药物化学基础中职药剂专业抗生素实用教案

1、会计学1药物化学基础药物化学基础(jch)中职药剂专业抗生素中职药剂专业抗生素第一页，共67页。主要内容主要内容 第第1 1节节 内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 一、青霉素及半合成青霉素类一、青霉素及半合成青霉素类 二、头孢菌素及半合成头孢菌素类二、头孢菌素及半合成头孢菌素类 三、三、-内酰胺类抗生素的稳定性内酰胺类抗生素的稳定性 四、四、-内酰胺类抗生素的过敏反应内酰胺类抗生素的过敏反应 五、五、-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂 六、代表药物六、代表药物 第第2 2节节 氨基糖苷氨基糖苷(tnggn)(tnggn)类抗生素类抗生素 第第3 3节节 大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素 第第4 4节节

2、 四环素类抗生素四环素类抗生素 第第5 5节节 氯霉素类抗生素氯霉素类抗生素 第第6 6节节 其他类抗生素其他类抗生素第1页/共67页第二页，共67页。第2页/共67页第三页，共67页。第3页/共67页第四页，共67页。六、代表六、代表(dibio)(dibio)药物药物第4页/共67页第五页，共67页。第5页/共67页第六页，共67页。（13- 1）（13- 2）第6页/共67页第七页，共67页。5（13-3）（13- 4）（13- 5）第7页/共67页第八页，共67页。第8页/共67页第九页，共67页。6-APA （13-6） （13-7） 第9页/共67页第十页，共67页。 青霉素V是在

3、产生青霉素G的同一种菌种中，加入N-（2羟乙基苯氧基）乙酰胺作前体而生物合成的。其抗菌活性较低，但比青霉素更稳定，不易(b y)被胃酸破坏，可以口服。 第10页/共67页第十一页，共67页。 天然(tinrn)青霉素的优缺点第11页/共67页第十二页，共67页。-内酰胺环氢化噻唑环第12页/共67页第十三页，共67页。第13页/共67页第十四页，共67页。 2. 耐酶青霉素 在改造(gizo)青霉素的过程中，在侧链酰胺羰基上引入一些体积较大的基团，如三苯甲基青霉素（1310）、苯唑西林（1311）、双氯西林（1312）。它们既耐酶又耐酸。第14页/共67页第十五页，共67页。（13-13）第1

4、5页/共67页第十六页，共67页。对革兰阴性菌和革兰阳性菌都有较强抑制作用的氨苄西林（13-14），口服效果差。在其苯环对位上引入羟基，得到口服吸收较好的阿莫西林（13-15）。将羧基或磺酸基替代氨基，得到羧苄西林（13-16）和磺苄西林（1317），除了对革兰阳性菌和革兰阴性菌有效(yuxio)外，对绿脓杆菌和变形杆菌也有较强的抑制作用。第16页/共67页第十七页，共67页。（13-18）第17页/共67页第十八页，共67页。（13-19）第18页/共67页第十九页，共67页。与青霉素相比，头孢菌素C更稳定，具有耐酸、耐酶、毒性小等优点(yudin)，但抗菌活性低，是因为7位侧链上D-氨基己

5、二酸亲水性过强。头孢菌素(tu bo jn s)C的优缺点及原因第19页/共67页第二十页，共67页。-内酰胺环氢化噻嗪环7-ACA，7-氨基(nj)头孢烷酸第20页/共67页第二十一页，共67页。改造的部位有以下四处： （）7位酰胺侧链。是决定(judng)抗菌谱的基团，可扩大抗菌谱，提高活性。 （）7-氢原子。以甲氧基取代可以增加 -内酰胺环的稳定性。 （）氢化噻唑环中的硫原子。对抗菌活性有影响。 （）3位上的取代基。影响药物的药代动力学性质，提高活性。 第21页/共67页第二十二页，共67页。第22页/共67页第二十三页，共67页。用亲酯性取代(qdi)基代替7位侧链，同时在3位保留乙酰

