细胞的信号传导

1、细胞的信号传导 (Signal transduction)一、几个概念1. 细胞通讯 （cellcommunication）是指一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞而产生相应的反应的过程。分三种：（1）分泌化学信号-内分泌、旁分泌、 自分泌、化学突触传递信号（2）接触依赖性通讯（3）间隙通讯2.细胞识别细胞识别 （cell recognization）是指细胞通过其表面的受体与胞外的信号分子选择性的相互作用相互作用，从而导致细胞内一系列生理生化变化，最终表现出细胞整体的生物学效应的过程。它是细胞通讯的一个重要环节。3.细胞的信号传导细胞的信号传导细胞接受外界信号接受外界信号，通过一整套特

2、定的机制，将胞外信号转导为胞内信号将胞外信号转导为胞内信号，最终调节特定基因的表达，引起细胞的应答反应。这是细胞信号系统的主线，称为细胞信号通路(signal pathway)。几个容易混淆的概念 细胞信号发放细胞信号发放（cell signaling）：细胞释放信号分子释放信号分子，将信息传递给其它细胞。 细胞通讯细胞通讯（cell communication）：细胞发出的信息通过介信息通过介质传递质传递到另一个细胞另一个细胞产生相应反应的过程。 细胞识别细胞识别（cell recognition）：细胞之间通过细胞表面的信细胞表面的信息分子息分子相互作用，引起细胞反应的现象。 信号转导信号

3、转导（signal transduction）： 指外界信号外界信号（如光、电、化学分子）作用于细胞表面受体，引起胞内信使引起胞内信使的浓度变化，进而导致细胞应答反应的一系列过程。二、 细胞的信号分子1细胞外的信号分子 （1）亲脂性信号分子 甾体类激素 甲状腺素（2）亲水性信号分子 神经递质、生长因子、局部化学递质和大多数激素（3）气体信号分子-NO第二信使和分子开关第二信使和分子开关第二信使学说第二信使学说：细胞外的化学物质不能进入细胞内，它作用于细胞表面的受体受体，而导致产生胞内第二产生胞内第二信使信使，从而激发一系列的生化反应，最后产生一定的生物学效应。第二信使的降解使信号作用终止。目前

4、公认的第二信使有cAMP、cGMP、IP3、DG 分子开关分子开关：在细胞的信号传导通路的级联反应中，每一步反应中既要求有激活激活机制又必然要求有相应的失活机制失活机制，而且两者对系统的功能同等重要，调节调节这种激活和失活机制的分子激活和失活机制的分子称为分子开关。 分子开关蛋白两种分子开关蛋白两种：1.磷酸化和去磷酸化 ：蛋白激酶和蛋白磷酸酶类2.GTP结合蛋白： G蛋白 、RAS蛋白2、细胞内重要的信号信号转导分子细胞内重要的信号信号转导分子蛋白激酶类:二大类： 1、酪氨酸、酪氨酸、2、丝氨酸、丝氨酸/苏氨酸苏氨酸蛋白激酶蛋白激酶蛋白磷酸酶：二大类： 1、酪氨酸、酪氨酸、2、丝氨酸、丝氨酸

5、/苏氨酸苏氨酸蛋白酶蛋白酶GTP结合蛋白第二信使合成及降解相关的酶1.腺苷酸环化酶（腺苷酸环化酶（adenylate cyclase AC）2.鸟苷酸环化酶（鸟苷酸环化酶（GC）3.环核苷酸磷酸二酯酶（PDEs）4.产生脂类衍生物第二信使的酶5.NO和NO合酶2.细胞内重要的信号信号转导分子一、蛋白激酶类蛋白激酶A （protein kinase, PKA） cAMP依赖的蛋白激酶，属丝氨酸属丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶类。苏氨酸蛋白激酶类。蛋白激酶G（PKG） 或cGMP依赖的蛋白激酶，由相同亚基构成的二聚体蛋白激酶C （ PKC） 属于丝/苏氨酸蛋白激酶。 。蛋白激酶 B，（PKB） 属于丝/苏

