院。 体检：急性重病容，下颏脓肿如核桃大，已破溃，流出黄色分泌物，左肺第三肋，右第四肋以下叩浊，听诊满布水泡音。 化验：血白细胞38.5109/L，分叶0.91。多次下頦脓性分

21、泌物及痰培养均为金黄色葡萄球菌，痰内尚有克雷白杆菌和卡他布拉罕菌。后出现右膝关节化脓性关节炎，血及关节液培养阴性 诊断：金葡萄脓毒症，金葡萄肺炎，下頦脓肿，血源性化脓性关节炎。 治疗：头孢唑啉，苯唑青霉素，丁胺卡那霉素等，后痊愈出院。 91011金黄色葡萄球菌脓毒血症合并MODS 男，25岁，因皮疹，腹痛伴喷射性呕吐2天入院。两周前右手有外伤史，已愈。 查体：意识朦胧，T40，双肺可闻中、粗湿罗音；心脏扩大，心率146/min；腹肌紧张，全腹压痛、胀气，肠鸣音消失；颈强，四肢肌张力高，右巴彬斯基征阳性。 血白细胞4X109/L，中性0.85；脑脊液压力和蛋白升高；血培养为金葡萄；胸片示两肺大片

22、模糊影，后融合形成多个透亮区。PaO2 54 mmHg，CPK 6721445IU/L；总胆红质升至186.4mol/L ，ALT102IU/L。血小板50X109/L。 本例合并肺、脑、心、肝、胃肠、血液，多系统损伤。治疗后第6天神志清，第18天体温下降，痊愈出院。 1213 军团菌性肺炎 男，46岁，高热、咳嗽四天。COPD十余年。发病前饮酒，后出现发热，咳嗽、咳痰，伴呕吐，T 39.8。 体检：急性病容，双肺语颤减低，呼吸音减弱，散在干、湿罗音。 化验：WBC 15.4 x 109/L，分叶 91.9%。电解质Na 129.4mmol/L。 胸片：军团菌抗体检查：IFA法，LP10 1：256，LP11：256，诊断军团菌肺炎，予红霉素治疗，两天后体温降至正常。 军团菌肺炎在临床上除肺部表现外，还可有神经系统、消化系统、泌尿系统多器官表现，红霉素治疗有效。 重症军团菌肺炎 女，27岁，发热。T 38，不伴咳嗽、胸痛，无恶心、呕吐及腹泻，小便正常。 体检：T：38.7，急性病容，双肺呼吸音正常。 辅助检查