第五章 细胞因子

1、第五章第五章 细胞因子细胞因子 细胞因子的共同特性（细胞因子的共同特性（1 1）生物学特性：生物学特性：是低分子量（15-30kD）的蛋白或糖蛋白； 存在形式：分泌型多以单体形式存在，如IL-2、IL-3、IL-4、 IL-5、IFN-也有二聚体 同二聚体：IFN- 、IL-10 异二聚体：IL-12三聚体形式；TNF细胞因子的共同特性（细胞因子的共同特性（2 2）分泌特性分泌特性 天然的细胞因子有活化的细胞分泌天然的细胞因子有活化的细胞分泌 细胞因子的分泌是一个短时自限过程细胞因子的分泌是一个短时自限过程 细胞因子可以旁分泌、自分泌或内分泌细胞因子可以旁分泌、自分泌或内分泌的方式发挥作用的方

2、式发挥作用内分泌内分泌血液循环远距离作用细胞因子的共同特性（细胞因子的共同特性（3 3）细胞因子来源和产生特点细胞因子来源和产生特点多源性：同一细胞因子可由多种细胞产多源性：同一细胞因子可由多种细胞产生生多向性：一种细胞可产生多种细胞因子多向性：一种细胞可产生多种细胞因子细胞因子的共同特性（细胞因子的共同特性（4 4）细胞因子的作用特点细胞因子的作用特点 通过与高亲和力受体结合发挥显著生物学作用通过与高亲和力受体结合发挥显著生物学作用 以非特异性方式发挥生物作用，无抗原特异性，以非特异性方式发挥生物作用，无抗原特异性，且无且无MHC限制性限制性 细胞因子的生物学效应具有多效性细胞因子的生物学效

3、应具有多效性 、重叠性、重叠性、 拮抗效应、协同效应拮抗效应、协同效应肥大细胞胸腺细胞BIL-4活化、增殖、分化增殖增殖多效性IL-2、 IL-4、 IL-5IL-4 + IL-5B细胞IL-4IFN- 拮抗性 重叠性协同性均有刺激B细胞增殖的功能更有效地诱导IgE类别转换IL-4 阻断IFN- 诱导类别转化的作用BBB细胞因子的共同特性（细胞因子的共同特性（5 5）细胞因子的作用特点细胞因子的作用特点众多细胞因子相互促进或相互抑制，形成复杂众多细胞因子相互促进或相互抑制，形成复杂的细胞因子网络的细胞因子网络第二节第二节 细胞因子的分类细胞因子的分类和生物活性和生物活性1.刺激T细胞活化2.刺

4、激B细胞增殖与抗体分泌3.诱导肝脏急性期应答4.诱导吞噬细胞活化5.引起炎症及发热6.刺激造血细胞再生IL-1主要功能：Mj巨噬细胞IL-1I 型干扰素型干扰素 IFN- , IFN- 抗病毒作用抗病毒作用II型干扰素型干扰素: IFN- ，免疫调节作用，免疫调节作用CD8+T细胞、 CD4 + T细胞、NK细胞受病毒感染的细胞IFN- 的立体结构的立体结构IFN- 的的5 5组组 螺旋（螺旋（A、B、C、D、E）折叠成五柱体样结构）折叠成五柱体样结构 I 型干扰素（型干扰素（Type I interferon）：IFN- , IFN- 病毒病毒细胞细胞感染感染IFN- , IFN- 同源性同

5、源性30%共用一个受体共用一个受体 抗病毒作用抗病毒作用IFN- 的 抗 病 毒 作 用病毒病毒病毒复制病毒复制抑制病抑制病 毒复制毒复制信号转导信号转导IFN- IFN-诱导蛋白诱导蛋白诱导刺激诱导刺激胞核胞核 胞核胞核 II型干扰素型干扰素 （Type II interferon）IFN- CD8+T细胞、 CD4 + T细胞、NK细胞产生18KDa单体分子由A、B、C、D、E和F6个螺旋折叠成六柱体状。在溶液中两个单体分子的螺旋E靠拢在一起，以共二聚体的形式存在。IFN-免疫生物学效应活化活化 Th1细胞细胞NK 细胞细胞促进： MHC-II表达，抗微生物活性，抗肿瘤活性TNF-合成，F

