医学免疫学13本硕免疫耐受、自身免疫病教材

1、辛辛 岗岗汕头大学医学院微免教研室汕头大学医学院微免教研室“如果我有一千万，我就能买一栋房子。我有一千万如果我有一千万，我就能买一栋房子。我有一千万吗？没有。所以我仍然没有房子。吗？没有。所以我仍然没有房子。如果我有翅膀，我就能飞。我有翅膀吗？没有。所以如果我有翅膀，我就能飞。我有翅膀吗？没有。所以我也没办法飞。我也没办法飞。如果把整个太平洋的水倒出，也浇不熄我对你爱情的如果把整个太平洋的水倒出，也浇不熄我对你爱情的火焰。整个太平洋的水全部倒得出吗？不行。所以我火焰。整个太平洋的水全部倒得出吗？不行。所以我并不爱你。并不爱你。” 轻舞飞扬轻舞飞扬内容内容u免疫耐受免疫耐受u自身免疫病自身免疫病

2、学习目标学习目标1.描述免疫耐受的概念描述免疫耐受的概念2.比较比较T、B细胞的中枢耐受和外周耐受细胞的中枢耐受和外周耐受3.列表总结影响免疫耐受的因素列表总结影响免疫耐受的因素4.描述自身免疫病的定义，比较自身免疫与自身免疫描述自身免疫病的定义，比较自身免疫与自身免疫病概念上的区别病概念上的区别5.指出常见的自身免疫病的相关自身抗体指出常见的自身免疫病的相关自身抗体6.举例说明自身免疫病发生的相关因素举例说明自身免疫病发生的相关因素7.简述自身免疫病治疗原则简述自身免疫病治疗原则u诱导免疫耐受形成的最佳时期诱导免疫耐受形成的最佳时期 胚胎期胚胎期 幼年期幼年期 青年期青年期 成年期成年期 老

3、年期老年期免疫耐受免疫耐受1.免疫耐受发生的机制免疫耐受发生的机制2.免疫耐受的概念、历史免疫耐受的概念、历史3.影响免疫耐受的因素影响免疫耐受的因素正性正性免疫应答免疫应答负性负性免疫应答免疫应答免疫耐受免疫耐受 vs 免疫抑制免疫抑制Central tolerance中枢耐受中枢耐受Peripheral tolerance外周耐受外周耐受1. 自身免疫耐受的机制自身免疫耐受的机制T细胞耐受细胞耐受T细胞中枢耐受细胞中枢耐受阴性选择阴性选择调节性调节性T细胞细胞T细胞外周耐受细胞外周耐受1. 克隆忽视克隆忽视 ignorance2. 克隆无能克隆无能 anergy3. 克隆删除克隆删除 de

4、letion 4. 抑制性抑制性T细胞细胞 suppression 第一信号不足。第一信号不足。“常规细胞常规细胞”一般不表达高水平一般不表达高水平MHC分子；生理屏障。分子；生理屏障。1. 克隆忽视克隆忽视 ignorance (functional unresponsiveness)免疫隔离区免疫隔离区 immunologically privileged sitesBrain脑脑, eye眼眼, testis睾丸睾丸, uterus (fetus)胎儿胎儿生理屏障生理屏障交感性眼炎交感性眼炎布莱叶点字法的发明者布莱叶点字法的发明者缺少第缺少第2 2信号信号“常规细胞常规细胞”不表达不表达

5、共刺激分子共刺激分子2. 克隆无克隆无能能 Anergy (functional unresponsiveness)uactivation-induced cell death（AICD, 活化诱活化诱导的细胞死亡）导的细胞死亡）持续的抗原刺激持续的抗原刺激3. 克隆删除克隆删除 Deletion (cell death)4. 调节调节T细胞的抑制作用细胞的抑制作用 Suppression by Treg1. B细胞的细胞的阴性选择阴性选择2. B细胞的细胞的受体编辑受体编辑B细胞中枢耐受细胞中枢耐受B 细胞耐受细胞耐受1. 骨髓中非成熟骨髓中非成熟B细胞的细胞的阴性选择阴性选择多价的自身抗原