6、氧基或引入杂环得到头孢噻吩（1320）、头孢唑啉（1321），抗菌活性增强。和处改造(gizo)第23页/共67页第二十四页，共67页。第24页/共67页第二十五页，共67页。耐酶和广谱(un p)的头孢菌素：7位侧链引入顺式的甲氧肟基，得到头孢呋辛（13-26），对-内酰胺酶有较高的稳定性；引入2氨基噻唑基团，如头孢噻肟（13-27）等。（13-26）（13-27）第25页/共67页第二十六页，共67页。不稳定(wndng)的结构因素：第26页/共67页第二十七页，共67页。 如青霉素遇酸发生水解的同时(tngsh)，进行分子重排。pH=4，生成青霉烯酸（13-28）；pH=2生成青霉二酸（

7、13-29）；加热进一步分解生成青霉醛（13-30）和D-青霉烷胺（13-31）。（13-28）（13-29）（13-30）（13-31）（一）遇酸或碱发生(fshng)分解反应第27页/共67页第二十八页，共67页。 青霉素如遇碱或特异性酶（青霉素酶），-内酰胺环首先破裂，分解为青霉酸（13-32）；如加氯化汞溶液或加热(ji r)，也可进一步分解生成D-青霉胺和青霉醛。（13-32）第28页/共67页第二十九页，共67页。 头孢菌素类抗生素是由-内酰胺环和氢化噻嗪六元环并合的，由于(yuy)六元环的张力比五元环小，且C2与C3位双键可与-内酰胺环上氮原子未共用的电子对共轭，因此头孢菌素类比

8、青霉素类稳定。第29页/共67页第三十页，共67页。第30页/共67页第三十一页，共67页。第31页/共67页第三十二页，共67页。第32页/共67页第三十三页，共67页。（1333）第33页/共67页第三十四页，共67页。ONCH3CH3COOHOHHOCOOHCH3CH3NSOO（1333）（1334）第34页/共67页第三十五页，共67页。案例13-2 某患者肺部感染，发热数日，出现代谢性酸中毒症状。医生拟用青霉素G钠粉针剂与5%碳酸氢钠合用静滴。问题： 1该用药是否合理？ 2青霉素G不溶于水，如何制成其注射用粉针剂？ 3青霉素G与碱性药物或酸性药物的注射液能合用吗？ 4如何鉴别青霉素？

9、 5青霉素的固体(gt)粉针剂有必要放在阴凉处保存吗？ 6青霉素可用于哪些细菌感染的治疗？第35页/共67页第三十六页，共67页。第36页/共67页第三十七页，共67页。 本品主要用于革兰阳性菌，如链球菌、淋球菌及肺炎球菌和阴性球菌所引起的全身或严重的局部感染(gnrn)。用药前要做过敏试验。第37页/共67页第三十八页，共67页。 在稀酸或稀碱液中溶解。 本品具有-氨基酸的性质，遇茚三酮即显蓝色，加热后显红色；遇碱性(jin xn)酒石酸铜试液显紫色。分子中还有类似肽键（CONH）结构，可产生双缩脲反应。 本品口服、注射均可，但口服吸收不完全，注射一般制成粉针剂。主要用于对青霉素敏感的革兰阳

10、性球菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌、大肠杆菌、变形杆菌和流感菌等引起的感染。第38页/共67页第三十九页，共67页。第39页/共67页第四十页，共67页。头孢噻肟钠主要对革兰阴性菌的抗菌活性比较高，尤其对肠杆菌及大多数厌氧菌有强的抑制作用，主要用于治疗敏感细菌引起的败血症，脑膜炎，呼吸道、胆道、消化道、皮肤(p f)和软组织等部位的感染第40页/共67页第四十一页，共67页。 又称先锋霉素、头孢力新。 本品口服吸收(xshu)好，主要用于大肠杆菌、链球菌等敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织等部位的感染治疗。 本品易氧化，贮藏应遮光、密封，在不超过30的阴暗处保存。第41页/共67页第四十二页，共

