血脂管理--5强化他汀还是联合治疗)

1、 强化他汀治疗强化他汀治疗 -还是联合用药还是联合用药?医学模式的变革对医疗提出新要求：医学模式的变革对医疗提出新要求：体现医疗价值体现医疗价值价值医学模式循证医学模式经验医学模式（以现代RCT研究为基础)（以个体经验为基础)建立在循证医学之上，将基于生物医学的最佳证据与患者所期望的改善预后、生活质量及降低花费最大程度的结合，追求有效寿命延长或生活质量提高。Trans Am Ophthalmol Soc 2004;102:177-188.“体现医疗价值体现医疗价值”是奥巴马医疗改革的要是奥巴马医疗改革的要点点美国哈佛商学院Michael Porter教授曾专门针对美国医疗改革撰文：医疗改革应体

2、现医疗的价值A Strategy for Health Care Reform Toward a Value-Based System“医疗的价值是指每花费1美元所体现的患者预后的改善。唯有更多改善患者预后，提高生活质量才能真正有效控制医疗成本。”The central focus must be on increasing valuefor patients the health outcomes achieved per dollar spent. the only way to truly contain costs in health care is to improve outcom

3、es.N Engl J Med. 2009;361:109-112抑制剂抑制剂Antiplatelet Statins Antihypertensive二级预防二级预防否否ASCVD他汀获益组他汀获益组(21岁岁)心脏健康生活习惯是心脏健康生活习惯是ASCVD预防的基础。对于那些没有接受降脂药物治疗、不伴临床预防的基础。对于那些没有接受降脂药物治疗、不伴临床ASCVD或糖尿病且或糖尿病且LDL-C 70-189mg/dL的的40-75岁患者，每岁患者，每4-6年重新估算年重新估算10年年ASCVD风险风险ACC/AHA2013明确强化他汀治疗的明确强化他汀治疗的4类类ASCVD获益人群获益人群

4、临床临床ASCVDLDL-C190mg/dL糖尿病糖尿病1或或2型型40-75岁岁估算估算10年年ASCVD风险风险7.5%且年龄且年龄40-75岁岁是是 75岁岁高强度高强度他汀他汀75岁或不适合高强度他汀岁或不适合高强度他汀中强度中强度他汀他汀是是高强度高强度他汀他汀是是中中高强度高强度他汀他汀是是中强度中强度他汀他汀10年年ASCVD风险风险7.5%高强度高强度他汀他汀否否根据汇集队列公式（根据汇集队列公式（Pooled Cohort Equations ）估算估算10年年ASCVD风险风险否否他汀预防他汀预防ASCVD获益尚不确定获益尚不确定30%-50%50%高强度高强度他汀他汀中强

5、度中强度他汀他汀LDL-C降幅降幅Stone NJ, et al. Circulation. 2013 Nov 12. Epub ahead of print ASCVD:急性冠脉综合征、心肌梗死病史、稳定或急性冠脉综合征、心肌梗死病史、稳定或不稳定心绞痛、冠脉或其他动脉血运重建、卒中、不稳定心绞痛、冠脉或其他动脉血运重建、卒中、短暂性脑缺血发作（短暂性脑缺血发作（TIA）或动脉粥样硬化性外周动）或动脉粥样硬化性外周动脉疾病。脉疾病。为什么要提联合用药？为什么要提联合用药？ 胆固醇逃逸现象胆固醇逃逸现象 肝脏合成肝脏合成 肠道吸收肠道吸收 他汀他汀6原则原则 加大剂量，副作用增加，费用增加加大

6、剂量，副作用增加，费用增加 联合用药是出路吗？联合用药是出路吗？ 3.04.05.0404550Kesaniemi YA, Miettinen TA. Eur J Clin Invest 1987;17:391-6胆固醇吸收率胆固醇吸收率% LDL-C (mmol/L)胆固醇的吸收影响总胆固醇和胆固醇的吸收影响总胆固醇和LDL-CLDL-C的水平的水平3步递增法步递增法他汀存在难以逾越的他汀他汀存在难以逾越的他汀“6原则原则”他汀的起始剂量他汀的起始剂量1st2nd3rd剂量加倍剂量加倍LDL-C的降幅的降幅 %5-6%5-6%5-6%Bays H, Dujovne C. Expert Opi

