ICHQ7A 原料药的GMP指南

1、 起始物质起始物质 商业产品或内部物料商业产品或内部物料 必须确定起始物质生产点必须确定起始物质生产点 合成产品：以合成产品：以API进入流程计进入流程计1.范围范围2.质量管理质量管理3.人员人员4.厂房与设施厂房与设施5.设备设备6.文件与记录文件与记录7.物料管理物料管理8.生产与过程控制生产与过程控制9.包装与标贴包装与标贴10. 存储与分销存储与分销11. 实验室管理实验室管理12. 验证验证13. 变动管理变动管理14. 物料的拒绝与再使用物料的拒绝与再使用15. 投诉与收回投诉与收回16. 合同生产（含实验室）合同生产（含实验室） 质量管理系统包括：质量管理系统包括： 组织结构组

2、织结构 规程规程 工艺过程工艺过程 资源资源 所有相关活动应有书面规程和记录所有相关活动应有书面规程和记录 独立于生产部门独立于生产部门 QA QC 中间体和成品的放行有专人负责中间体和成品的放行有专人负责 偏差记录，偏差记录， 分析调查关键偏差分析调查关键偏差 记录调查和结论记录调查和结论 沟通管理：建立书面制度沟通管理：建立书面制度 法规检查结果法规检查结果 严重严重GMP缺陷缺陷 产品缺陷产品缺陷 质量投诉、产品收回，等质量投诉、产品收回，等 参预所有与质量相关的活动参预所有与质量相关的活动 审查、批准所有与质量相关的文件审查、批准所有与质量相关的文件 书面描述：书面描述： 放行或拒绝放

3、行或拒绝 原材料、中间体、包装和标签材料原材料、中间体、包装和标签材料 BPR和和BAR审查审查 关键关键OOS调查和解决调查和解决 标准和生产指令的批准标准和生产指令的批准 书面描述：书面描述： 放行或拒绝放行或拒绝 原材料、中间体、包装和标签材料原材料、中间体、包装和标签材料 BPR和和BAR审查审查 关键关键OOS调查和解决调查和解决 标准和生产指令的批准标准和生产指令的批准 审批有关中间体和成品质量的规程审批有关中间体和成品质量的规程 内部审计内部审计 书面描述：书面描述： 审批可能影响质量的变动审批可能影响质量的变动 与质量有关的投诉：调查与解决与质量有关的投诉：调查与解决 关键设备

4、有效性：维护与校验关键设备有效性：维护与校验 物料：正确检验，报告结果物料：正确检验，报告结果 稳定性数据支持效期、再检验日期和储存条件稳定性数据支持效期、再检验日期和储存条件 产品质量审查产品质量审查 书面描述书面描述 根据书面规程，准备、审查、批准、传达生产根据书面规程，准备、审查、批准、传达生产指令指令 根据书面规程，进行生产根据书面规程，进行生产 审查审查BPR：完整并签名：完整并签名 报告、评估生产偏差；调查和记录关键偏差报告、评估生产偏差；调查和记录关键偏差 清洁、消毒生产设施清洁、消毒生产设施 书面描述书面描述 校验并记录校验并记录 维护厂房和设备，并记录维护厂房和设备，并记录

5、审查、核实检验报告审查、核实检验报告 评估产品、工艺或设备变化评估产品、工艺或设备变化 确认新设备、更改设备确认新设备、更改设备 定期进行定期进行 记录查出问题记录查出问题 记录整改措施记录整改措施 沟通管理沟通管理 完成整改完成整改 目的：证明生产过程的一致性目的：证明生产过程的一致性 定期进行：每年一次定期进行：每年一次 记录记录 内容内容 关键中间体和成品关键项目的检验结果关键中间体和成品关键项目的检验结果 所有不合格批号所有不合格批号 所有关键偏差、违规现象，相关调查所有关键偏差、违规现象，相关调查 工艺和分析方法变动工艺和分析方法变动 稳定性实验结果稳定性实验结果 与质量相关的退货、

6、投诉和收回与质量相关的退货、投诉和收回 整改措施评估整改措施评估 评估审查情况评估审查情况 是否应采取整改措施是否应采取整改措施 采取整改措施的原因采取整改措施的原因 是否需要再验证是否需要再验证 沟通管理沟通管理 按时、有效地完成整改按时、有效地完成整改 资格资格 培训培训 经验经验 所有人员的书面职责所有人员的书面职责 定期培训定期培训 专门操作专门操作 职责相关的职责相关的GMP知识知识 培训记录：培训记录：CV 定期评审培训情况定期评审培训情况 个人卫生个人卫生 良好的个人卫生习惯良好的个人卫生习惯 穿戴、更衣、防护穿戴、更衣、防护 不得直接接触产品不得直接接触产品 不良习惯不良习惯

7、健康状况健康状况 空间空间 系统对物料的保护系统对物料的保护 物流与人流：防止交叉污染物流与人流：防止交叉污染 指定区域指定区域 原材料到货：标识、取样和待检原材料到货：标识、取样和待检 中间体、成品待检中间体、成品待检 中间体和成品取样中间体和成品取样 不合格物料不合格物料 合格物料合格物料 生产操作生产操作 包装和标贴包装和标贴 检验检验 工作人员活动空间工作人员活动空间 清洁、卫生、冷热水、香皂、个人毛巾清洁、卫生、冷热水、香皂、个人毛巾 分离于生产区分离于生产区 化验室化验室 分离于生产区；分离于生产区； 中间化验室可位于生产区中间化验室可位于生产区 不得相互影响不得相互影响 确认与监

