从指南看骨关节炎的药物治疗0815

1、从指南看骨关节炎(OA)的药物治疗骨关节炎是一种常见的慢性病 在40岁人群中的患病率为10%-17%1 60岁以上人群中的患病率为50%1 75岁以上人群的患病率高达80%1 在超过50岁以上人群中，OA在导致长期残疾的疾病中仅次于心血管疾病排名第二21.中华医学会风湿病学分会. 骨关节炎诊断及治疗指南. 中华风湿病学杂志. 2010;14(6):416-419.2.吕厚山,孙铁铮,刘忠厚. 骨关节炎的诊治与研究进展. 中国骨质疏松杂志. 2004;10(1):7-22. 骨关节炎得到人们越来越多的重视骨关节炎是一种慢性炎症性疾病炎症反应增加OA患者的疼痛程度和病情进展风险1OA患者软骨损伤程

2、度与炎症因子水平密切相关2过度炎症反应加重患者关节结构损伤，导致功能丧失1.Attur M,et al. Atrhritis & Rheumatism. 2011;63(7):1908-1917.2.Vangsness CT Jr, et al. Bull NYU Hosp Jt Dis.2011; 69(2): 122-7.骨关节炎指南在不断更新201420132012201020072003OARSI guidelines for the non-surgical management of knee osteoarthritisNICE Osteoarthritis Care and m

3、anagement in adultsAAOS Treatment of Osteoarthritis of the knee Evidencebased guideline ACR 2012 Recommendations for the Use of Nonpharmacologic and Pharmacologic Therapies in Osteoarthritis of the Hand, Hip, and KneeEULAR Recommendations 2003: an evidence based approach to the management of knee os

4、teoarthritis中华医学会风湿病学分会 骨关节炎诊断及治疗指南中华医学会骨科学分会 骨关节炎诊治指OARSI(The Osteoarthritis Research Society International)国际骨关节炎研究会2014年3月在Osteoarthritis Cartilage发表膝骨关节炎非外科治疗指南核心治疗方法适用于所有患者地面锻炼体重管理力量训练水中锻炼自我管理和教育仅膝骨关节炎无合并疾病生物力学干预关节内注射皮质激素类药物局部应用NSAIDs步行手杖口服COX-2抑制剂(选择性NSAIDs)辣椒素口服非选择性NSAIDs度洛西汀对乙酰氨基酚(扑热息痛)生物力学干

5、预步行手杖关节内注射皮质激素类药物局部应用NSAIDs仅膝骨关节炎存在合并疾病口服COX-2抑制剂(选择性NSAIDs)关节内注射皮质激素类药物口服非选择性NSAIDs度洛西汀生物力学干预对乙酰氨基酚(扑热息痛)浴疗法生物力学干预关节内注射皮质激素类药物口服COX-2抑制剂(选择性NSAIDs)度洛西汀多关节骨关节炎无合并疾病多关节骨关节炎存在合并疾病推荐治疗方法*适用于下列OA类型：* 如果更多的保守治疗方法无效时，OARSI也推荐考虑开放性骨科手术2014 OARSI对膝骨关节炎患者非外科治疗的推荐McAlindon TE, et al. Osteoarthritis Cartilage.

6、 2014 Mar;22(3):363-88. 2014 OARSI对OA治疗药物的推荐症状缓解：不确定改善疾病：不适合仅膝OA：不确定多关节OA：不适合不确定McAlindon TE, et al. Osteoarthritis Cartilage. 2014 Mar;22(3):363-88. NICE(National Institute for Health and Clinical Excellence)英国国家卫生与临床优化研究所2014年2月发表成人骨关节炎护理和治疗指南2014 NICE对OA药物治疗的推荐（1）治疗类别推荐内容营养药品OA的治疗不能使用氨基葡(萄)糖或软骨素产

7、品口服镇痛药除核心治疗外，医疗人员应当给予对乙酰氨基酚缓解疼痛；可能需要规律的服用。在应用口服NSAID、COX-2抑制剂或阿片类药物前应当考虑对乙酰氨基酚和/或局部NSAID。如果对乙酰氨基酚或局部应用NSAID不足以缓解OA患者的疼痛，应当考虑加用阿片类镇痛药。应当考虑评估风险和获益，尤其是在老年患者中局部治疗对膝或手骨关节炎患者而言，除核心治疗外，考虑应用局部NSAIDs缓解疼痛。在口服NSAIDs，COX-2抑制剂或阿片类药物前应当考虑应用局部NSAIDs和/或乙酰氨基酚局部应用辣椒素应被视为膝或手骨关节炎核心治疗的一种辅助不能使用发红剂治疗骨关节炎NICE（National Inst