6、多价的自身抗原非成熟的非成熟的B细胞细胞B细胞凋亡细胞凋亡非成熟的非成熟的B细胞识别自身抗原后被诱导细胞识别自身抗原后被诱导重新启动重新启动基基因重排的受体编辑过程，从而改变因重排的受体编辑过程，从而改变BCR的特异性。的特异性。2. B细胞细胞受体编辑受体编辑ThBNo help缺乏缺乏TH细胞的辅助细胞的辅助No responseB细胞外周耐受细胞外周耐受BTB中枢耐受中枢耐受外周耐受外周耐受阴性选择阴性选择（克隆删除）（克隆删除）克隆忽视克隆忽视克隆无能克隆无能克隆删除克隆删除Treg缺乏缺乏TH细细胞辅助胞辅助免疫耐受免疫耐受T阴性选择阴性选择（克隆删除）（克隆删除）受体编辑受体编辑T

7、reg2. 概念、历史概念、历史免疫耐受免疫耐受u机体免疫系统在接受某种抗原刺激后的机体免疫系统在接受某种抗原刺激后的特异性特异性免疫免疫无应答无应答或或低应答低应答。u耐受原耐受原 （Tolerogen） u自身耐受（自身耐受（Self-tolerance）Owen, 1945天然免疫耐受天然免疫耐受共用胎盘的异卵双生小牛出生后共用胎盘的异卵双生小牛出生后能相互接受对方输血能相互接受对方输血Medawar, 1953诱导的免疫耐受诱导的免疫耐受3. 影响免疫耐受的机制影响免疫耐受的机制抗原因素、宿主因素抗原因素、宿主因素影响免疫耐受的机制影响免疫耐受的机制-抗原抗原利于应答利于应答利于耐受利

8、于耐受1.物理状态物理状态2.持续时间持续时间3.进入机体的进入机体的途径途径 4.抗原的剂量抗原的剂量大的、聚合的、复杂分子大的、聚合的、复杂分子可溶性、非聚合、小分子可溶性、非聚合、小分子大的、聚合的、复杂分大的、聚合的、复杂分子，可以被有效提呈子，可以被有效提呈可溶性、非聚合、小可溶性、非聚合、小分子，不能有效提呈分子，不能有效提呈影响免疫耐受的机制影响免疫耐受的机制-抗原抗原利于应答利于应答利于耐受利于耐受1.物理状态物理状态2.持续时间持续时间3.进入机体的进入机体的途径途径 4.抗原的剂量抗原的剂量大的、聚合的、复杂分大的、聚合的、复杂分子，可以被有效提呈子，可以被有效提呈可溶性、

9、非聚合、小可溶性、非聚合、小分子，不能有效提呈分子，不能有效提呈短时间存在短时间存在持续存在持续存在短时间存在短时间存在持续存在持续存在uactivation-induced cell death（AICD, 活化诱活化诱导的细胞死亡）导的细胞死亡）持续的抗原刺激持续的抗原刺激影响免疫耐受的机制影响免疫耐受的机制-抗原抗原利于应答利于应答利于耐受利于耐受1.物理状态物理状态2.持续时间持续时间3.进入机体的进入机体的途径途径 4.抗原的剂量抗原的剂量大的、聚合的、复杂分大的、聚合的、复杂分子，可以被有效提呈子，可以被有效提呈短时间存在短时间存在可溶性、非聚合、小可溶性、非聚合、小分子，不能有效

10、提呈分子，不能有效提呈持续存在持续存在皮下或肌肉皮下或肌肉口服口服或静脉内或静脉内皮下或肌肉皮下或肌肉口服口服或静脉内或静脉内影响免疫耐受的机制影响免疫耐受的机制-抗原抗原利于应答利于应答利于耐受利于耐受1.物理状态物理状态2.持续时间持续时间3.进入机体的进入机体的途径途径 4.抗原的剂量抗原的剂量大的、聚合的、复杂分大的、聚合的、复杂分子，可以被有效提呈子，可以被有效提呈短时间存在短时间存在皮下或肌肉皮下或肌肉可溶性、非聚合、小可溶性、非聚合、小分子，不能有效提呈分子，不能有效提呈持续存在持续存在口服口服或静脉内或静脉内合适的剂量合适的剂量高带或低带耐受高带或低带耐受高剂量高剂量低剂量低剂