8、控确认与监控 通风系统：防止交叉污染通风系统：防止交叉污染 空气压力空气压力 微生物生物限量微生物生物限量 粉尘粉尘 温度温度 湿度湿度 尤其是产品直接暴露在环境尤其是产品直接暴露在环境 循环使用的空气：循环使用的空气： 交叉污染交叉污染 固定管道固定管道 正确标识与标识记录正确标识与标识记录 可以使用计算机系统可以使用计算机系统 防止污染与交叉污染防止污染与交叉污染 下水道下水道 排水口大小排水口大小 反虹吸装置反虹吸装置 适当的水适当的水 饮用水标准（饮用水标准（WHO） 工艺用水：工艺用水： 理化指标理化指标 微生物限量微生物限量 内毒素内毒素 水处理工艺验证水处理工艺验证 监测监测 警

9、戒限、行动限警戒限、行动限 非肠胃道（非无菌）用原料药工艺用水非肠胃道（非无菌）用原料药工艺用水 后工序工艺用水后工序工艺用水 细菌总数细菌总数 大肠杆菌大肠杆菌 内毒素内毒素 照明照明 污水和垃圾：污水和垃圾： 工业垃圾工业垃圾 废料容器、管道的正确标识废料容器、管道的正确标识 环境卫生环境卫生 书面规程：卫生责任制书面规程：卫生责任制 清洁计划、进度、方法、工具、材料清洁计划、进度、方法、工具、材料 书面规程：清洁消毒剂使用方法，防止交叉污书面规程：清洁消毒剂使用方法，防止交叉污染染 大小与布局：便于使用和清洗大小与布局：便于使用和清洗 材质：接触产品表面材质：接触产品表面 使用范围：符合

10、认证范围使用范围：符合认证范围 设备与管道的正确标识设备与管道的正确标识 设备使用物质：润滑剂不得接触产品设备使用物质：润滑剂不得接触产品 评估偏差，确保产品安全性评估偏差，确保产品安全性 尽可能封闭；开放设备应尽可能减少污染尽可能封闭；开放设备应尽可能减少污染 最新的设备图；关键安装图最新的设备图；关键安装图 仪器和公用系统仪器和公用系统 定期清洗计划与规程定期清洗计划与规程 责任分配责任分配 目的：预防性维护目的：预防性维护 清洗书面规程清洗书面规程 放行标准放行标准 足够详细足够详细 清洗结果具重现性和良好效果清洗结果具重现性和良好效果 清洗书面规程内容清洗书面规程内容 责任分配责任分配

11、 计划表，消毒计划计划表，消毒计划 清洗方法，清洗剂：清洗方法，清洗剂： 完整描述：如何稀释清洗剂完整描述：如何稀释清洗剂 拆卸与装配规程拆卸与装配规程 消除上批号标识步骤消除上批号标识步骤 清洗后、使用前保护措施清洗后、使用前保护措施 使用前检查步骤使用前检查步骤 上工序结束与清洗设备的时间规定上工序结束与清洗设备的时间规定 清洗过程应防止污染清洗过程应防止污染 连续生产设备清洗：定期进行（？）连续生产设备清洗：定期进行（？） 非专用设备非专用设备 转产的清洗转产的清洗 定义与认证定义与认证 清洗规程清洗规程 清洁剂选择清洁剂选择 残留物限量标准残留物限量标准 标识标识 设备内物质设备内物质

12、 清洁状态清洁状态 建立书面规程，规定书面进度计划建立书面规程，规定书面进度计划 控制控制 称量称量 测量测量 监视监视 检验检验 等设备和仪器等设备和仪器 使用可追溯的校验标准使用可追溯的校验标准 可追溯到法定标准可追溯到法定标准 保存校验证记录：保存校验证记录： 多长时间：长期多长时间：长期 关键设备和仪器的当前状态关键设备和仪器的当前状态 计算机系统管理计算机系统管理 其它？其它？ 校验后不合格的仪器：不得使用校验后不合格的仪器：不得使用 调查偏差调查偏差 对产品质量的影响对产品质量的影响 沟通管理沟通管理 编写所有文件的书面规程，包括编写所有文件的书面规程，包括 编写编写 审阅审阅 批

13、准批准 发放发放 修订历史记录修订历史记录 发放发放 修订修订 替换替换 撤消撤消 保存所有文件，规定保存期限保存所有文件，规定保存期限 开发历史报告开发历史报告 放大生产报告放大生产报告 技术转让报告技术转让报告 工艺验证报告工艺验证报告 培训记录培训记录 生产记录生产记录 管理控制记录管理控制记录 分销记录分销记录 保存期限保存期限 有效期后有效期后1年；年； 再检验日期：销售后再检验日期：销售后3年年 即时填写记录即时填写记录 字迹不易于抹去字迹不易于抹去 注明记录填写人注明记录填写人 记录更改记录更改 加注日期加注日期 签名签名 记录保存记录保存 便于现场检查便于现场检查 原件保存与影

