肿瘤放射治疗中生物剂量等效换算的数学模型

1、放射治疗中生物剂量等效放射治疗中生物剂量等效换算的数学模型换算的数学模型 杨伟志杨伟志中国医学科学院肿瘤医院放疗科中国医学科学院肿瘤医院放疗科概述概述 放射治疗的根本目标是提高放射治疗的增益比放射治疗的根本目标是提高放射治疗的增益比 如何将一个精心设计的物理剂量分布方案，转如何将一个精心设计的物理剂量分布方案，转化和对应于肿瘤或正常组织的生物效应使其具化和对应于肿瘤或正常组织的生物效应使其具有临床意义是生物数学家关注的目标有临床意义是生物数学家关注的目标n对临床医生而言，正确理解和运用对临床医生而言，正确理解和运用“生生物剂量物剂量”的概念和的概念和相关数学模型相关数学模型是非常是非常必要的。

2、必要的。一一.“生物剂量生物剂量”的概念的概念. 2020世纪世纪3030年代创立和制定了辐射量化标准和年代创立和制定了辐射量化标准和剂量的单位制，使临床放疗、放射物理和放射剂量的单位制，使临床放疗、放射物理和放射生物的研究工作有了统一的标准和依据。生物的研究工作有了统一的标准和依据。n“生物剂量生物剂量”和和“物理剂量物理剂量”是两个不同概念是两个不同概念n根据国际原子能委员会第根据国际原子能委员会第3030号报告定义号报告定义：“生生物剂量物剂量”是指对生物体放射反应程度的测量是指对生物体放射反应程度的测量。放射治疗中的生物剂量换算模型：放射治疗中的生物剂量换算模型： 设计放射治疗方案应注

3、意三个因素：设计放射治疗方案应注意三个因素：n改变常规治疗方案时应计算保持相等生物效应改变常规治疗方案时应计算保持相等生物效应的的总剂量总剂量。n争取一个争取一个合理的分次方案合理的分次方案。n比较不同比较不同分次剂量分次剂量、分次数分次数、和、和总治疗时间总治疗时间的的技术技术。放射治疗中的生物剂量换算模型放射治疗中的生物剂量换算模型： 通观分次放疗历史，曾提出许多生物剂量换算的数学模型，只通观分次放疗历史，曾提出许多生物剂量换算的数学模型，只有极少数有实用价值，主要是：有极少数有实用价值，主要是：n立方根规则立方根规则（cube root rulecube root rule）。）。n名义

4、标准剂量名义标准剂量（Nominal standard dose Nominal standard dose NSDNSD）nLQLQ模式模式( (linear quadratic modle linear quadratic modle LQ)LQ)n前两个是经验性公式，后者是理论性公式前两个是经验性公式，后者是理论性公式. 19441944年由年由StrandqvistStrandqvist提出，是第一个对现代分次放疗提出，是第一个对现代分次放疗 发展具有指导意义的时间剂量模型。发展具有指导意义的时间剂量模型。. 用皮肤和唇基底细胞癌及鳞癌的复发与皮肤损伤的用皮肤和唇基底细胞癌及鳞癌的复发

5、与皮肤损伤的 剂量与总治疗时间作图得到一条直线，斜率为剂量与总治疗时间作图得到一条直线，斜率为0.220.22。. Cohen(1949)在在StrandqvistStrandqvist的工作基础上，分析了的工作基础上，分析了3 3 种皮肤损伤（轻度红斑、重度红斑和皮肤耐受性）种皮肤损伤（轻度红斑、重度红斑和皮肤耐受性） 的资料，皮肤耐受总剂量与总治疗时间作图所得到的资料，皮肤耐受总剂量与总治疗时间作图所得到 的直线的率是的直线的率是0.330.33。 等效剂量等效剂量D D与总治疗时间与总治疗时间T T的立方根成正比。的立方根成正比。1.立方根规则立方根规则(StrandqvistStran

6、dqvist 散布图散布图)：StrandqvistStrandqvist 散布图散布图名义标准剂量名义标准剂量 （NSD)n19691969由英国放射肿瘤学家由英国放射肿瘤学家Franc EllisFranc Ellis提出以提出以三个假设为基础的数学关系式，三个假设为基础的数学关系式，n1 1）皮肤表皮损伤的愈合依赖于其下方结缔组）皮肤表皮损伤的愈合依赖于其下方结缔组织间质的状况织间质的状况n2 2）除了骨和脑，全身其他部位的结缔组织是）除了骨和脑，全身其他部位的结缔组织是相似的相似的n3 3）在肿瘤内及周围，正常结缔组织成分构成）在肿瘤内及周围，正常结缔组织成分构成间质。间质。名义标准剂