11、67页。对绿脓杆菌(gnjn)、变形杆、肺炎杆菌(gnjn)作用强耐酸、耐酶、对革兰氏阴性菌作用(zuyng)强。注射给药抗菌谱广，耐酶。对绿脓杆菌均活性优于其他头孢菌素可口服，抗菌谱广。对革兰氏阴性菌和绿脓杆菌均有效哌拉西林头孢唑林头孢哌酮头孢克洛第42页/共67页第四十三页，共67页。氨基(nj)糖（单糖或双糖）与氨基(nj)环己醇形成的苷概念(ginin)特性由于分子中含有氨基等碱性基团，显碱性。可形成结晶性硫酸盐或盐酸盐，水溶性较大常用药物链霉素、卡那霉素、庆大霉素、妥布霉素、巴龙霉素、新霉素第43页/共67页第四十四页，共67页。 本品在酸性条件(tiojin)下水解，生成链霉胍和链

12、霉胺，后者进一步水解生成链霉糖和N甲基葡萄糖胺。 第44页/共67页第四十五页，共67页。第45页/共67页第四十六页，共67页。 链霉素加氢氧化钠试液水解生成(shn chn)的链霉胍，可与8羟基喹啉及次溴酸钠反应显橙红色。第46页/共67页第四十七页，共67页。 对结核杆菌抑制作用很强，主要用作抗结核药，尤其对结核性脑膜炎和急性浸润性肺结核有很好的疗效(lioxio)，常与异烟肼等联用以减少耐药性。对第八对脑神经有损害，严重的可能产生眩晕、耳聋等，对肾脏也有毒性。第47页/共67页第四十八页，共67页。硫酸(li sun)庆大霉素 庆大霉素是从小单孢菌产生(chnshng)的抗生素，包括庆

13、大霉素C1、C1a、C2。三者均由脱氧链霉胺、紫素胺和N甲基3去氧4甲基戊糖胺综合而成的苷。药用其混合物的硫酸盐。第48页/共67页第四十九页，共67页。第49页/共67页第五十页，共67页。第50页/共67页第五十一页，共67页。第51页/共67页第五十二页，共67页。n红霉素在水中极微溶解，制成红霉素乳糖酸盐可供注射用第52页/共67页第五十三页，共67页。第53页/共67页第五十四页，共67页。第54页/共67页第五十五页，共67页。第55页/共67页第五十六页，共67页。对四环素结构进行改造，得到半合成四环素类。将四环素分子中6位的羟基(qingj)除去，不仅不影响抗菌活性，而且提高了

14、脂溶性，改善了吸收，增加了稳定性。如多西环素（强力霉素）、米诺环素，抗菌活性强。第56页/共67页第五十七页，共67页。二甲氨基(nj)发生可逆性的差向异构体，生成无效而毒性较大的差向异构体第57页/共67页第五十八页，共67页。第58页/共67页第五十九页，共67页。氯霉素 本品结构中含有(hn yu)两个手性碳原子，有四个旋光异构体，其中仅D-（）-苏阿糖型有抗菌活性，为临床上使用的氯霉素。 第59页/共67页第六十页，共67页。本品性质(xngzh)稳定，能耐热，水溶液煮沸5小时不失效。在中性或弱酸性（pH4.57.5）的水溶液中较稳定，但在强酸（pH2.0以下）、强碱（pH9.0以上）

15、溶液中均可水解失效。第60页/共67页第六十一页，共67页。 本品结构中的硝基经锌粉和氯化钙还原为羟胺化合物，在醋酸钠存在下与苯甲酰氯反应，生成的酰化物在弱酸性溶液中与三价铁离子(lz)作用，生成紫红色的配合物。第61页/共67页第六十二页，共67页。 本品在醇制氢氧化钾试液中加热，使氯霉素中含有的不解离性氯转变为无机(wj)氯化物，呈氯离子的反应。 本品主要用于伤寒、副伤寒、斑疹伤寒治疗(zhlio)，对百日咳、沙眼、细菌性痢疾及尿道感染等也有疗效。 第62页/共67页第六十三页，共67页。 本品配制注射液时可用丙二醇或二甲基乙酰胺做助溶剂。 为避免氯霉素的苦味，增强(zngqing)抗菌活性，延长作用时间，减少毒性，合成了它的衍生物如棕榈氯霉素（无味氯霉素1336）、琥珀氯霉素（1337）等。这两个为前药，在体内经酶水解，产生有抗菌活性的氯霉素。（13-36）（13-37）第63页/共67页第六十四页，共67页。（13-38）第64页/共67页