14、印件原件保存与影印件 准确准确 质量标准的建立和记录：书面质量标准的建立和记录：书面 电子签名：真实安全电子签名：真实安全 要素要素 日期日期 时间时间 品名品名 批号批号 清洗维护操作人清洗维护操作人 物料物料 原材料原材料 中间体中间体 成品成品 标签标签 包装材料包装材料 要素（要素（1） 生产商名称生产商名称 标识标识 数量数量 供应商名称供应商名称 供应商管理代号供应商管理代号 到货编号到货编号 到货日期到货日期 要素（要素（2） 检验结果、结论检验结果、结论 物料使用情况：可追踪物料使用情况：可追踪 标签与包材的检查、检验记录标签与包材的检查、检验记录 不合格物料的处理决定不合格物

15、料的处理决定 主控标签主控标签 与发放标签对照与发放标签对照 目的：批与批的均匀性目的：批与批的均匀性 要素要素 日期日期 签名签名 QCU人员检查人员检查 日期日期 签名签名 内容包括内容包括 品名和代码品名和代码 原材料和中间体完整清单原材料和中间体完整清单 名称与代码，以追踪质量特性名称与代码，以追踪质量特性 使用数量或配比使用数量或配比 计量单位计量单位 数量不确定时，应有计算过程数量不确定时，应有计算过程 数量调整时，应做出说明数量调整时，应做出说明 生产区生产区 使用的主要设备使用的主要设备 细节细节 操作顺序操作顺序 工艺参数范围工艺参数范围 取样指令，中间控制参数及合格标准取样

16、指令，中间控制参数及合格标准 各工序的完成时限各工序的完成时限 相应工序的预计产量或收率相应工序的预计产量或收率 特别注意的事项特别注意的事项 中间体或成品的贮存规定中间体或成品的贮存规定 包装操作包装操作 标贴操作标贴操作 是否有特别的贮存条件是否有特别的贮存条件 时间限制时间限制 产品放行之前的检查产品放行之前的检查 版本是否正确版本是否正确 是否真实准确反映了主生产指令是否真实准确反映了主生产指令 唯一的批号唯一的批号 日期日期 签名签名 BPR的内容（的内容（1） 日期、时间日期、时间 主要设备的标识主要设备的标识 物料标识物料标识 重量重量 大小大小 批号批号 关键工艺参数的实际记录

17、关键工艺参数的实际记录 操作人、直接监督人、或复核人操作人、直接监督人、或复核人 BPR的内容（的内容（2） 中间检验结果中间检验结果 相应阶段的产量（收率）相应阶段的产量（收率） 中间体或成品包装与标签描述中间体或成品包装与标签描述 成品或中间体标签样本成品或中间体标签样本 所有已知偏差所有已知偏差 记录记录 评估评估 调查调查 成品检验报告成品检验报告 不合格中间体或成品不合格中间体或成品 建立书面调查规程建立书面调查规程 进行调查进行调查 应扩展到其它可能的相关批号应扩展到其它可能的相关批号 所有项目的完整原始数据与资料所有项目的完整原始数据与资料 样品描述样品描述 名称名称 来源来源

18、批号或代码批号或代码 取样日期取样日期 数量数量 收到样品日期收到样品日期 所有项目的完整原始数据与资料所有项目的完整原始数据与资料 检验方法说明或代码检验方法说明或代码 检验项目所需样品重量或大小检验项目所需样品重量或大小 标准品、试剂、标准溶液制备和检验数据标准品、试剂、标准溶液制备和检验数据 所有检验项目的原始数据所有检验项目的原始数据 包括图谱包括图谱 图形图形 图表图表 并：注明物料名称和批号并：注明物料名称和批号 所有项目的完整原始数据与资料所有项目的完整原始数据与资料 检验过程的所有检验过程的所有 计算记录计算记录 计量单位计量单位 转换系数转换系数 等效系数等效系数 检验结果说

19、明检验结果说明 与标准的对比与标准的对比 化验员签名、日期化验员签名、日期 复核人签名、日期复核人签名、日期 管理记录管理记录 分析方法的所有情况分析方法的所有情况 历史档案：各版本的变动记录历史档案：各版本的变动记录 化验仪器、装置、仪表和记录装置的定期校验化验仪器、装置、仪表和记录装置的定期校验 分析天平分析天平 HPLC/GC等等 温度计温度计 稳定性实验稳定性实验 OOS调查调查 批生产记录与批检验记录审查批生产记录与批检验记录审查 书面规程书面规程 QCU人员负责人员负责 与本批号相关的生产偏差和检验与本批号相关的生产偏差和检验OOS报告是报告是BPR的一部份。的一部份。 放行中间体

20、的责任：放行中间体的责任： 可下放给生产部门（？）可下放给生产部门（？） 书面规程书面规程 到货接收、标识、待检、存储、管理、取样、到货接收、标识、待检、存储、管理、取样、检验、批准或拒绝检验、批准或拒绝 关键物料供应商评估系统关键物料供应商评估系统 供应商必须经供应商必须经QCU部门同意部门同意 应按规定质量标准采购物应按规定质量标准采购物 若供应商不是生产商，则应知道生产商的名称若供应商不是生产商，则应知道生产商的名称和地址和地址 关键原材料供应商变动，应执行变动管理关键原材料供应商变动，应执行变动管理 到货时的检查：到货时的检查： 核对标签核对标签 包装的完好性包装的完好性 放行之前的待