11、量抗原的剂量抗原的剂量u过高或过低抗原都有诱导过高或过低抗原都有诱导 suppressor T cells (Regulatory T cells) suppressive cytokines, such as TGF- and IL-10.T细胞及细胞及B细胞耐受特点细胞耐受特点uT细胞易于诱导（抗原细胞易于诱导（抗原10ug），耐受持续时间长；），耐受持续时间长；uB细胞耐受诱导需要较大剂量抗原（细胞耐受诱导需要较大剂量抗原（1-10mg），），耐受持续时间短。耐受持续时间短。影响免疫耐受的机制影响免疫耐受的机制-抗原抗原利于应答利于应答利于耐受利于耐受1.物理状态物理状态2.持续时间持续

12、时间3.进入机体的进入机体的途径途径 4.抗原的剂量抗原的剂量大的、聚合的、复杂分大的、聚合的、复杂分子，可以被有效提呈子，可以被有效提呈短时间存在短时间存在皮下或肌肉皮下或肌肉可溶性、非聚合、小可溶性、非聚合、小分子，不能有效提呈分子，不能有效提呈持续存在持续存在口服口服或静脉内或静脉内合适的剂量合适的剂量高带或低带耐受高带或低带耐受影响免疫耐受的机制影响免疫耐受的机制-宿主宿主利于应答利于应答利于耐受利于耐受1.动物的年龄动物的年龄2.细胞的分化细胞的分化状态状态成年成年成熟的细胞成熟的细胞新生或胚胎期新生或胚胎期相对未分化的细胞；胸腺相对未分化的细胞；胸腺中的中的T细胞细胞u诱导免疫耐受

13、形成的最佳时期诱导免疫耐受形成的最佳时期 胚胎期胚胎期 幼年期幼年期 青年期青年期 成年期成年期 老年期老年期自身免疫病自身免疫病1.概念概念2.典型疾病典型疾病3.发病相关因素发病相关因素4.治疗原则治疗原则u轻舞飞扬，女，轻舞飞扬，女，20岁岁。由于。由于面部蝴蝶斑、日晒后皮面部蝴蝶斑、日晒后皮肤红斑、无痛性鼻咽部溃疡就诊。医生怀疑她患有肤红斑、无痛性鼻咽部溃疡就诊。医生怀疑她患有自身免疫病，抽血进行抗核抗体检测，结果显示抗自身免疫病，抽血进行抗核抗体检测，结果显示抗ds-DNA强阳性。该患者最有可能的自身免疫病为强阳性。该患者最有可能的自身免疫病为 Goodpasture 综合征综合征

14、多发性硬化（多发性硬化（multiple sclerosis） 重症肌无力（重症肌无力（myasthenia gravis） 类风湿性关节炎（类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis） 系统性红斑狼疮（系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus）98.33%98.33%1. 概念、分类概念、分类自身免疫自身免疫 & 自身免疫病病自身免疫病病 u自身免疫自身免疫 autoimmunity 机体免疫系统对自身抗原发生免疫应答，产生机体免疫系统对自身抗原发生免疫应答，产生自自身抗体身抗体和和/或或自身致敏性淋巴细胞自身致敏性淋巴细胞的现象。的现象

15、。 天然免疫现象天然免疫现象u自身免疫病自身免疫病 Autoimmune Disease, AID 自身免疫出现异常，自身抗体和自身免疫出现异常，自身抗体和/或自身反应性淋或自身反应性淋巴细胞攻击自身的细胞和组织，导致巴细胞攻击自身的细胞和组织，导致组织器官损组织器官损伤伤和和功能障碍功能障碍所引起的一大类疾病。所引起的一大类疾病。u自身免疫病发病率？自身免疫病发病率？ In America, approximately 50 million Americans, 20 percent of the population or one in five people, suffer from a