6、c表达巨噬细胞B 细胞病毒感染细胞T 细胞促进： IL-2产生 IL-2R表达增强IV型超敏反应移植物排斥反应细胞毒性IFN- 促进：IgG3和IgG2a的产生抑制CD23表达IgE产生促进：活化杀伤NK细胞抑制病毒复制、扩增TNF- 157 157 aa活化的T细胞3、肿瘤坏死因子、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)分为:TNF- TNF- 淋巴毒素(lymphotoxin- , LT- )TNFTNF- = LT 171 171 aa活化的巨噬细胞同源性28%相同的受体相同的生物学效应IL-2 IL-4 -IFN上调细胞因子产生水平（IL-2，IL-4， -

7、IFN，CSF） 上调 IL-2 受体的表达TNF- 骨 髓诱导分化 上调抗体 产生数量上调前列腺素产生水平，上 调细胞因子产生水平（IL-1，IL-6，IL-8，GM-CSF）趋化并活化中性粒细胞体内刺激产生CSF 上调造血功能TNF- 的生物学活性的生物学活性B 细胞中性粒细胞Mj巨噬细胞T 细胞根据趋化因子蛋白质氨基端所含半胱根据趋化因子蛋白质氨基端所含半胱氨酸的排列方式分为三个亚家族氨酸的排列方式分为三个亚家族 趋化因子趋化因子CXC亚家族 IL-8亚家族单核细胞趋化蛋白-1 （MCP-1） 亚家族淋巴细胞趋化蛋白（lymphotactin)CCCCC C细胞因子的生物学活性细胞因子的

8、生物学活性介导天然免疫介导天然免疫介导和调节特异性免疫应答介导和调节特异性免疫应答诱导凋亡诱导凋亡刺激造血刺激造血 介导天然免疫介导天然免疫来源：主要由单核巨噬细胞分泌作用：抗病毒、抗细菌抗病毒因子： I 型INF、IL-12、IL-15抗细菌因子：TNF、IL-6、IL-1介导天然免疫介导天然免疫1、刺激单核巨噬细胞、内皮细胞分泌IL-82、刺激血管内皮细胞表达白细胞粘附分子，使白细胞在炎症部位聚集，诱发炎症反应。3、刺激炎性白细胞杀灭微生物4、IL-6刺激肝细胞分泌急性期蛋白介导和调节特异性免疫应答介导和调节特异性免疫应答来源：抗原活化的T细胞分泌作用：调节淋巴细胞的激活、生长、分化和发挥

9、效应介导和调节特异性免疫应答介导和调节特异性免疫应答IFN-促进CD4+细胞活化；激活单核巨噬细胞杀灭微生物；促进CTL成熟。刺激免疫细胞分化免疫细胞清除抗原IFN-免疫生物学效应活化活化 Th1细胞细胞NK 细胞细胞促进： MHC-II表达，抗微生物活性，抗肿瘤活性TNF-合成，Fc表达巨噬细胞B 细胞病毒感染细胞T 细胞促进： IL-2产生 IL-2R表达增强IV型超敏反应移植物排斥反应细胞毒性IFN- 促进：IgG3和IgG2a的产生抑制CD23表达IgE产生促进：活化杀伤NK细胞抑制病毒复制、扩增诱导凋亡诱导凋亡IL-2可以诱导抗原活化的T细胞发生凋亡TNF可以诱导肿瘤细胞发生凋亡刺激

10、造血刺激造血第三节第三节 细胞因子的受体细胞因子的受体 细胞因子受体都是跨膜蛋白，由胞膜外区、细胞因子受体都是跨膜蛋白，由胞膜外区、跨膜区和胞浆区组成跨膜区和胞浆区组成 二二. 多亚单位受体和细胞因子受体多亚单位受体和细胞因子受体共用亚单位共用亚单位多亚单位 受体WSXWSWSXWSWSXWSWSXWSWSXWSWSXWSWSXWSWSXWSWSXWSIL-3R 150KD 亚单位亚单位IL-5R 150KD 亚单位亚单位GM-CSFR 150KD 亚单位亚单位三三. . 可溶性细胞因子受体可溶性细胞因子受体(sCKR(sCKR) )产生方式：产生方式： 大部分为膜受体脱落，如SIL-1R、S

11、IL -2R、 sTNFR、sIFNrR、sGM-CSFR、sIL-5R、 sIL-6R等 小部分为分泌型，如sIL-4R、 sG-CSFR、sIL- 5R、sIL-6R生物学活性：生物学活性： 膜受体正常代谢途径 亲和力一般降低 细胞因子“转运蛋白” 膜受体相应配体“竞争抑制剂”可溶性细胞因子受体可溶性细胞因子受体(sCKR)的生物学功能：的生物学功能：1、对膜型细胞因子受体的负调节作用2、与相应的膜型细胞因子竞争配体而对CK生物学 活性起抑制作用3、是相应细胞因子的运载体4、检测可溶性细胞因子受体的水平，有助于某些疾病的诊断及病程的发展和转归的监测。 GM-CSF、M-CSF和G-CSF治