21、检状态放行之前的待检状态 到货物料与现在物料正确隔离，防止混料到货物料与现在物料正确隔离，防止混料 大宗化工原料：大宗化工原料： 非专用槽车：不得有交叉污染非专用槽车：不得有交叉污染 清洗证清洗证 微量杂质的检验微量杂质的检验 供应商审计供应商审计 正确标识正确标识 大型贮罐、相应管道、进料管大型贮罐、相应管道、进料管 每组物料的标识号：到货编号或到货批号每组物料的标识号：到货编号或到货批号 各批物料的标识制度各批物料的标识制度 物料代号的可追踪性物料代号的可追踪性 至少做一项鉴别检验至少做一项鉴别检验 可使用供应商分析证代替其它检验？可使用供应商分析证代替其它检验？ 建立供应商评估系统建立供

22、应商评估系统 如何批准供应商如何批准供应商 充分证据（历史数据）评估质量的稳定性充分证据（历史数据）评估质量的稳定性 若减少内控检验项目，应至少做若减少内控检验项目，应至少做3批全检批全检 定期做一次全检定期做一次全检 与供应商分析证比较与供应商分析证比较 定期检查分析证的可靠性定期检查分析证的可靠性 哪些原料可以不检验哪些原料可以不检验 工艺助剂工艺助剂 有毒、有害品有毒、有害品 其它特殊物料其它特殊物料 可目视检验：可目视检验： 容器、标签和批号记录容器、标签和批号记录 做出评定记录做出评定记录 取样规程取样规程 取样件数取样件数 取样部位取样部位 每件取样数量每件取样数量 考虑考虑 物料

23、重要性、可变性、物料重要性、可变性、 供应商历史，和分析用量供应商历史，和分析用量 指定区域取样，防止交叉污染指定区域取样，防止交叉污染 取样容器开启后应封口，并做出标记取样容器开启后应封口，并做出标记 防止降解、污染和交叉污染防止降解、污染和交叉污染 与地面隔离，有清洁和检查空间与地面隔离，有清洁和检查空间 存储条件和期限不影响质量存储条件和期限不影响质量 先进先出先进先出 户外物料：标识清楚；开启前适当清洗户外物料：标识清楚；开启前适当清洗 不合格物料标识与待检状态不合格物料标识与待检状态 再评估目的再评估目的 检查其适用性检查其适用性 如，长时间存储或暴露于如，长时间存储或暴露于热、潮、

24、湿环境热、潮、湿环境 物料的称量、及相应设备精度物料的称量、及相应设备精度 物料容器：正确标识物料容器：正确标识 物料名称、代码物料名称、代码 到货号或管理号到货号或管理号/批号批号 物料数量物料数量 再评估再评估/再检验日期再检验日期 称重、计量、分装：应有监督；称重、计量、分装：应有监督； 物料使用之前，生产人员应核实是否与批物料使用之前，生产人员应核实是否与批记录规定相符；记录规定相符； 关键操作应有相关管理部门监督；关键操作应有相关管理部门监督； 各阶段：各阶段： 对比实际收率与理论收率；对比实际收率与理论收率； 建立预计产量（收率）范围；建立预计产量（收率）范围； 调查关键工序的收率

25、偏差；调查关键工序的收率偏差； 调查收率偏差是否影响本工序制成品质量。调查收率偏差是否影响本工序制成品质量。 所有偏差所有偏差 记录记录 解释解释 调查关键偏差调查关键偏差 主要设备的工艺状态主要设备的工艺状态 标识（在设备上），或标识（在设备上），或 记录记录 返工或再加工物料的管理：未经许可不得返工或再加工物料的管理：未经许可不得使用使用 工艺过程的时间偏差：工艺过程的时间偏差： 评估评估 记录记录 不适用的情况不适用的情况 控制工艺指标而不是反应时间，如控制工艺指标而不是反应时间，如 调调pH、氢化、干燥（有标准指标）等，因为此时过、氢化、干燥（有标准指标）等，因为此时过程的完成取决于样

26、品的检验程的完成取决于样品的检验 中间体的储存条件应适当中间体的储存条件应适当 书面规程书面规程 中间体质量标准的建立依据中间体质量标准的建立依据 研发数据或历史数据研发数据或历史数据 前后工序质量标准严格程度不同前后工序质量标准严格程度不同 关键中间控制，如工艺控制点关键中间控制，如工艺控制点 应有书面规程应有书面规程 经过质量部门批准经过质量部门批准 中间过程的控制可由合格的生产部中间过程的控制可由合格的生产部门人员进行；门人员进行； 但调节范围必须在质量部门批准的但调节范围必须在质量部门批准的范围；范围； 所有中间检验项目和结果是批记录所有中间检验项目和结果是批记录的组成部份；的组成部份