6、氨酸蛋白激酶 与AKT同源 ，也称为Akt钙调蛋白依赖性激酶Ca2+ 做为细胞内的重要的信号分子，与钙调节蛋白（Calmodulin）结合， 激活钙调蛋白依赖性激酶丝裂原激活蛋白激酶系列（MAPK ）蛋白酪氨酸激酶（PTK） 受体酪氨酸激酶 非受体型酪氨酸激酶蛋白激酶类蛋白激酶蛋白激酶（protein kinase，PK）：）：是一类磷酸转移酶，其作用是将是一类磷酸转移酶，其作用是将 ATP 的的 - 磷酸基转移到底物特定的氨基磷酸基转移到底物特定的氨基酸残基上，使蛋白质磷酸化，酸残基上，使蛋白质磷酸化， 发挥其生发挥其生理生化功能。理生化功能。蛋白激酶的结构蛋白激酶的结构共同的结构特征：共同

7、的结构特征：保守的催化结构域保守的催化结构域/亚基亚基调节结构域调节结构域/亚基亚基其他功能结构域其他功能结构域1)催化结构域催化结构域/亚基亚基催化核心含有催化核心含有12个高度保守的亚区。个高度保守的亚区。功能：功能：与蛋白质或多肽底物结合；与蛋白质或多肽底物结合；与磷酸供体与磷酸供体ATP/GTP结合；结合；转移磷酸基到底物相应的氨基酸残基转移磷酸基到底物相应的氨基酸残基上。上。 2) 调节结构域调节结构域/亚基亚基同源性较低。同源性较低。作用：作用：调节酶的活性；调节酶的活性；靶向作用，与酶的亚细胞定位有关。靶向作用，与酶的亚细胞定位有关。 2.细胞内重要的信号信号转导分子（1）蛋白激

8、酶类u蛋白激酶A-cAMP依赖的蛋白激酶，属丝氨属丝氨酸酸/苏氨酸蛋白激酶类。苏氨酸蛋白激酶类。 由两个催化亚基（由两个催化亚基（C亚基）和两个调节亚基（亚基）和两个调节亚基（R亚基组成）。亚基组成）。 R亚基分为R 、 R 、 R 、 R 。C亚基由C 、C 、 C三种亚型。（1）蛋白激酶类u蛋白激酶G（PKG） 或cGMP依赖的蛋白激酶，由相同亚基构成的二聚体。PKG、，位于胞液中， PKG 位于膜质结构中。每个亚基含有5个结构域：N端二聚化结构域，cGMP结构域（2）、催化结构域、C端结构域。（1）蛋白激酶类蛋白激酶C （ PKC） 属于丝/苏氨酸蛋白激酶。位置：分布广泛，细胞浆激活：C

9、a2+;DAG分为三型 typical 、 、 、 novel atypical （1）蛋白激酶类蛋白激酶B， PKB 属于丝/苏氨酸蛋白激酶 与AKT同源 ，也称为Akt。分布有组织特异性，三种亚型； ，两种分布广泛， 分布在大肠和睾丸中。结构：1. PH结构域: 1-147AA；与其他蛋白质和PIP2或PIP3结合。2. 激酶激活结构域: 148-411 AA3. C端的尾部结构域：功能不清PKC（1）蛋白激酶类钙调蛋白依赖性激酶（CaM-PK）Ca2+ 做为细胞内的重要的信号分子，与钙调节蛋白（Calmodulin）结合，激活钙调蛋白依赖性激酶：有3大类 肌球蛋白轻链激酶 磷酸化酶激酶

10、其他钙调蛋白依赖性激酶（CaM-PK）（1）蛋白激酶类Ca-M-PK的结构特点还有很多受还有很多受Ca-M调节的重要酶调节的重要酶丝裂原激活蛋白激酶系列（MAPK ）MAPKKK 属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶MAPKK丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶和酪氨酸的双功能酶MAPK 家族 ERK亚家族亚家族：Raf （一种MAPKKK分子） MEK（一种MAPKK分子）ERK1-3（ MAPK分子 ） JNK/SAPKII：MEKKJNKKJNK/SAPK P-38-MAPK：ASK1MKK3/MKK6 P-38-MAPK6.酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶（PTK）是一类催化是一类催化ATP上上 -磷酸基团转移到