8、itute for Health and Clinical Excellence)：Osteoarthritis Care and management in adults（Issued: February 2014）2014 NICE对OA药物治疗的推荐（2）治疗类别推荐内容NSAIDs和高选择性COX-2抑制剂对乙酰氨基酚或局部应用NSAIDs缓解OA患者的疼痛无效时，应当考虑应用口服NSAID/COX-2抑制剂替代对乙酰氨基酚或局部应用NSAID不能完全缓解OA患者的疼痛时，应当在对乙酰氨基酚基础上加用口服NSAID/COX-2抑制剂应用最低有效剂量的口服NSAID/COX-2抑制剂治疗

9、尽可能短的时间当采用口服NSAID/COX-2抑制剂治疗时，首选标准NSAID或COX-2抑制剂（不是依托考昔 60mg）。在每个病例中，需要共同处方PPI（质子泵抑制剂），选择一个最低成本的PPI关节内注射治疗对缓解骨关节炎患者的中重度疼痛而言，关节内注射皮质类固醇应被视为核心治疗的一种辅助不能应用关节内注射透明质酸治疗OANICE（National Institute for Health and Clinical Excellence)：Osteoarthritis Care and management in adults（Issued: February 2014）AAOS(Amer

10、ican Academy of Orthopaedic Surgeons)美国骨科医师学会2013年5月发表膝骨关节炎治疗基于证据的指南（第2版）2013 AAOS对OA患者药物治疗的推荐推荐内容（针对症状性膝关节骨关节炎患者）推荐等级不建议使用氨基葡萄糖和软骨素强烈推荐口服或局部使用非甾体抗炎药或曲马多强烈既不赞成也不反对他们使用对乙酰基酚、阿片类药物以及其他镇痛处理不确定既不赞成也不反对他们使用关节腔内注射糖皮质激素不确定不建议使用透明质酸强烈既不赞成也不反对他们使用关节腔内注射生长因子和/或富血小板血浆不确定The American Academy of Orthopaedic Surg

11、eons .Treatment of Osteoarthritis of the Knee, evidence-based guideline. 2nd edition.ACR(American College of Rheumatology)美国风湿病学会2012年在 Arthritis Care & Research 发表手、髋、膝骨关节炎非药物和药物治疗推荐2012 ACR对膝骨关节炎患者药物治疗的推荐我们有条件的推荐应用下列一种方法对乙酰氨基酚、口服NSAIDs、局部应用NSAIDs、曲马多、关节注射糖皮质激素硫酸软骨素、氨基葡萄糖、局部应用辣椒素关节腔应用透明质酸、度洛西汀、阿片类镇

12、痛药我们有条件的推荐不能应用下列方法对下列应用我们无推荐Hochberg MC, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012 Apr;64(4):465-74.中华医学会风湿病学分会2010年在 中华风湿病学杂志 发表骨关节炎诊断及治疗指南中华医学会骨科学分会2007年在 中华骨科杂志 发表骨关节炎诊治指南（2007年版）中国骨关节炎诊治指南对药物治疗的推荐药物治疗推荐药物控制症状的药物口服药对乙酰氨基酚、口服NSAIDs、阿片类药物注射药糖皮质激素、透明质酸、NSAIDs局部外用药NSAIDs、辣椒碱骨关节炎慢作用药及软骨保护剂氨基葡萄糖、硫酸软骨素、

13、双醋瑞因、多西环素、双磷酸盐、维生素A、C、E、D1.中华医学会风湿病学分会. 骨关节炎诊断及治疗指南. 中华风湿病学杂志. 2010;14(6):416-419.2.中华医学会骨科学分会.骨关节炎诊治指南(2007年版). 中华骨科杂志. 2007;27(10):793-796. EULAR(The European League Against Rheumatism) 欧洲抗风湿病联盟2003年在 Ann Rheum Dis发表基于证据的膝骨关节炎治疗方法2003 EULAR对膝骨关节炎患者药物治疗的推荐推荐内容（针对膝骨关节炎患者）对乙酰氨基酚是首先尝试使用的口服镇痛药物，如果成功的话，