27、； 记录完整记录完整 书面取样规程书面取样规程 中间过程中间过程 中间体中间体 成品成品 科学理论为依据科学理论为依据 取样后如何保证样品完整性取样后如何保证样品完整性 中间检验是否需要建立中间检验是否需要建立OOS结果规程结果规程 若目的是：监控和工艺调节若目的是：监控和工艺调节 则可以不必建立则可以不必建立 混和的定义：混和的定义： 将符合同一标准的物料合并（均匀）将符合同一标准的物料合并（均匀） 单批号混和后进入下工序，是生产工艺的单批号混和后进入下工序，是生产工艺的一部份，不是混料，一部份，不是混料， 如：一个结晶批号，如：一个结晶批号， 如：从几个离心机收集物料如：从几个离心机收集物

28、料 不合格批号不得混批；不合格批号不得混批； 必须单独检验，合格后可混料必须单独检验，合格后可混料 可接受的混和操作可接受的混和操作 小批号的混料，增加批量小批号的混料，增加批量 同一中间体或成品的几批尾料，混和后组成新批号同一中间体或成品的几批尾料，混和后组成新批号 正确管理和记录正确管理和记录 混和后应重新检验混和后应重新检验 混和操作和记录应具可追踪性，可追踪至混前的混和操作和记录应具可追踪性，可追踪至混前的批号批号 若物理特性属关键参数（粒度，晶形等）：验证若物理特性属关键参数（粒度，晶形等）：验证混料过程混料过程 若物理特性属关键参数（粒度，晶形等）：若物理特性属关键参数（粒度，晶形

29、等）：验证混料过程验证混料过程 关键质量特性，如关键质量特性，如 粒度分布粒度分布 原粉密度原粉密度 打粉后密度打粉后密度 晶形晶形 稳定性实验？稳定性实验？ 混后批号的效期制定混后批号的效期制定 最旧原则最旧原则 连续生产中，上批残留物料适当控制，不连续生产中，上批残留物料适当控制，不得增加下批物料的杂质含量或降解物。得增加下批物料的杂质含量或降解物。 如，磨粉机残留物、离心机湿晶体，放料后罐如，磨粉机残留物、离心机湿晶体，放料后罐内残液等内残液等 其它物料的污染其它物料的污染 成品纯化工序成品纯化工序 有防污染措施有防污染措施 书面规程：包装材料和标签书面规程：包装材料和标签 到货到货 鉴

30、别鉴别 待检待检 取样取样 检查检查/检验检验 放行放行 管理办法管理办法 不合格不得使用不合格不得使用 记录记录 容器的适用性：防止污染与变质容器的适用性：防止污染与变质 容器的清洁、消毒容器的清洁、消毒 容器材质：不得与产品发生反应容器材质：不得与产品发生反应 重复使用的容器重复使用的容器 书面清洗规程书面清洗规程 前次标签内容的清除（书面）前次标签内容的清除（书面） 仅授权人员方可进入标签储存区；仅授权人员方可进入标签储存区； 书面规程书面规程 发放、使用、退回标签数量相符；发放、使用、退回标签数量相符； 评估已贴标签与发放标签数量差异评估已贴标签与发放标签数量差异 调查上述差异，并经质

31、量部门批准调查上述差异，并经质量部门批准 销毁所有印有批号的多余标签；销毁所有印有批号的多余标签； 退回标签应正确标识；退回标签应正确标识； 作废或过期标签应予以销毁。作废或过期标签应予以销毁。 标签打印应符合批记录规定标签打印应符合批记录规定 打印标签的检查打印标签的检查 正确正确 符合主生产记录符合主生产记录 对检查做出记录对检查做出记录 批生产记录应有该批产品使用标签的样本批生产记录应有该批产品使用标签的样本（真实、已打印）（真实、已打印） 书面规程：正确使用包材和标签书面规程：正确使用包材和标签 操作区应有足够空间，避免混淆操作区应有足够空间，避免混淆 中间标签内容：至少应有中间标签内

32、容：至少应有 品名、品名、 批号、批号、 储存条件储存条件 操作前检查：操作前检查： 已清除上批物料已清除上批物料 这种检查应记录在这种检查应记录在 批生产记录、设备使用记录批生产记录、设备使用记录 包装后检查：包装后检查： 容器与标签正确容器与标签正确 检查的记录：是包装操作的一部份检查的记录：是包装操作的一部份 检查结果反映在批生产记录中检查结果反映在批生产记录中 出厂后，若密封破损或丢失，应通知收货出厂后，若密封破损或丢失，应通知收货人：存在产品被更换的可能性。人：存在产品被更换的可能性。 物料存储条件与设备物料存储条件与设备 温度、湿度温度、湿度 记录关键贮存条件记录关键贮存条件 指定

33、临时、单独储存区，等待决定指定临时、单独储存区，等待决定 待检待检 拒绝拒绝 退货退货 收回收回 销售前提销售前提 质量部门放行质量部门放行 成品和中间体在待检状态下发运成品和中间体在待检状态下发运 必须有质量部门授权必须有质量部门授权 相应管理和控制记录相应管理和控制记录 运输过程不得影响产品质量运输过程不得影响产品质量 标签应注明特殊储存和运输条件标签应注明特殊储存和运输条件 生产厂确保承运人遵守上述条件生产厂确保承运人遵守上述条件 建立销售制度系统，以便产品收回建立销售制度系统，以便产品收回 书面规程书面规程 取样取样 检验检验 批准或拒绝批准或拒绝 原始数据的记录（符合第原始数据的记录