11、磷酸基团转移到蛋白酪氨酸残基酚羟基上的激酶，使多种蛋白酪氨酸残基酚羟基上的激酶，使多种底底物蛋白磷酸化物蛋白磷酸化，在细胞增殖、分化中起重要，在细胞增殖、分化中起重要作用。作用。NHHCCCH2OOPOOOOHNHHCCCH2O分类：分类：（1）受体酪氨酸蛋白激酶（）受体酪氨酸蛋白激酶（RTK）（2）非受体酪氨酸蛋白激酶（）非受体酪氨酸蛋白激酶（NRTK）（3）核内酪氨酸蛋白激酶）核内酪氨酸蛋白激酶（1）蛋白激酶类6、蛋白酪氨酸激酶（PTK）1. 受体酪氨酸激酶受体酪氨酸蛋白激酶受体酪氨酸蛋白激酶PDGF一类的跨膜受体，可磷酸化靶蛋白一类的跨膜受体，可磷酸化靶蛋白的酪氨酸，因此称为受体酪氨酸蛋

12、白激的酪氨酸，因此称为受体酪氨酸蛋白激酶（酶（receptor tyrosine kinase，RTK）。）。1）受体酪氨酸激酶的自主磷酸化位点）受体酪氨酸激酶的自主磷酸化位点常位于受体的常位于受体的羧基末端胞质域羧基末端胞质域的非的非催化区，或质膜与酪氨酸激酶结构域之催化区，或质膜与酪氨酸激酶结构域之间。间。主要功能是与靶蛋白的主要功能是与靶蛋白的SH2结构域结构域结合，激活靶蛋白。结合，激活靶蛋白。靶蛋白与磷酸化位点的结合依赖于靶蛋白与磷酸化位点的结合依赖于pTyr附近的氨基酸组成及顺序。附近的氨基酸组成及顺序。2）受体酪氨酸激酶激活信号蛋白的机制）受体酪氨酸激酶激活信号蛋白的机制一是信号

13、分子的膜转位；一是信号分子的膜转位；二是通过结构改变而被激活；二是通过结构改变而被激活；三是通过酪氨酸的磷酸化被激活。三是通过酪氨酸的磷酸化被激活。作为作为PTK底物的信号蛋白又分为具有底物的信号蛋白又分为具有酶活性和不具有酶活性的接头蛋白两类。酶活性和不具有酶活性的接头蛋白两类。（1）非受体酪氨酸蛋白激酶（）非受体酪氨酸蛋白激酶（NRTK）1）非受体酪氨酸蛋白激酶的重要结构域非受体酪氨酸蛋白激酶的重要结构域有有SH1（c-Src homology domain 1）、）、SH2、SH3、PH、PTB等。它们在激等。它们在激酶的催化反应、酶定位、活性调节以及与酶的催化反应、酶定位、活性调节以及

14、与其他分子相互作用中起重要作用。其他分子相互作用中起重要作用。SH结构域是结构域是Src同源结构域的简称。同源结构域的简称。2、非受体型酪氨酸激酶a）SH1结构域结构域非受体型的非受体型的PTK的催化区的催化区因与因与Src家家族催化结构域的一级结构高度同源，因族催化结构域的一级结构高度同源，因此称为此称为Src同源结构域同源结构域1（ SH1 ）。）。大部分大部分SH1区有一个自主磷酸化位区有一个自主磷酸化位点。点。 SH1有有PTK活性活性。b）SH2结构域结构域主要存在于多种胞质信号蛋白中。主要存在于多种胞质信号蛋白中。如如PIP2特异性特异性PLC、PI3K的调节亚基（的调节亚基（p8

15、5）、）、Ras-GTP酶激活蛋白（酶激活蛋白（GTPase activating protein，GAP）以及）以及crk、abl和和vav原癌基因产物等。原癌基因产物等。c）SH3结构域结构域可见于多种胞质信号蛋白及肌动蛋可见于多种胞质信号蛋白及肌动蛋白结合蛋白中。白结合蛋白中。 SH3识别识别的部位是一些富含脯氨酸的部位是一些富含脯氨酸的区域的区域PXXP。功能：参与功能：参与PTK介导的蛋白质间的介导的蛋白质间的相互作用，可能在相互作用，可能在亚细胞定位和细胞骨亚细胞定位和细胞骨架蛋白相互作用架蛋白相互作用中起作用。中起作用。d）PH结构域结构域最初于一种血小板内最初于一种血小板内PK