12、疗白细胞减少症； EPO治疗红细胞减少、IL-11治疗血小板减少 如：IL-4、 IFN-等细胞因子。如：IFN-、IL-2等细胞因子。细胞因子引起的病理反应细胞因子引起的病理反应细胞因子病理反应拮抗剂适应症IL-1发热,炎症,休克,低血压,-胰岛细胞毒性炎症性疾病,休克,类风湿关节炎,糖尿病,白血病等IL-2发热,渗漏综合征,贫血,低血压移植排斥,自身免疫病IL-3发热,流感样症状,刺激肥大细胞和嗜硷性粒细胞,刺激白血病细胞 IL-4发热,促进IgE产生,I型变态反应哮喘等I型变态反应IL-6发热,炎症,刺激骨髓瘤细胞骨髓瘤,炎症性疾病IL-8炎症炎症性疾病IL-9哮喘哮喘GM-CSF发热,

13、 流感样症状, 刺激白血病细胞白血病TNF发热,炎症,恶液质,休克休克, 炎症性疾病,恶液质,类风湿关节炎IFN发热, 流感样症状,炎症炎症性疾病TPO骨髓纤维化，微血栓形成 EGF刺激某些肿瘤细胞增殖肿瘤bFGF刺激某些肿瘤增殖、转移肿瘤进入临床实验的细胞因子抑制剂进入临床实验的细胞因子抑制剂名称公司适应症临床阶段可溶性IL-1受体(干粉吸入剂)Immunex哮喘I/II期可溶性IL-1受体（注射剂） 急性髓样白血病I期IL-1受体拮抗剂Amegen败血性休克(试验中止),类风湿关节炎完成III期可溶性IL-4受体Immunex哮喘I/II期抗IL-4人源化抗体SmithKline哮喘I/I

14、I期抗IL-5人源化抗体SmithKline哮喘II期可溶性TNF受体II-Fc融合蛋白Immunex类风湿关节炎，慢性心衰上市，I期可溶性TNF受体I-Fc融合蛋白Hoffmann-La Roch休克,类风湿关节炎,多发性硬化症II/III期抗TNF单抗（infliximab）CentocorCrohns Disease上市人源化抗HER2 (EGFR2)单抗Genentech乳腺癌转移上市 DAB389-IL-2(IL-2免疫毒素)SeragenT细胞淋巴瘤I型糖尿病,严重类风湿关节炎,牛皮癣,HIV感染上市 I/II期DAB389-EGFSeragen肿瘤I/II期人源化抗VEGF单抗G

15、enentech Inc.晚期肺癌，肠癌III期抗VEGFR2（KDR）嵌合抗体Albert LoBuglio转移性肠癌I期人源化抗IL-8抗体（ABX-IL8）AbgenixSevere psoriasisI/II期临床IL13-PE38QQR（IL-13免疫毒素）NeoPharm, Inc肾癌I期临床TNF反义寡核苷酸Isis类风湿关节炎，牛皮癣I期临床抗eotaxin抗体（CAT-213）Cambridge Antibody变态反应I期临床 已批准上市的细胞因子基因工程药物已批准上市的细胞因子基因工程药物名称适应症IFN白血病、Kaposi肉瘤、肝炎、癌症、AIDSIFN慢性肉芽肿、生殖

16、器疣、过敏性皮炎、感染性疾病、类风湿关节炎G-CSF自身骨髓移植、化疗导致的粒细胞减少症、 AIDS、白血病、再生障碍性贫血GM-CSF自身骨髓移植、化疗导致的血细胞减少症、 AIDS、再生障碍性贫血、Epo慢性肾衰导致的贫血、癌症或癌症化疗导致的贫血、失血后贫血IL-2癌症、免疫缺陷、疫苗佐剂IFN多发性硬化症IL-11放化疗所致血小板减少症干细胞因子(SCF)与G-CSF联合应用于外周血干细胞移植EGF外用药治疗烧伤、溃疡bFGF外用药治疗烧伤、外周神经炎正进行临床试验的细胞因子基因工程药物正进行临床试验的细胞因子基因工程药物细胞因子名称适应症公司IL-10炎症,银屑病,Crohns 病,类风湿关节炎Immunex，Schering-PloughIL-12肿瘤，HIV感染，I型变态反应 GITpo血小板减少症GI，沈阳三生TNF变异体肿瘤国内多家企业Flt3/flk3 Ligand(FL)肿瘤ImmunexMyeloid Progenitor Inhibit