34、（符合第6章规定）章规定） 原始数据的保存原始数据的保存 标准与检验规程与注册文件一致标准与检验规程与注册文件一致 建立高于注册文件的标准建立高于注册文件的标准 文件：相应部门起草，质量部门审查批准文件：相应部门起草，质量部门审查批准 标准标准 检验规程检验规程 变动管理变动管理 质量标准质量标准 杂质限量杂质限量 有机杂质有机杂质 无机杂质无机杂质 残留溶媒残留溶媒 微生物限量：标准与整改限量微生物限量：标准与整改限量 细菌总数细菌总数 致病菌致病菌 内毒素内毒素 标准与整改限量标准与整改限量 即时操作，即时记录；所有偏离行为应即时操作，即时记录；所有偏离行为应做记录和解释；做记录和解释；

35、OOS规程规程 调查结果调查结果 记录调查记录调查 规定：规定： 对数据进行分析、评估，对数据进行分析、评估， 确定是否存在重大问题确定是否存在重大问题 整改任务和任务分配整改任务和任务分配 再取样再取样/再检查：必须遵守书面规程再检查：必须遵守书面规程 试剂与标准溶液试剂与标准溶液 书面配制与管理规程书面配制与管理规程 正确标识正确标识 名称名称 规格规格 配制日期配制日期 截止使用日期截止使用日期 配制人配制人 基准标准品：规程与记录基准标准品：规程与记录 来源、储存、使用、供应商建议来源、储存、使用、供应商建议 官方认可的基准标准品：可不检验官方认可的基准标准品：可不检验 内部基准标准品

36、（无官方标准品）内部基准标准品（无官方标准品） 检验：保证特性和纯度检验：保证特性和纯度 检验记录检验记录 分析报告分析报告 工作标准品：书面规程工作标准品：书面规程 制备制备 鉴别鉴别 检验与分析报告检验与分析报告 批准批准 储存储存 首次使用时：首次使用时： 使用基准标准品标定使用基准标准品标定 定期确认每批工作标准品定期确认每批工作标准品 建立杂质含量情况建立杂质含量情况 已知杂质已知杂质/未知名杂质未知名杂质 特性鉴别特性鉴别 定性分析指标（保留时间等）定性分析指标（保留时间等） 杂质含量范围杂质含量范围 已知名杂质类别：无机、有机、溶媒已知名杂质类别：无机、有机、溶媒 定期对比：定期

37、对比： 现行杂质含量与注册文件或历史数据现行杂质含量与注册文件或历史数据 目的：原材料动、设备操作参数、工艺变动是否影响目的：原材料动、设备操作参数、工艺变动是否影响杂质含量杂质含量 分析报告的真实性分析报告的真实性 内容：尽可能以数字形式表示分析结果内容：尽可能以数字形式表示分析结果 标准与实际结果标准与实际结果 签字与日期：生产商名址、电话签字与日期：生产商名址、电话 再包装后新分析报告再包装后新分析报告 书面、持续的规程书面、持续的规程 稳定性实验结果能够证明：稳定性实验结果能够证明： 储存条件储存条件 再检查日期再检查日期 有效期有效期 检验方法：检验方法： 经过验证经过验证 能够检出

38、产品是否稳定能够检出产品是否稳定 样品储存条件：样品储存条件： 与市场相似的容器，尺寸可略小与市场相似的容器，尺寸可略小 ICH准则：准则： 批数：批数： 首次：大生产的头首次：大生产的头3批；批； 历史数据证明至少历史数据证明至少2年稳定性，可少于年稳定性，可少于3批；批； 每年至少每年至少1批，至少检验批，至少检验1次；（未生产？）次；（未生产？） 检验频率：检验频率： 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 等等 货架寿命越短，检验频率越高货架寿命越短，检验频率越高 有稳定性数据支持有稳定性数据支持 通常是建立再检验日期，而不是有效期？通常是建立再

39、检验日期，而不是有效期？ 根据小试结果决定有效期根据小试结果决定有效期/再检期，前提再检期，前提 小试与大生产工艺相同小试与大生产工艺相同 小试成品质量能够代表大生产产品质量小试成品质量能够代表大生产产品质量 再检验样品：具代表性再检验样品：具代表性 包装和保留包装和保留 留样目的：留样目的： 今后对各批成品进行质量评估今后对各批成品进行质量评估 不是将来的稳定性实验不是将来的稳定性实验 保存期限：保存期限： 有效期后有效期后1年；或分销后年；或分销后3年（长者计）；年（长者计）； 再检验日期：分销后再检验日期：分销后3年年 包装形式：至少为市场容器；或好于市场容器；包装形式：至少为市场容器；