16、C底物底物pleckstrin中发现的结构域，称为中发现的结构域，称为pleckstrin 同源同源 (pleckstrin homology，PH) 结构域。结构域。GAP、PLC等含有等含有PH结构域，后者结构域，后者可可同同G蛋白及磷脂类分子蛋白及磷脂类分子PIP2、PIP3、IP3等等结合结合。（2）、蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶（protein phospha-tase，PP）的作用是使磷酸化的蛋白质脱去磷酸。在细胞信号转导中，磷酸化主要体现在信号的启动、转导和放大上，而去磷酸化则主要与信号的终止和失活有关。（2）、蛋白磷酸酶蛋白丝/苏氨酸磷酸酶蛋白酪氨酸磷酸酶 PTEN：为一新发现的抑癌基

17、因，位于10q23.3，转录产物为515kb mRNA。其蛋白产物含有一酪蛋白磷酸酶的功能区和约175个氨基酸左右的与骨架蛋白tenasin、auxilin同源的区域。PTEN的磷酸酶功能区包括(I/V)-H-C-X-A-G-X-X-R-(S/T)-G模体，后者也存在于酪氨酸和双重特异性(dual-specifity)磷酸酶中。双重特异性磷酸酶能使磷酸化的Tyr、Ser、Thr都去磷酸化。PTEN的磷酸酶活性区和CDC14、PRL-1、BVP等双重特异性磷酸酶的序列同源性最高。 钙调神经磷酸酶（3）GTP结合蛋白G蛋白蛋白 是细胞内最重要的信号转导蛋白由3个亚基组成,分别为亚基 ：具有翻译后的

18、修饰，N端修饰脂酰基，分为s、i、q、t 型结构特点：结构特点：GTP酶结构域（酶结构域（RAS结构域）和螺旋结构域结构域）和螺旋结构域亚基：7个重复序列，称WD模体 发挥调节蛋白质相互作用的功能 ，通过其N端的螺旋区与亚基结合。-亚基 ，C端的脂酰基与亚基N端脂酰基协同与膜结合。G蛋白的多样性1971年，Rodbell发现胰高血糖素激活大鼠cAMP需要GTP存在，提出受体与效应器之间应存在一个转换器。1977年，Ross和Gilman证实此转换器为G蛋白。1980年，Gilman和他的同事纯化了Gs蛋白。此后十多年，G蛋白及其偶联受体以及其介导的信号转导通路迅速发展。Rodbell和Gilm

19、an获得1994年诺贝尔医学和生理学奖。“for their discoveries of G-proteins and the role of these proteins in signal transduction in cells”The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1994G蛋白的种类与结构蛋白的种类与结构 G蛋白是一个异三聚体的蛋白质，由、三个亚基组成。其中亚基具有GTPase活性。 G蛋白是一个有很多成员的蛋白家族，各种G蛋白差异主要在亚基上。至2001年，已确定23种G，5种G和10种G ，可以有上千种组合。G蛋白介导的跨膜信号转

20、导模型蛋白介导的跨膜信号转导模型小分子G蛋白 分子量为G蛋白的1/4 to 1/3，最早发现 的小G蛋白为RAS 。 50多个超家族成员，分为Ras、Rho、Arf、Sar、Ran、Rab 6个亚家族。 Ras家族分为3种,(H，N，K)，4种Rap，2种Ral，2种R-ras。 结构特点：催化结构域、GTP结合位点、2个开关结构域Ras蛋白要释放GDP，结合GTP的才能激活，GDP的释放需要鸟苷酸交换因子（GEF，如Sos）参与；Sos有SH3结构域，但没有SH2结构域，因此不能直接和受体结合，需要接头蛋白（如Grb2）的连接，接头蛋白通过SH2与受体的磷酸酪氨酸残基结合，再通过SH3与So