7、n Pharmacother. 2003 ;4(5):779-90.他汀类药物剂量加倍他汀类药物剂量加倍1次次LDL-C的降幅的降幅仅增加仅增加5%-6%“6原则原则”是他汀治疗是他汀治疗“致命的弱致命的弱点点”Knopp RH. N Engl J Med. 1999;341(7):498-511. Stein E. Am J Cardiol. 2002;89(5A):50C-57C. 010305080他汀剂量他汀剂量 (mg)LDL-C降低降低 (%)他汀他汀“6原则原则”20407060降低降低6%进一步降低进一步降低18%的的LDL-C8倍剂量！倍剂量！降低降低6%降低降低6%Leit

8、ersdorf E. Eur. Heart J. 2001(Suppl)3:E17-E23 阿托伐他汀阿托伐他汀洛伐他汀洛伐他汀20 mg40 mg80 mg20 mg40 mg80 mg辛伐他汀辛伐他汀40 mg80 mg40 mg80 mg1.7 x2.3 xLDL-C降幅降幅 %10 mg20 mg40 mg80 mg-60-50-40-30-20-10010 mg20 mg40 mg80 mg0.00.51.01.52.02.5转氨酶升高转氨酶升高 (患者患者%)4 x他汀剂量加倍的风险他汀剂量加倍的风险/ /利益比利益比中国患者更适合中中国患者更适合中等他汀剂量与依折等他汀剂量与依折

9、麦布联合用药？麦布联合用药？强化他汀治疗还是联合用药：谁能增益强化他汀治疗还是联合用药：谁能增益 强化他汀疗效更好、联合用药难有增益强化他汀疗效更好、联合用药难有增益 IMPROVE-IT：他汀：他汀(SIM)加用依泽麦布小量增益加用依泽麦布小量增益 HIJ-PROPER：他汀：他汀(PIT)加用依泽麦布没有增益加用依泽麦布没有增益*强化他汀治疗还是联合用药：谁能增益强化他汀治疗还是联合用药：谁能增益 强化他汀疗效更好、联合用药难有增益强化他汀疗效更好、联合用药难有增益 IMPROVE-IT：他汀加用依泽麦布小量增益：他汀加用依泽麦布小量增益 HIJ-PROPER：他汀加用依泽麦布没有增益：他

10、汀加用依泽麦布没有增益LDL-C 每降低每降低 1.0 mmol/L 临床获益临床获益*按基线LDL-C分组，主要心血管事件年发生率CTT Collaboration. Lancet 2010* a meta-analysis of data from 170 000 participants in 26 randomised trials 强化治疗获益更多：五项试验的汇总分析强化治疗获益更多：五项试验的汇总分析CTT Collaboration. Lancet 201013%19%14%代谢综合征患者动脉硬化血栓形成干预试验代谢综合征患者动脉硬化血栓形成干预试验AIM-HIGH Trial:

11、 Study Design-2-101236ER Niacin + Simvastatin 4080 mg/d (n=1718)RPlacebo + Simvastatin 4080 mg/d (n=1696)12 monthsOpen-Label Run-In: Niacin 500 to 2000 mg/d (48 weeks)AIM-HIGH: Primary Composite OutcomePercentage of Patients with Primary Outcome010203040HR 1.02 (95%CI 0.871.21)P value = 0.79Niacin +

12、 StatinPlacebo + StatinThe AIM-HIGH Investigators. N Engl J Med 20113414 patients were randomly assigned and followed-up for 36 months缓释烟酸1500mg-2000mg/d，所有患者服用辛伐他汀40-80mg/d，加依泽替米被贝10mg/dAIM-HIGH研究烟酸未带来心血管获益研究烟酸未带来心血管获益 , 烟酸代替他汀未果烟酸代替他汀未果0010203040501234主要终点累计发生率主要终点累计发生率 (%)联合治疗联合治疗 (n=1696) 单药治疗单药

13、治疗 (n=1718)时间时间 (年年)16.4%16.2%HR 1.02 95%CI 0.87,1.21Log-rank P=0.79Stone NJ, et al. Circulation. 2013 Nov 12. Epub ahead of print Boden William E, et al. N Engl J Med 2011;365:2255-67CV-1312-CR-0067有效期至有效期至2014-12-02 0 1 2 3 4 Years of Follow-up 0 5 10 15 20 Patients with Events (%) 15.0% 14.5% Pla

14、cebo P=0.29 by log-rank testRisk ratio 0.96 (95% CI 0.901.03) Niacin-laropiprant HPS2-THRIVE: Major Vascular EventThe HPS2-THRIVE Collaborative Group. N Engl J Med 201425 673 pts randomized with median follow-up period of 3.9 years所有患者均接受他汀类药物为基础的降LDL治疗近期近期HPS2-THRIVE，也未能达到主要终点而被提前终止，也未能达到主要终点而被提前终止