14、首选长期口服镇痛药物对乙酰氨基酚治疗无反应的患者应当考虑NSAIDs。对于胃肠道风险增加的患者，应当应用非选择性NSAIDs和有效的胃保护剂，或选择性COX-2抑制剂应用NSAIDs，包括COX-2选择性抑制剂存在禁忌症，无效和/或耐受差的患者，阿片类药物联合或不联合对乙酰氨基酚是有用的选择SYSADOA（氨基葡萄糖硫酸盐，硫酸软骨素，ASU，双醋瑞因和透明质酸）有改善症状的作用，可能调节结构关节腔内注射长效皮质类固醇的适用于膝关节疼痛突然加剧，尤其是伴有积液的患者Jordan KM, et al. Ann Rheum Dis. 2003 Dec;62(12):1145-55.指南对骨关节炎患

15、者药物治疗的推荐2003EULAR中国指南2012ACR2013 AAOS2014 NICE2014 OARSI口服或局部使用NSAIDs对乙酰氨基酚曲马多*-*阿片类药物氨基葡萄糖和/或硫酸软骨素关节腔内注射糖皮质激素透明质酸*曲马多包含在阿片类药物中介绍，所以推荐等同于阿片类药物：推荐； ：不推荐； ：不确定； -：未提及指南是基于哪些证据做出的推荐呢？OA指南对NSAIDs的推荐2014 OARSI2014 NICE2013AAOS2012 ACR中国指南2003EULAR：推荐； ：不推荐； ：不确定； -：未提及为什么指南一致推荐NSAIDs？Meta分析显示口服NSAIDs可以改善

16、OA患者的疼痛The American Academy of Orthopaedic Surgeons .Treatment of Osteoarthritis of the Knee, evidence-based guideline. 2nd edition.Meta分析显示局部应用NSAIDs也可以改善OA患者的疼痛The American Academy of Orthopaedic Surgeons .Treatment of Osteoarthritis of the Knee, evidence-based guideline. 2nd edition.AAOS推荐NSAIDs治

17、疗OA的支持证据19项安慰剂对照研究3个高质量（strong）14个中质量（moderate）202个终点指标171个有利于NSAIDsThe American Academy of Orthopaedic Surgeons .Treatment of Osteoarthritis of the Knee, evidence-based guideline. 2nd edition.荟萃分析显示COX-2抑制剂治疗髋和/或膝骨关节炎有效Lee C, et al. Arthritis Rheum. 2005 Aug 15;53(4):510-8.注：研究纳入了其他COX-2抑制剂，在此只列举了c

18、elecoxib的meta分析图AAOS推荐COX-2抑制剂治疗OA的支持证据126个终点指标（和安慰剂对照） 114个有利于COX-2抑制剂The American Academy of Orthopaedic Surgeons .Treatment of Osteoarthritis of the Knee, evidence-based guideline. 2nd edition.选择性COX-2抑制剂具有更好的耐受性 2011年的综述的结果表明 相对于非选择性NSAIDs而言，选择性COX-2抑制剂具有更好的活者相似的耐受性 和非选择性NSAIDs相比，选择性COX-2抑制剂具有更低

19、的溃疡并发症的发生风险 (RR 0.23, 95% CI: 0.07-0.76)Chou R, McDonagh MS, Nakamoto E, Griffin J. Analgesics for Osteoarthritis: An Update of the 2006 Comparative Effectiveness Review. Rockville MD 2011 Oct.OA指南对对乙酰氨基酚的推荐2014 OARSI2014 NICE2013AAOS2012 ACR中国指南2003EULAR为什么其余指南一致推荐对乙酰氨基酚，而AAOS不推荐呢？：推荐； ：不推荐； ：不确定；

20、-：未提及由于NSAIDs的不良反应，医生和患者在应用NSAIDs前更偏向于应用对乙酰氨基酚控制疼痛1,21. The American Academy of Orthopaedic Surgeons .Treatment of Osteoarthritis of the Knee, evidence-based guideline. 2nd edition.2. Jordan KM, et al. Ann Rheum Dis. 2003 Dec;62(12):1145-55.安慰剂对照研究显示，对乙酰氨基酚不能使患者获益1681427172615712261627051015202530对乙