40、或好于市场容器； 留样数量：足于至少留样数量：足于至少2次全检次全检 验证主文件：公司级验证主文件：公司级 目的方法目的方法 工艺验证工艺验证 清洗验证清洗验证 分析方法验证分析方法验证 中间检验方法验证中间检验方法验证 计算机系统验证计算机系统验证 验证的设计、审查、批准、各阶段文件的生成、验证的设计、审查、批准、各阶段文件的生成、记录规定记录规定 制度应确定：关键参数的范围制度应确定：关键参数的范围 开发或历史数据，产品的属性开发或历史数据，产品的属性 影响质量的工艺参数影响质量的工艺参数 常规生产中关键工艺参数的控制范围常规生产中关键工艺参数的控制范围 制度还应规定：制度还应规定： 影响

41、质量和纯度的关键工序影响质量和纯度的关键工序 书面验证方案：各验证工作的具体化书面验证方案：各验证工作的具体化 由质量部门审查批准由质量部门审查批准 验证方案的内容：验证方案的内容： 关键工艺步骤关键工艺步骤 认可标准认可标准 验证类别：验证类别： 追溯性、追溯性、 预测性、预测性、 同步验证同步验证 工序运行次数工序运行次数 验证报告：根据验证方案，验证报告：根据验证方案， 总结结果总结结果 评估偏差评估偏差 做出结论做出结论 是否需要纠偏是否需要纠偏 变动建议变动建议 验证方案制定之后的所有变动验证方案制定之后的所有变动 做出记录做出记录 进行评估进行评估 工艺验证之前，文件证明工艺验证之

42、前，文件证明 设计确认设计确认- DQ： 设计的设施、设备或系统适用于计划目的设计的设施、设备或系统适用于计划目的 安装确认安装确认- IQ： 安装或修改的设备安装或修改的设备/系统符合批准的设计和用户要求系统符合批准的设计和用户要求 运行确认运行确认- OQ： 安装或修改的设备安装或修改的设备/系统符合在预计操作范围内运行系统符合在预计操作范围内运行 性能确认性能确认- PQ： 设备和辅助系统联运之后，能够按批准的工艺和标设备和辅助系统联运之后，能够按批准的工艺和标准有效、再现性地运行准有效、再现性地运行 PV定义：定义： 文件证明：在规定参数下，工艺过程能够有效、文件证明：在规定参数下，工

43、艺过程能够有效、重复地生产符合规定标准和质量特性的中间体重复地生产符合规定标准和质量特性的中间体或成品。或成品。 验证方法：验证方法：3种种 预测性：优先使用预测性：优先使用 追溯性追溯性 同步验证同步验证 预测性验证预测性验证 影响质量和纯度的关键操作，在分销前完成影响质量和纯度的关键操作，在分销前完成 同步验证同步验证 批数少，不经常生产批数少，不经常生产 工艺变动后，现有批数不够工艺变动后，现有批数不够 可进行销售，但必须监控和检验措施可进行销售，但必须监控和检验措施 追溯性验证追溯性验证 工艺成熟、所有变动对质量影响不大工艺成熟、所有变动对质量影响不大 追溯性验证适用范围追溯性验证适用

44、范围 关键质量特性和工艺参数据明确关键质量特性和工艺参数据明确 中间控制标准和控制点已经建立中间控制标准和控制点已经建立 无重大工艺无重大工艺/产品故障产品故障 人员失误、非适用性设备故障？人员失误、非适用性设备故障？ 杂质含量已经明确杂质含量已经明确 选择批号能够代表所有批号：具代表性选择批号能够代表所有批号：具代表性 可以使用留样，获取所需数据可以使用留样，获取所需数据 工序运行次数：工序运行次数： 预测性和同步验证：连续预测性和同步验证：连续3批或更多；取决于批或更多；取决于工艺的复杂性；工艺的复杂性； 追溯性验证：追溯性验证：10 30个连续批号。个连续批号。 工艺验证期间的管理工艺验

45、证期间的管理 控制和监测关键工艺参数；与质量无关的参数控制和监测关键工艺参数；与质量无关的参数不在验证范围之内；不在验证范围之内； 杂质限量：与历史、研发或临床毒理数据具可杂质限量：与历史、研发或临床毒理数据具可比性，或更好。比性，或更好。 定期审查已验证系统定期审查已验证系统 定期评估系统定期评估系统 定期评估工艺定期评估工艺 评估工艺评估工艺/系统运行的有效性系统运行的有效性 不需要再验证的情况：不需要再验证的情况： 系统或工艺无重大变动系统或工艺无重大变动 质量审核确认：系统质量审核确认：系统/工艺条件下的产品符合规定工艺条件下的产品符合规定 清洗规程的验证清洗规程的验证 针对性：针对性

46、： 对污染的产生对质量危害性最大的过程对污染的产生对质量危害性最大的过程 前工序：清洗验证有时不要求前工序：清洗验证有时不要求 清洗规程的验证要求清洗规程的验证要求 反映设备的实际使用形式反映设备的实际使用形式 共用设备：共用设备： 若清洗方法相同，应选择最难清洗的物料验证若清洗方法相同，应选择最难清洗的物料验证 根据效价、毒性和稳定性计算残留量根据效价、毒性和稳定性计算残留量 清洗验证方案内容清洗验证方案内容 设备情况描述设备情况描述 清洗步骤清洗步骤 使用材料使用材料 认可的清洗标准、监测和控制参数认可的清洗标准、监测和控制参数 分析方法分析方法 取样类型取样类型 如何取样、如何标识如何取