21、s结合，Sos与膜上的Ras接触，从而活化Ras。Rho小G蛋白 家族包括RhoA，B，C，2种 Rac（-1，-2)。RhoG，cdc42，Tc10 Rho的结构域：GTP/GDP结合位点及GTP酶活性部位 Rho可被bcr、 chimerin、 P190、 abr抑制，也被GDI抑制。Rho的靶分子：Ser/Thr蛋白激酶N、rophilin 、rhotekin，PI3K、PI5K、PLD活性也受Rho分子激活。（四 ）第二信使合成及 降解相关的酶1、腺苷酸环化酶（、腺苷酸环化酶（adenylate cyclase AC）2、鸟苷酸环化酶（、鸟苷酸环化酶（GC）催化GTP生成cGMP，分为

22、以下两种类型膜结合膜结合GC结构特点：胞外的配体结构域，跨膜结构域、胞内的激酶（K）结构域、催化结构域（C）分型：GC-A，B，C胞浆胞浆GC 由两个亚基组成的二聚体。各自又分为 123，123，两个亚基均含有催化结构域，但只有在形成二聚体时才具有活性。 3、环核苷酸磷酸二酯酶（PDEs）简写PDE基因家族基因产物数mRNA剪切产物数PDE1CaM依赖性PDEs39以上PDE2cGMP激活型PDEs12PDE3cGMP 抑制型PDEs22以上PDE4cAMP专一型PDEs415以上PDE5cGMP专一型PDEs22PDE6光受体PDEs32PDE7高亲和性cAMP专一型PDEs11PDE各亚型

23、结构模式图4、产生脂类衍生物第二信使的相关酶7类：磷脂酶A1磷脂酶A2磷脂酶磷脂酶C（PLC）磷脂酶D（PLD）磷脂酰肌醇激酶（磷脂酰肌醇激酶（PIK，（PI3K, PI4K, PI5K ）PLC四类：磷脂酰肌醇专一性PLC（PI-PLC 或cPI-PLC）又分为5类磷脂酰胆碱专一性PLC（PC-PLC）磷脂酸专一性PLC（PA-PLC）糖磷脂酰肌醇专一性PLC（GPI-PLC） 3种磷脂酰肌醇专一性PLC PI-PLC的结构示意图PLDPLD的主要底物是磷脂酰胆碱产生磷脂酸磷脂酸和胆碱胆碱也可催化磷脂酰胆碱中的磷脂酰基转移到乙醇胺或乙醇上，合成磷脂酰乙醇胺磷脂酰乙醇胺和磷脂酰磷脂酰胆碱胆碱。

24、磷脂酰肌醇激酶磷脂酰肌醇激酶 （PIK）催化肌醇基团磷酸化的激酶PI4KPI5KPI3KPI3K由催化亚基和调节亚基组成催化亚基的结催化亚基的结构：调节亚基结合结构域、RAS结合结构域、催化结构域、Ser/Thr蛋白激酶结构域调节亚基调节亚基：含有N端的SH3结构域、Pro结构域、催化亚基结合结构域、C端的SH2结构域(五）NO和NO合酶NO是重要的第二信使，介导体内多种自分泌和旁分泌激素的信号传导，半衰期只有30SEC。 NOS（nitric oxide synthase)1.组成型（cNOS）nNOS eNOS 2.诱导型 iNOS新分类：NOS、 NOS 、 NOS ，相当于原来的n，i

25、，e。NOS的结构特点：Acetylcholine乙酰胆碱Arginine(精氨酸）citrulline Guanylate NO的靶酶NO作用：改变代谢辅助因子的氧化还原状态，或与巯基或氨基结合。NO的生理作用：激活鸟苷酸环化酶 ADP核糖基转移酶 环氧化酶 （五）信号蛋白衔接的分子基础SH2结构域结构域 约100个氨基酸残基构成，识别蛋白质分子中的磷酸化的酪氨酸残基酪氨酸残基及周围的氨基酸残基所组成的模序，并与磷酸化酪氨酸的磷酸基团磷酸化酪氨酸的磷酸基团结合。SH3结构域结构域 由50-100个氨基酸残基组成常存在于含SH2结构域的蛋白质中，也可存在于不含SH2的蛋白质中，识别识别9个或个