7、量名义标准剂量 （NSD)n D=NSDN 0.22 T 0.11n式中式中NSD为名义标准剂量，以名义标准剂量，以“ret”表示。表示。n根据这个关系式提出等效总剂量与分次数和总治疗时间根据这个关系式提出等效总剂量与分次数和总治疗时间的关系。的关系。n NSD = D T - 0.11 N -0.24n式中式中NSD是指发生某一特定水平皮肤损伤的比例系数，是指发生某一特定水平皮肤损伤的比例系数，随皮肤反应的增加随皮肤反应的增加NSD增加。代表生物效应的水平。增加。代表生物效应的水平。n对两个不同方案的比较所要做的就是比较对两个不同方案的比较所要做的就是比较NSD值。值。 NSD可被认作是一个

8、生物效应剂量。可被认作是一个生物效应剂量。名义标准剂量名义标准剂量 （NSD)n以以ret表示的表示的NSD未得到广泛接受，原因是不未得到广泛接受，原因是不能详细代表剂量分割中能详细代表剂量分割中“剂量剂量”的含义的含义,因此因此称称为为名义标准剂量名义标准剂量n对对NSD变形（等号两侧同乘变形（等号两侧同乘1.54），使），使NSD 1.54成为成为生物效应剂量单位，这就是生物效应剂量单位，这就是TDF的基础的基础。n NSD与与TDF的关系：的关系： n TDF=10-3 NSD 1.54n =Nd1.54(T/N) -0.17n在在SI单位，单位，d用用Gy表示，表示，T用用“天天”表示

9、。表示。nNSDNSD的主要缺欠的主要缺欠nNSDNSD低估了大分次剂量照射后晚期损伤的发生低估了大分次剂量照射后晚期损伤的发生率。率。n不存在鉴别晚期损伤的时间因子不存在鉴别晚期损伤的时间因子n延长总治疗时间使肿瘤控制率下降，延长总治疗时间使肿瘤控制率下降，BentzenBentzen和和OvergardOvergard归纳了在统一规划情况下头颈鳞癌归纳了在统一规划情况下头颈鳞癌的三个治疗结果，肿瘤局控率损失了的三个治疗结果，肿瘤局控率损失了7-10%7-10%。n分次数的指数不是常数，即便对特定的指标也分次数的指数不是常数，即便对特定的指标也是如此。支持这个结论的工作主要来自放射生是如此。

10、支持这个结论的工作主要来自放射生物的动物实验资料。物的动物实验资料。名义标准剂量名义标准剂量 （NSD)线性二次模式线性二次模式 （Linear Quadratic model LQ)nLQ模式比模式比NSD或或TDF获得更多认可的原因是获得更多认可的原因是它可从细胞存活曲线直接推导得出（它可从细胞存活曲线直接推导得出（NSD是一是一个纯粹的经验公式）。个纯粹的经验公式）。n当从当从LQ的初始公式推到剂量和分次方案时会的初始公式推到剂量和分次方案时会相差较多而容易发生错误。相差较多而容易发生错误。nLQ是一个数学模式，根据放射与生物系统关是一个数学模式，根据放射与生物系统关系的基本机制，系的基

11、本机制， LQ可以拟和较大的分次范围。可以拟和较大的分次范围。线性二次模式线性二次模式 （Linear Quadratic model LQ)nLQLQ公式是公式是ChadwickChadwick和和Leenhouts1973Leenhouts1973年提出的，是将年提出的，是将DNADNA双双链断裂与细胞存活联系起来的数学模型链断裂与细胞存活联系起来的数学模型。n模型的理论前提：模型的理论前提：n假定携带遗传信息的核假定携带遗传信息的核DNADNA分子的完整性为细胞正分子的完整性为细胞正常增殖所必须。常增殖所必须。nDNADNA双链断裂完全破坏了分子的完整性，因此是辐双链断裂完全破坏了分子的

12、完整性，因此是辐射所致的最关键损伤。射所致的最关键损伤。n各种生物学损伤指标与各种生物学损伤指标与DNADNA双链断裂直接关联。双链断裂直接关联。n效应的严重程度与每个细胞发生并存留的效应的严重程度与每个细胞发生并存留的DNADNA双链断裂的均数成比例。双链断裂的均数成比例。n诱发的诱发的DNADNA双链断裂数依赖于能量沉积与转移双链断裂数依赖于能量沉积与转移的物理、物化、及化学过程，也依赖于在照射的物理、物化、及化学过程，也依赖于在照射当时与当时与DNADNA结构及环境有关的自由基竞争。结构及环境有关的自由基竞争。n保持有效的保持有效的DNADNA双链断裂数取决于双链断裂数取决于DNADNA

13、损伤的生损伤的生化修复，而这种修复的效率是受照射当时及照化修复，而这种修复的效率是受照射当时及照射以后的代谢状态控制的。射以后的代谢状态控制的。线性二次模式线性二次模式 （Linear Quadratic model LQ)线性二次模式线性二次模式 （Linear Quadratic model LQ)n在上述前提下：在上述前提下：n单次剂量单次剂量D D 的效应（如细胞杀灭）可写做：的效应（如细胞杀灭）可写做： n n SF=expSF=exp(- (- D-D- D2 )D2 )n 或或n E= E= D+ D+ D D2 2线性二次模式线性二次模式 （Linear Quadratic m