47、样、如何标识 清洗验证的取样方法清洗验证的取样方法 刮取，擦试刮取，擦试 漂清（直接萃取）漂清（直接萃取） 定量检测设备表面的残留物定量检测设备表面的残留物 清洗验证的分析方法清洗验证的分析方法 对残留物灵敏的分析方法，并经过验证对残留物灵敏的分析方法，并经过验证 检测限量具足够灵敏度检测限量具足够灵敏度 检测方法的回收率检测方法的回收率 清洗验证的残留限量的规定清洗验证的残留限量的规定 实际实际 可达到可达到 可验证可验证 根据最有害残留物制定根据最有害残留物制定 可根据已知药理、毒理或生理特性制定可根据已知药理、毒理或生理特性制定 清洗验证后管理清洗验证后管理 定期监控定期监控 日常生产中

48、清洗规程的有效性日常生产中清洗规程的有效性 分析、检验分析、检验 目测目测 能够看到小范围的污染情况，否则能够看到小范围的污染情况，否则 取样或分析取样或分析 验证验证非药典方法、或非公认方法非药典方法、或非公认方法 所有方法所有方法实际使用条件下的适用性实际使用条件下的适用性 记录记录 ICH方法指南：分析方法验证指南方法指南：分析方法验证指南 美国美国FDA检查官指南：检查官指南： 色谱方法验证指南色谱方法验证指南 色谱方法的计算机系统验证指南，等色谱方法的计算机系统验证指南，等 验证前验证前 分析仪器的确认：天平，分析仪器的确认：天平，HPLC/GC系统等系统等 验证后验证后 方法变动管

49、理：详细记录方法变动管理：详细记录 变动原因、适当数据变动原因、适当数据 证明变动方法与原方法同样准确可靠证明变动方法与原方法同样准确可靠 正式的变动系统正式的变动系统/制度制度 公司级公司级 系统级：系统级： 书面规程内容：如何书面规程内容：如何 标识变动标识变动 记录记录 审查审查 批准批准 分系统建立变动管理规程分系统建立变动管理规程 原材料原材料 质量标准质量标准 分析方法分析方法 设施、支持系统设施、支持系统 设备（含计算机硬件）设备（含计算机硬件） 工艺步骤工艺步骤 标贴和包装材料标贴和包装材料 计算机软件计算机软件 所有与所有与GMP相关的变动建议相关的变动建议 相关部门起草、审

50、查、批准相关部门起草、审查、批准 质量部门复核、批准质量部门复核、批准 变动建议的评估：证明文件变动建议的评估：证明文件 对质量的潜在影响对质量的潜在影响 确定检验、验证程度确定检验、验证程度 需要变动的内容需要变动的内容 变动分类变动分类 微小微小 重大重大 科学论证变动所需检验和验证内容科学论证变动所需检验和验证内容 变动性质变动性质 变动程度变动程度 变动对工艺产生的效果变动对工艺产生的效果 合理的变动合理的变动 变动批准后，执行时变动批准后，执行时 确保修订所有相关文件确保修订所有相关文件 评估头几批产品评估头几批产品 生产生产 检验检验 对有效期对有效期/再检验日期的影响再检验日期的

51、影响 需稳定性实验？需稳定性实验？ 加速加速 长期长期 通知：通知： 影响质量和工艺的变动通知制剂生产厂（用户）影响质量和工艺的变动通知制剂生产厂（用户） 拒绝拒绝 标识正确标识正确 进入待检状态进入待检状态 返工或再加工返工或再加工 最终的处理应有记录最终的处理应有记录 返工返工 返至现行工艺过程的某工序，如重结晶，蒸馏，过滤，返至现行工艺过程的某工序，如重结晶，蒸馏，过滤，磨粉磨粉 若返工批数太多，这类返工应视为常规生产步骤；若返工批数太多，这类返工应视为常规生产步骤； 中间制控：由中间检验结果决定是否继续一个工艺过中间制控：由中间检验结果决定是否继续一个工艺过程，是日常操作，不是返工。程

52、，是日常操作，不是返工。 未参加反应的物料返回某工序、重复化学反应视为返未参加反应的物料返回某工序、重复化学反应视为返工；但是，该工序是现行工艺的一部份。必须确保：工；但是，该工序是现行工艺的一部份。必须确保：此时，副产品或过度反应的物料不影响产品质量。此时，副产品或过度反应的物料不影响产品质量。 再加工再加工 不合格物料再加工之前，应调查原因不合格物料再加工之前，应调查原因 再加工批号：质量与原工艺质量相当再加工批号：质量与原工艺质量相当 评估、检验评估、检验 稳定性实验稳定性实验 记录记录 进行同步验证进行同步验证 说明工艺、操作方法、预期结果说明工艺、操作方法、预期结果 若只有若只有1批，应有报告，检验合格后方可放行批，应有报告，检验合格后方可放行 建立规程建立规程 对比再加工杂质含量与现行工艺杂质含量对比再加工杂质含量与现行工艺杂质含量 分析方法（现行方法不适用时）分析方法（现行方法不适用时） 回收物料和溶媒回收物料和溶媒 母液、滤液、中间体或成品母液、滤液、中间体或成品 书面回收规程书面回收规程 控制和监控回收工