26、或10个富含脯氨酸的序列个富含脯氨酸的序列。PH结构域（pleckstrin homology) 100-120个氨基酸组成的功能性结构域 存在于多种细胞骨架蛋白、Ser/Thr蛋白激酶、酪氨酸蛋白激酶、G蛋白亚基、PLC及其它信号转导分子。 同源性20-25%，但空间结构都有2个片层和一个C端的螺旋组成。 主要功能：使配体蛋白结合于细胞膜上配体蛋白结合于细胞膜上有利于酶活性的发挥，是信号转导过程中蛋白质与蛋白质、蛋白质与磷脂相互作用的基础。锚蛋白重复序列锚蛋白重复序列（ankyrin(ANK) repeat）结构特点结构特点：由33个氨基酸残基组成。22，N端一侧的2个折叠为反向平行的发卡结

27、构，接着为两个螺旋，两个螺旋的长轴均与 发卡排列成L型。分布分布：多种蛋白质包括CDK抑制剂、多种转录分子、发育调控基因和多种膜结合蛋白。 2细胞受体 是一种能识别和选择性结合某种配体的的大分子，当与配体结合后通过信号转导作用将胞外信号转化为胞内信号，以启动一系列过程，最终表现为生物学效应。 膜受体-配体依赖性离子通道受体1细胞膜受体细胞膜受体，配体在细胞外发挥激活受体的作用，主要是神经递质2在细胞内的膜性成分在细胞内的膜性成分，配体在细胞内发挥激活受体的作用通道打开或者关闭组成组成：配体结合部位配体结合部位和离子通道离子通道，阳离子通道入口处的氨基酸残基带负电荷，阴离子通道则带正电荷，因此能

28、选择性的通过阳离子或阴离子。G蛋白偶联受体(GPCRs)（1）受体的结构特征（2）配体结合结构域 生物胺类的配体结合结构域配体结合结构域：保守的跨膜结构域是配体的结合部位，不同的配体结合部位不同，2肾上腺素受体点突变发现第三个跨膜螺旋的Asp113能与质子化的氨基酸残基结合，第二个螺旋的ASP79是GPCR家族的一个高度保守的氨基酸残基。用Ala取代ASP 则配体与受体的结合能力下降。 多肽类的配体结合部位多肽类的配体结合部位： 配体的胞外第三个环。（3）胞内结构域 胞内第三个环的N端和第2个环的一些氨基酸残基决定受体与G蛋白的相互作用的特异性。该部位含有多个Ser 和Thr残基，可被PKC、

29、PKA等磷酸化。单个跨膜螺旋受体（1）蛋白酪氨酸激酶受体配体为大多数的生长因子。分为6个结构域：胞外结构域胞外结构域 ：由500-850个氨基酸组成， 是配体结合部位跨膜区域跨膜区域 ：由22-26个氨基酸组成的一个螺旋高度疏水区 近膜结构域近膜结构域：将跨膜区与激酶结构域分开 酪氨酸激酶结构域酪氨酸激酶结构域：是所有RTK最保守的部分，是ATP结合位点，由N末端的5个片层和1个螺旋组成。 激酶插入序列激酶插入序列：PDGF、FGF 含有100个氨基酸组成的插入序列， 将激酶结构域分开。包括自磷酸化的结合位点。 羧基末端尾巴羧基末端尾巴：含有几个自磷酸化的位点，对受体的蛋白酪氨酸激酶的功能起抑

30、制作用。（2）蛋白丝氨酸和苏氨酸激酶受体转化生长因子受体家族属于蛋白丝氨酸、苏氨酸激酶受转化生长因子受体家族属于蛋白丝氨酸、苏氨酸激酶受体。体。TR 、TR 分别为55KD和70KD的糖蛋白。结构特点结构特点：核心多肽由500-570个氨基酸残基组成胞外部分胞外部分：150个氨基酸，糖基化，且含有10个以上的半胱氨酸残基。激酶结构域激酶结构域：Ser/Thr蛋白激酶的规范序列。 TR 能进行自磷酸化和磷酸化TR 的Ser/Thr氨酸残基， TR 、TR 结合ATP的磷酸基团的残基位于TR 的3折叠的赖氨酸残基和甘氨酸残基环的G217延伸的延伸的C末端末端： TR 有， TR 缺乏。（3）非催化