21、酰氨基酚安慰剂疼痛VAS评分(0-100 mm)WOMAC功能评分(0-100)患者总体满意度(0-100 mm)疼痛VAS评分(0-100 mm)WOMAC功能评分(0-100)患者总体满意度(0-100 mm)P=0.398P=0.499P=0.063P=0.580P=0.229P=0.660三项主要症状指标的变化1周变化6周变化一项双盲安慰剂对照研究，评价对乙酰氨基酚 4g/天治疗779例膝骨关节炎患者的疗效和安全性Miceli-Richard C, et al. Ann Rheum Dis. 2004 Aug;63(8):923-30.AAOS指南中对乙酰氨基酚推荐的变化1.少有研究直

22、接评估对乙酰氨基酚在膝骨关节炎患者中的疗效，仅有的一项安慰剂对照研究未能显示对乙酰氨基酚治疗获益2.先前的研究结果与临床指南基于对乙酰氨基酚每天的最高剂量4000毫克，近期有一项变化，即针对非处方药应用患者，考虑减少对乙酰氨基酚的每日用量至3000毫克，最大剂量仍为4000毫克2008年B级推荐2013年不确定The American Academy of Orthopaedic Surgeons .Treatment of Osteoarthritis of the Knee, evidence-based guideline. 2nd edition.OA指南对曲马多的推荐2014 OAR

23、SI2014 NICE2013AAOS2012 ACR中国指南2003EULAR*-*为什么指南对曲马多的推荐不一致？：推荐； ：不推荐； ：不确定； -：未提及*曲马多包含在阿片类药物中介绍，所以推荐等同于阿片类药物荟萃分析显示，曲马多治疗OA的获益明确研究数患者数统计学方法效应值安慰剂对照研究中疼痛强度的加权平均差异（0-100）3-平均差异（固定，95% CI）-8.47（-12.05,-4.90）安慰剂对照研究中至少中度改善的患者比例4793风险比（M-H，固定，95%CI）1.37（1.22-1.55）M-H：Mantel-Haenszel，分层分析法纳入11项研究，1019例患者接

24、受曲马多或曲马多/对乙酰氨基酚，920例患者接受安慰剂或活性对照药物的荟萃分析结果显示 安慰剂对照研究中，接受曲马多治疗的患者疼痛程度更轻（-8.47），即疼痛程度比基线下降12% 安慰剂对照研究中，接受曲马多治疗的患者症状改善37%Cepeda MS, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Jul 19;(3):CD005522.但曲马多组患者不良事件的风险高于安慰剂研究数患者数统计学方法效应值安慰剂对照研究中出现轻微不良事件的患者比例4953风险比（M-H，固定，95%CI）2.27（1.77,2.66）安慰剂对照研究中出现严重不良事件的患者比例7

25、1336风险比（M-H，固定，95%CI）2.67（1.96-3.63）M-H：Mantel-Haenszel，分层分析法Cepeda MS, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Jul 19;(3):CD005522.纳入11项研究，1019例患者接受曲马多或曲马多/对乙酰氨基酚，920例患者接受安慰剂或活性对照药物的荟萃分析结果显示 和安慰剂相比，接受曲马多治疗的患者有2.27倍的风险出现轻微不良事件，有2.67倍的风险出现严重不良事件OA指南对阿片类药物的推荐2014 OARSI2014 NICE2013AAOS2012 ACR中国指南2003

26、EULAR：推荐； ：不推荐； ：不确定； -：未提及为什么在最近更新的指南中，除NICE指南外，其余对阿片类药物的推荐均不确定呢？阿片类药物虽可改善OA患者疼痛和功能但不良事件的发生率很高结局比较的风险（95%CI）相对效应患者数（研究）证据质量（GRADE）假定的风险相应的风险安慰剂阿片类药物疼痛强度（平均随访：4周）-1.8cm 变化（10cm VAS）29%改善-2.7cm 变化（10cm VAS）44%改善SMD -0.36（-0.47-0.26）2268（10）+高功能（平均随访：4周）-1.2（WOMAC 0-10）21%改善-1.9（WOMAC 0-10）34%改善SMD -0

27、.33（-0.45-0.21）2268（10）+高因不良事件退出的患者数（平均随访：4周）17/1000患者-年69/1000患者-年（52-91）RR 4.05（3.06-5.38）2403（10）+高经受任何严重不良事件的患者数（平均随访：4周）4/1000患者-年13/1000患者-年（3-54）RR 3.35（0.83-13.56）681（3）+00低Nesch E, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Oct 7;(4):CD003115.高质量（+）：进一步的研究不可能改变我们对疗效评估的信心低质量（+00）：进一步的研究很可能对疗效评估