16、utoimmune diseases. Women are more likely than men to be affected; some estimates say that 75 percent of those affected-some 30 million people-are women. 根据九十年代上海市的调查，风湿病中的系统性红斑狼根据九十年代上海市的调查，风湿病中的系统性红斑狼疮（疮（SLE）、类风湿性关节炎（）、类风湿性关节炎（RA）和骨关节炎三种自）和骨关节炎三种自身免疫性疾病，发病率分别为身免疫性疾病，发病率分别为0. 1%、45和和13。如。如果把数以百计的其它

17、自身免疫病都算在内（如内分泌科果把数以百计的其它自身免疫病都算在内（如内分泌科的的I型糖尿病和桥本甲状腺炎、皮肤科的寻常牛皮癣、神型糖尿病和桥本甲状腺炎、皮肤科的寻常牛皮癣、神经科的多发性硬化和重症肌无力、消化科的慢性活动性经科的多发性硬化和重症肌无力、消化科的慢性活动性肝炎和乳糜泻、呼吸科的结节病、眼科的葡萄膜炎、口肝炎和乳糜泻、呼吸科的结节病、眼科的葡萄膜炎、口腔科的干燥综合征、骨科的强直性脊柱炎），腔科的干燥综合征、骨科的强直性脊柱炎），45个人个人中就有一个患者中就有一个患者，发病率非常高。，发病率非常高。分类（分类（1）：系统性）：系统性&器官特异性

18、器官特异性分类（分类（2）：自发性）：自发性& 继发性继发性u继发性自身免疫病如眼外伤后继发性自身免疫病如眼外伤后交感性眼炎交感性眼炎，外伤，外伤后睾丸炎所致后睾丸炎所致男性不育症男性不育症等。等。典型疾病典型疾病抗甲状腺微粒体抗体抗甲状腺微粒体抗体抗甲状腺球蛋白抗甲状腺球蛋白桥本甲状腺炎桥本甲状腺炎 Hashimotos thyroiditis uSymptoms: 甲减：疲乏、嗜睡、怕冷、甲减：疲乏、嗜睡、怕冷、记忆力差、智力减退、皮肤记忆力差、智力减退、皮肤苍白并发凉干燥粗厚、食欲苍白并发凉干燥粗厚、食欲不振而体重增加等不振而体重增加等 女性女性:男性男性 20:1Hashimo

19、to Hakaru TSH (Thyroid Stimulating Hormone) 促甲状腺激素毒性弥漫性甲状腺肿毒性弥漫性甲状腺肿 Graves diseaseu抗抗TSH受体的抗体受体的抗体From: /wiki/Grave%27s_disease重症肌无力重症肌无力 myasthenia gravisu抗抗ACH受体的抗体受体的抗体From: /wiki/Myasthenia_gravis寻常天疱疮寻常天疱疮 pemphigus vulgaris u抗细胞间连接自身抗体介导抗细胞间连接自身抗体介导

20、 发病率：发病率：0.04 IFT: 表皮棘细胞间表皮棘细胞间IgG和和/或或C3沉积，血清中有抗天疱疮抗沉积，血清中有抗天疱疮抗体（抗桥粒芯糖蛋白体（抗桥粒芯糖蛋白3抗体）抗体）http:/ Goodpastures syndromeu抗细胞外基质的自身抗体介导抗细胞外基质的自身抗体介导 Anti-GBM antibody（抗（抗IV型胶原型胶原 链链NC1区）区）in bloodhttp:/ Rheumatoid arthritis,RAu中国发病率中国发病率: 0.3-0.45%u实验室检查实验室检查: 类风湿因子类风湿因子(RF)：一种抗变性：一种抗变性IgG的自身抗体，通常为的自身抗

21、体，通常为IgM类类 抗抗CCP抗体抗体 (抗环瓜氨酸多肽抗体抗环瓜氨酸多肽抗体)：特异性高：特异性高 http:/ http:/ II阳性细胞阳性细胞（绿色）以及（绿色）以及CD4+T细胞（橙色）细胞（橙色）类风湿结节类风湿结节系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮Systemic lupus erythematosis (SLE) u发病率发病率: 0.075%, 1,000,000 in Chinau临床表现：临床表现：SLE 临床表现临床表现器官器官症状症状肌肉骨骼肌肉骨骼关节炎，肌痛，腱鞘炎关节炎，肌痛，腱鞘炎皮肤皮肤皮疹，光过敏，口腔溃疡皮疹，光过敏，口腔溃疡肾脏肾脏肾炎，蛋白尿肾炎，蛋白尿