31、型单次跨膜受体-细胞因子受体细胞因子受体的结构：分为4类：类造血生长因子受体类IFN/ 、IFN 受体型细胞因子受体为TNF受体FAS、CD40、NGF结合蛋白型细胞因子受体免疫球蛋白样受体（4）具有鸟嘌呤环化酶活性的受体配体：心钠素和鸟苷蛋白受体的结构：同源三聚体或四聚体组成，亚基间通过胞外的氢键连接。每个亚基分为：胞外受体结构域、跨膜区域、激酶样结构域、C末端的鸟苷酸环化酶结构域 胞内受体胞内受体胞内受体的基本结构三、信号传导的重要通路（一）通过胞内受体介导的信号传导 亲脂性分子-胞内受体-激活特定的基因表达初级反应-次级反应NO-可溶性鸟苷酸环 化酶(二）通过细胞膜受体介导的信号传导1.

32、离子通道偶联的受体介导的信号传导2.G蛋白偶联的受体介导的信号传导3.酶偶联的受体介导的信号传导1.离子通道偶联的受体介导的信号传导主要是神经细胞或其他可兴奋细胞的突触信号传导配体受体结合离子通道开放-胞外化学信号转化为电信号分布在细胞膜上-4次跨膜蛋白细胞器上6次跨膜蛋白2.G蛋白偶联受体的信号传导通路（1）cAMP信号通路（2）磷脂酰肌醇信号通路cAMP信号通路5种成分：Rs、Gs AC 当细胞未受激素刺激时，Gs处于非活化状态，Gs蛋白为异三聚体， 亚基与GDP结合，此时AC没有活性，当激素与受体结合时，导致受体的构象发生改变，暴露出与Gs的结合位点，膜的流动性使激素受体复合物与Gs结合

33、，Gs的亚基发生改变，排斥GDP，结合GTP ，解离为 亚基和亚基复合物，暴露出 亚基与AC的结合位点，激活AC，使ATPcAMP-PKA活化使某些蛋白的丝AA和苏AA残基磷酸化改变这些蛋白质的活性-影响物质代谢和基因表达调控。 R i、 Gi、AC 当Ri与 Gi结合时，Gi活化 ，Gi与GTP结合时，Gi的亚基与亚基解离，Gi可直接抑制AC的活性，另一方面，解离的亚基可与Gs结合，阻断其对AC的活化。 第二信使的产生G蛋白活化后暴露出与腺苷酸环化酶的结合位点，使ATP转化为cAMP第二信使的灭活 cAMP在环核甘酸磷酸二酯酶(PDE)的作用下降解为5-AMP使信号终止。cAMP使蛋白激酶A

34、活化磷脂酰肌醇信号通路当细胞外信号与细胞膜上的G蛋白偶联受体结合，通过激活Gq，激活细胞膜上的磷脂酶C，将细胞膜上的4，5二磷脂酰肌醇（PIP2） 1，4，5，三磷脂酰肌醇（IP3）和二脂酰甘油 （DG）两个第二信使。因此也叫双信号途径。IP3与内质网上的IP3受体结合，使细胞质中的Ca2+升高。Ca2+作为细胞的第三信使，产生广泛的作用，活化各种Ca2+依赖的激酶。Ca2+与CaM结合活化钙调蛋白激酶，使其活化。DAG结合于细胞膜上，可活化膜结合的PKC。PKC在未受刺激的细胞中以非活化形式分布于细胞溶质中，当细胞接受外界信号时，细胞膜上DAG瞬间积累，由于细胞中的Ca2+增高，使细胞质中的