28、的信心产生重要的影响，可能改变评估OA指南对氨基葡萄糖和/或硫酸软骨素的推荐2014 OARSI2014 NICE2013AAOS2012 ACR中国指南2003EULAR：推荐； ：不推荐； ：不确定； -：未提及为什么在最新发表的指南中，均不推荐氨基葡萄糖和/或硫酸软骨素？氨基葡萄糖、硫酸软骨素单用或联合不能有效减少膝骨关节炎患者的疼痛 60.16465.466.65055606570安慰剂氨基葡萄糖硫酸软骨素氨基葡萄糖+硫酸软骨素塞来昔布WOMAC疼痛评分下降20%的患者比例（%）70.1P=0.30P=0.17P=0.09P=0.008Clegg DO, et al. N Engl J

29、 Med. 2006 Feb 23;354(8):795-808.一项多中心、随机、双盲、安慰剂和西乐葆对照研究，评价氨基葡萄糖/硫酸软骨素治疗骨关节炎患者膝盖疼痛的疗效和安全性，共纳入1583例患者氨基葡萄糖、硫酸软骨素单用或联合不能改善膝骨关节炎患者的功能-227-222-236-277-289-300-280-260-240-220-200安慰剂氨基葡萄糖硫酸软骨素氨基葡萄糖+硫酸软骨素塞来昔布WOMAC功能评分和基线相比的变化Clegg DO, et al. N Engl J Med. 2006 Feb 23;354(8):795-808.P=0.87P=0.78P=0.10P=0.0

30、3一项多中心、随机、双盲、安慰剂和西乐葆对照研究，评价氨基葡萄糖/硫酸软骨素治疗骨关节炎患者膝盖疼痛的疗效和安全性，共纳入1583例患者荟萃分析同样显示硫酸软骨素和氨基葡萄糖并不能减轻OA患者的疼痛BMJ. 2010 Sep 16;341:c4675.纳入10项研究，3803例患者的一项网络荟萃分析的结果显示，和安慰剂相比，氨基葡萄糖、软骨素单用或联合并不能减轻关节疼痛试验组和对照组随时间变化疼痛强度的差异颜色较深区域代表临床等效性的面积OA指南对关节腔内注射糖皮质激素的推荐2014 OARSI2014 NICE2013AAOS2012 ACR中国指南2003EULAR为什么其余指南均推荐关节

31、腔内注射糖皮质激素，而AAOS指南不确定？：推荐； ：不推荐； ：不确定； -：未提及关节腔内注射糖皮质激素后短期内可以使OA患者获益结局研究数患者数统计学方法效应值注射1周后疼痛（0-100 mm VAS）3161平均差异（IV，固定，95%CI）-21.91（-29.93,-13.89）注射1周后患者满意度：改善的患者数目3158风险比（M-H，固定，95CI）1.44（1.13-1.82）荟萃分析纳入28项研究，1973例OA患者，对比接受关节腔内注射糖皮质激素和安慰剂、透明质酸、关节灌洗的疗效和安全性和安慰剂相比，关节腔内注射糖皮质激素一周后在减轻疼痛和患者总体满意度方面更有效有证据显

32、示在注射2周(RR，1.81 ；95% CI： 1.09 - 3.00)至3周( RR，3.11；95% CI： 1.61 - 6.01)后疼痛减轻，但是没有改善功能的证据缺乏注射后4周-24周，疼痛和功能改善的证据M-H：Mantel-Haenszel，分层分析法；IV： Inverse variance, 逆方差Bellamy N, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Apr 19;(2):CD005328.AAOS认为关节腔内注射糖皮质激素获益的证据不能确定 AAOS指南中检索了关节腔内注射糖皮质激素最短4周评估疼痛缓解的安慰剂对照研究，4项符合标准的研究中，只有1项研究显示在WOMAC总体评分方面优于安慰剂 另外有研究显示关节腔内注射糖皮质激素劣于透明质酸 还有研究显示关节腔内注射糖皮质激素劣于细针灌洗研究表明关节腔内注射糖皮质激素的效果劣于透明质酸或细针灌洗，而AAOS指南不支持透明质酸或细针灌洗的应用，因此关节腔内注射糖皮质激素获益的证据不能确定The American Academy of Orthopaedic Surgeons .Treatm