22、血液系统血液系统溶血性贫血，血小板减少溶血性贫血，血小板减少肺肺胸膜炎胸膜炎中枢神经系统中枢神经系统癫痫、精神病癫痫、精神病心脏心脏心包炎，心内膜炎心包炎，心内膜炎血管血管复发性流产，血栓形成，血管炎复发性流产，血栓形成，血管炎Butterfly Rash 蝴蝶斑蝴蝶斑 抗核抗体抗核抗体 ANAAntinuclear antibodiesAntibody to ds-DNA, ss-DNA, RNP, Sm, Histones, SSA, SSB, et al.ds-DNA是SLE标志性抗体之一，多出现在SLE活动期，量与活动性密切相关。典型病例典型病例

23、-小结小结u桥本甲状腺炎桥本甲状腺炎u毒性弥漫性甲状腺肿毒性弥漫性甲状腺肿 Graves diseaseu重症肌无力重症肌无力u寻常天疱疮寻常天疱疮u肺出血肺出血-肾炎综合征肾炎综合征 Goodpastures syndromeu胰岛素依赖型糖尿病胰岛素依赖型糖尿病 IDDMu类风湿性关节炎类风湿性关节炎 RAu系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮 SLEuANCA-相关血管炎相关血管炎 AIDs 的共同特征的共同特征u血液中可测的高效价抗体及自身反应性淋巴细胞血液中可测的高效价抗体及自身反应性淋巴细胞u组织损伤范围取决于自身抗体组织损伤范围取决于自身抗体/自身反应淋巴细胞所自身反应淋巴细胞所针对的自

24、身抗原的分布格局针对的自身抗原的分布格局u病情与自身免疫应答的强度密切相关病情与自身免疫应答的强度密切相关u临床上常反复发作，慢性迁延临床上常反复发作，慢性迁延u遗传倾向，女性多于男性遗传倾向，女性多于男性u25岁女性由于面部蝴蝶斑、日晒后皮肤红斑、无痛岁女性由于面部蝴蝶斑、日晒后皮肤红斑、无痛性鼻咽部溃疡就诊。医生怀疑她患有自身免疫病，性鼻咽部溃疡就诊。医生怀疑她患有自身免疫病，抽血进行抗核抗体检测，结果显示抗抽血进行抗核抗体检测，结果显示抗ds-DNA强阳性。强阳性。该患者最有可能的自身免疫病为该患者最有可能的自身免疫病为 Goodpasture 综合征综合征 多发性硬化（多发性硬化（mu

25、ltiple sclerosis） 重症肌无力（重症肌无力（myasthenia gravis） 类风湿性关节炎（类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis） 系统性红斑狼疮（系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus）98.33%98.33%3. 自身免疫病发生的相关因素自身免疫病发生的相关因素1. 免疫隔离部位抗原的释放免疫隔离部位抗原的释放2. 自身抗原发生改变自身抗原发生改变3. 微生物感染微生物感染4. 表位扩展表位扩展5. 免疫调节异常免疫调节异常6. 遗传遗传7. 性别性别,年龄年龄2) modification of the auto

26、antigen（自身抗原的修饰）（自身抗原的修饰）u生物（微生物感染）、物理（日晒）、化学以及药生物（微生物感染）、物理（日晒）、化学以及药物等因素可以使自身抗原发生改变，这种改变的自物等因素可以使自身抗原发生改变，这种改变的自身抗原可引起自身免疫病身抗原可引起自身免疫病RBC自身免疫性自身免疫性溶血性贫血溶血性贫血药物药物RBC自身抗体自身抗体 RBC抗原抗体复合物抗原抗体复合物激活补体激活补体红细胞膜红细胞膜C9C8C5b6 7吸附到吸附到RBC膜上的小分子药物（如青霉素）可刺激机体膜上的小分子药物（如青霉素）可刺激机体产生抗自身产生抗自身RBC抗体抗体组织屏障破坏组织屏障破坏感染感染AP