35、PKC转移到细胞膜上，被DAG活化，进而使不同类型的细胞中的蛋白质的丝AA和苏AA残基磷酸化。产生众多的生理效应和包括短期生理效应和长期生理效应。IP3的降解是通过依次的去磷酸化。DAG的降解可被DAG激酶磷酸化为磷脂酸，进入磷脂酸肌醇循环，也可被DAG脂酶水解为单脂酰甘油。DAG长期效应的维持，可通过磷脂酶使细胞膜上的磷脂酰胆碱断裂产生。 PKCPKC是 钙和磷脂酰丝氨酸依赖性酶，具有广泛的作用底物，参入众多的生理过程，包括细胞分泌和肌肉收缩的短期生理效应和细胞增殖分化有关的长期生理效应。在许多细胞中PKC的活化可增强特殊基因的转录，至少有两条途径（1）PKC激活一条蛋白激酶的级联反应，导致

36、与DNA特殊序列结合的基因调控蛋白的磷酸化，进而增强特殊基因的转录；（2）PKC的活化导致抑制蛋白的磷酸化从而使细胞质中基因调控蛋白摆脱抑制状态而释放出来，进入细胞核，刺激特殊基因的转录。（三）酶偶联受体介导的信号传导 当细胞外的配体与受体结合，可激活受体胞内段的酶活性。有5类 （1）受体酪氨酸激酶 （2）受体丝氨酸/苏氨酸激酶 （3）受体酪氨酸磷酸脂酶 （4）受体鸟苷酸环化酶 （5）酪氨酸蛋白激酶联系的受体1.受体酪氨酸激酶及RTK-RAS蛋白信号通路受体的特点是单次跨膜的蛋白质 配体与受体结合发生构象改变，使受体发生二聚化，二聚化的受体使彼此的酪氨酸残基磷酸化而激活，激活的RTK可结合多种

37、具有SH2的结合蛋白和信号蛋白。 接头蛋白可偶联活化的受体和其它信号分子。它既具有SH2又具有SH3。 GTP活化蛋白（GAP）。它既具有SH2又具有 SH3。 RAS蛋白 是ras基因的表达产物，是一种小的GTP结合蛋白，具有GTP酶活性，也是一种分子开关 ，结合GTP 而活化，结合GDP而失活。RAS的活化需要GRF（GEF）和GAP的作用。GRF 促进RAS释放GDP，结合GTP，从失活状态转变为活化状态。GRF有SH3不能直接与受体结合，需要通过接头蛋白结合。GRF使RAS 蛋白活化。 活化的RAS蛋白可激活一条高度保守的磷酸化级联反应。MAPKKK(c-raf)MAPKK-MAPK-

38、进入细胞核-激活相应基因的表达。在有些突变的细胞中，组成型的活化Ras蛋白，即使在缺少配体的条件下也会发生细胞的应答反应。已有大量的研究表明有30%的人类肿瘤与RAS基因突变有关，突变的Ras蛋白被锁定在开启状态（RAS-GTP），结果引起赘生性细胞转化，从而引起肿瘤的发生。RTK - RAS信号通路概括为配体RTK-受体二聚化使彼此的酪氨酸残基磷酸化-含有SH2的adaptor结合GRFRASRaf（MAPKKK）-MAPKKMAPK进入细胞核激活其它激酶和基因调控蛋白的磷酸化修饰。已知的MAPK途径1.ERK信号通路：ras-raf-1MEK-ERK 信号通路2.JNK信号系统 ：MEKK

39、-JNKK-JNKJNK（是指可使转录因子c-jun氨基末端磷酸化的蛋白激酶）这一信号通路接受小G蛋白Rac和cdc42Hs传递的信号。3.P38-MAPK信号通路脂多糖结合CD41受体后将信号P38-MAPK信号传导一些应急因子和细胞因子诱导细胞凋亡时，也通过该信号通路。ASK1-MKK1/MKK6-P38促进转录因子TCG、ATF-2、MEF-2C等磷酸化，调节基因转录。PI-3K-PKB信号传导途径PI-3-K是特异性磷脂酰肌醇3位羟基磷酸化酶，由P110和P85两种亚基构成，前者是催化亚基，后者是调节亚基。P85含有P110结合区及SH2及SH3结构域，可与磷酸化的受体酪氨酸激酶结合。P110亚基