14、odel LQ)n临床上应用临床上应用 LQ等效公式的基本条件等效公式的基本条件n组织的等效曲线是相应靶细胞等效存活率的表组织的等效曲线是相应靶细胞等效存活率的表达达n放射损伤可分成两个主要类型（能修复及不能放射损伤可分成两个主要类型（能修复及不能修复），而分割照射的保护作用主要来自于可修复），而分割照射的保护作用主要来自于可修复的损伤修复的损伤n分次照射的间隔时间必须保证可修复损伤的完分次照射的间隔时间必须保证可修复损伤的完全修复。全修复。n每次照射所产生的生物效应必须相等。每次照射所产生的生物效应必须相等。n全部照射期间不存在细胞的增殖全部照射期间不存在细胞的增殖。线性二次模式线性二次模式

15、 （Linear Quadratic model LQ)nLQLQ等效换算的基本公式：等效换算的基本公式：n主要的原则公式是主要的原则公式是n19821982年年BarendsenBarendsen推荐的外推耐受剂量推荐的外推耐受剂量(extrapolated tolerance dose ETD(extrapolated tolerance dose ETD）。）。n19871987年年ThamesThames和和 HendryHendry的总效应的总效应( (totaLtotaL effect TE)effect TE)n19891989年年Fowler Fowler 进一步完善提出了生物

16、效应剂进一步完善提出了生物效应剂量量( (biological effective dose BEDbiological effective dose BED）nBEDBED具有的优点是可以计算低于正常组织耐受性的效应水平，而具有的优点是可以计算低于正常组织耐受性的效应水平，而ETDETD的涵义是总耐受效应的涵义是总耐受效应。线性二次模式线性二次模式 （Linear Quadratic model LQ)n一般来说与等效有关的细胞存活分数是不清楚的，习惯上以效应一般来说与等效有关的细胞存活分数是不清楚的，习惯上以效应E E表示表示。n E= E= D+ D+ D D2 2 （同除以（同除以 ）

17、n E/E/ = = D + (D + ( / / ) ) D D2 2nE/E/ 被称做生物等效剂量被称做生物等效剂量, ,即即BEDBED。它具有剂量。它具有剂量的大小和量纲，对衡量生物效应很有用。的大小和量纲，对衡量生物效应很有用。n指分次数无穷多，分次剂量无限小时产生相等指分次数无穷多，分次剂量无限小时产生相等生物效应的理论总剂量（也是低剂量率连续照生物效应的理论总剂量（也是低剂量率连续照射所需的总剂量）。射所需的总剂量）。nBEDBED的单位是的单位是GyGy。线性二次模式线性二次模式 （Linear Quadratic model LQ)nBEDBED代表了分次照射或低剂量率连续照

18、射过程代表了分次照射或低剂量率连续照射过程中的生物效应。中的生物效应。n当分次剂量趋向于当分次剂量趋向于0 0时，时， BEDBED就相当于就相当于D D。n在整个照射过程中，每一部分的在整个照射过程中，每一部分的BEDBED可以相加，可以相加，这样可以得到总的生物效应剂量。这样可以得到总的生物效应剂量。nBED = ndBED = nd 1+ d/( 1+ d/( / / )n式中式中n n为分次数，为分次数，d d为分次剂量，为分次剂量，ndnd为总剂量为总剂量D D， / / 比值可查表比值可查表 线性二次模式线性二次模式 （Linear Quadratic model LQ)n / /

19、 比值是临床应用公式、细胞存活曲线或等比值是临床应用公式、细胞存活曲线或等效分割公式中效分割公式中 参数和参数和 参数之比，参数之比，n一个特定组织或细胞群体的一个特定组织或细胞群体的 / / 比值，意味着比值，意味着在这个剂量值单击和双击所产生的生物效应相在这个剂量值单击和双击所产生的生物效应相等。等。n它在数值上相当于一个特征性剂量，在该剂量它在数值上相当于一个特征性剂量，在该剂量照射下照射下DNADNA双链断裂和两个单链断裂组合发生双链断裂和两个单链断裂组合发生几率相等。几率相等。n等效换算基本公式：等效换算基本公式：nN N2 2d d2 21+d1+d2 2/(/( / / ) = n = n1 1d d1 11+d1+d1 1/(/( / / ) ) 等效换算基本公式等效换算基本公式n d1n 1 + - n D2 / n - = -n D1 d2n 1 + - n / 等效换算基本公式等效换算基本公式n n d+( / )n EQD2 = D -n 2+( / )带有时间因子的带有时间因子的LQLQ等效换算公式等效换算公式n换算时应如何考虑增殖因素的影响仍有争议换算时应如何考虑增殖因素的影响仍有争议n（总时间应视为独立因素）。（总时间应视为独立因素）。n研究表明，肿瘤和早反应组织在治疗期间有细研究表明，肿瘤和早反应组织在治疗期间有细胞的增殖和再群体化。胞的增殖和再群