27、C病原体结合病原体结合于自身蛋白于自身蛋白分子模拟分子模拟超抗原超抗原3) microbes infection （微生物感染）（微生物感染）u分子模拟，分子模拟，molecular mimicry 一些微生物和正常宿主细胞或细胞外成分有一些微生物和正常宿主细胞或细胞外成分有相似的抗原相似的抗原表位表位，感染人体后激发的免疫应答也可以攻击人体的细，感染人体后激发的免疫应答也可以攻击人体的细胞或细胞外成分引起自身免疫病胞或细胞外成分引起自身免疫病uCoxsackie virus 引发糖尿病引发糖尿病u链球菌感染后急性肾小球肾炎和风湿性心脏病链球菌感染后急性肾小球肾炎和风湿性心脏病Polyclon

28、al activation of autoreactive T cells多克隆激活自身反应性多克隆激活自身反应性T细胞细胞u 超抗原超抗原 Superantigen4) 免疫调节异常免疫调节异常uIDDM患者的胰岛患者的胰岛 细胞、细胞、Graves病患者甲状腺上皮细胞、病患者甲状腺上皮细胞、原发性胆汁性肝硬化患者的胆管上皮细胞，原发性胆汁性肝硬化患者的胆管上皮细胞，MHC II类分子表类分子表达异常达异常。uB7协同刺激因子的异常表达也能打破自身抗原的免疫忽视协同刺激因子的异常表达也能打破自身抗原的免疫忽视（免疫无能）。（免疫无能）。5) epitope spread （表位扩展）（表位扩

29、展）u优势表位与隐蔽表位优势表位与隐蔽表位 优势表位：初始接触免疫细胞时刺激免疫应答的表位优势表位：初始接触免疫细胞时刺激免疫应答的表位 隐蔽表位：后续免疫应答中刺激免疫应答的表位隐蔽表位：后续免疫应答中刺激免疫应答的表位u表位扩展表位扩展 机体免疫系统对病原体进行持续性免疫应答的过程中，可机体免疫系统对病原体进行持续性免疫应答的过程中，可能对隐蔽抗原表位相继发生免疫应答。能对隐蔽抗原表位相继发生免疫应答。 SLE、类风湿性关节炎、多发性硬化和、类风湿性关节炎、多发性硬化和IDDM患者都观察到患者都观察到表位扩展。表位扩展。机体免疫系统不断扩大所识别的自身抗原表位的范围，使自机体免疫系统不断扩

30、大所识别的自身抗原表位的范围，使自身抗原不断受到新的攻击，使疾病迁延不愈并不断加重。身抗原不断受到新的攻击，使疾病迁延不愈并不断加重。6) AID susceptibility （遗传易感性）（遗传易感性） u遗传因素遗传因素 Twin studies (糖尿病糖尿病: 20% 同卵双生同卵双生 vs. 5% 异卵双生异卵双生) Family studiesuMHC基因型基因型 HLA genotypingAssociation between HLA and susceptibility to autoimmune disease强直性强直性脊柱炎脊柱炎u一些非一些非MHC基因也和自身免疫病

31、有关。基因也和自身免疫病有关。 如如CTLA-4的一种等位基因编码的的一种等位基因编码的CTLA-4的活性下降，携的活性下降，携带这样等位基因的个体有发生糖尿病、甲状腺疾病和原带这样等位基因的个体有发生糖尿病、甲状腺疾病和原发性胆管硬化的倾向；发性胆管硬化的倾向； 补体成份补体成份C1q和和/或或C4基因缺陷的个体易发生基因缺陷的个体易发生SLE； Fas和和FasL基因缺陷的个体易发生基因缺陷的个体易发生AIDs。7) Gender and age （性别，年龄）（性别，年龄）年龄年龄Female:Male Ratios in Autoimmune DiseasesHashimotos disease/hypothyroiditis20:1Systemic lupus erythematosus, SLE9:1Sjogrens syndrome 9:1 Antiphospholipid syndrome9:1 Primary biliary cirrhosis 9:1 Mixed connective tissue disease 8:1Chronic active hepatitis 8:1Graves disease/hyperthyroiditis 7:1Rheumatoid arthritis 4:1Scleroderma 3:1Myast