15、迄今规模最大探索HDL-C水平升高与心血管获益相关性的研究，纳入来自欧洲及中国的25,000多例患者单个观察终点只有冠脉血运重建一项刚刚单个观察终点只有冠脉血运重建一项刚刚达到统计学显著意义达到统计学显著意义其他终点均无差异其他终点均无差异不良事件发生风险显著性增加不良事件发生风险显著性增加*研究的主要终点：冠脉死亡、非致死性心肌梗死（MI）、卒中或冠脉血运重建的联合发生率。主要终点主要终点*累计发生率累计发生率(%)P0.0515.00%14.50%European Heart Journal (2012 ) 33 ( Abstract Supplement ), 445http:/www.

16、/article/1515533.do默沙东默沙东 HPS2-THRIVE: Serious Adverse EventThe HPS2-THRIVE Collaborative Group. N Engl J Med 2014研究人员认为，在烟酸研究人员认为，在烟酸-laropiprant-laropiprant组中观察到的风险可能是由于组中观察到的风险可能是由于laropiprantlaropiprant造成。然而，与以往单用烟酸的研究中不良反应的一致性提示，造成。然而，与以往单用烟酸的研究中不良反应的一致性提示，HPS2-THRIVEHPS2-THRIVE中所观察

17、到的不良反应可能主要还是因为烟酸。中所观察到的不良反应可能主要还是因为烟酸。依折麦布辛伐他汀动粥消退试验（依折麦布辛伐他汀动粥消退试验（ENHANCE） 720例家族性高胆固醇血症患者，B超评估颈动脉内中膜厚度，治疗24个月Kastelein JJ, et al. N Engl J Med 2008-61.3% at 8 weeks-53.8% during follow-up period0.00580.0037 mm0.01110.0038 mmp=0.29-16.5% (P 79(adapted per FDA label 2011)Follow-upCannon CP. Reporte

18、d at AHA 2016 in ChicagoKaplanMeier Curves for Primary EndpointSimva: 34.7% 2742 events EZ/Simva: 32.7% 2572 events HR 0.936 (0.8870.988)p=0.016 CV Death, A Major Coronary Events , or Non-fatal StrokeCannon CP, et al. N Engl J Med 2015IMPROVR-IT试验结果三方面积极影响试验结果三方面积极影响施仲伟. 诊断学理论与实践 2015, 14(1):17-21依折

19、麦布扳回颜面、应用前景仍然有限依折麦布扳回颜面、应用前景仍然有限施仲伟. 诊断学理论与实践 2015, 14(1):17-21日本心脏研究所急性冠脉综合征患者匹伐他汀和日本心脏研究所急性冠脉综合征患者匹伐他汀和依泽麦布降脂适当水平研究（依泽麦布降脂适当水平研究（HIJ-PROPER）Hagiwara N. Reported at ESC 2016 in Rome, August 29, 2016Study Design and Primary EndpointBaseline Characteristics: No DifferencesHIJ-PROPER: LDL-C & Lipi

20、d ChangesHIJ-PROPER: Primary Composite EndpointPrimary and Secondary Endpoints强化他汀还是联合治疗：带回家的信息强化他汀还是联合治疗：带回家的信息 他汀是唯一的一线调脂药物：没有之二他汀是唯一的一线调脂药物：没有之二 ! 中等强度他汀血脂不达标患者首先考虑强化他汀治疗中等强度他汀血脂不达标患者首先考虑强化他汀治疗 中等强度他汀联合烟酸制剂只会增加不良事件中等强度他汀联合烟酸制剂只会增加不良事件 中等强度他汀联合依泽麦布是否增益缺乏足够证据中等强度他汀联合依泽麦布是否增益缺乏足够证据 IMPROVE-IT显示他汀联合依泽麦布有小量增益显示他汀联合依泽麦布有小量增益 HIJ-PROPER显示他汀联合依泽麦布不能增益显示他汀联合依泽麦布不能增益 强化他汀的降脂一线地位不可撼动 强化他汀治疗证据确凿、临床获益更多 强化他汀治疗是指南推荐的唯一的一线降脂方案，没有之二 阿托伐他汀是唯一具有冠心病治疗适应证的他汀 非他汀联合是他汀降脂治疗的补充 中等强度他汀加上非他汀联合治疗缺乏足够的临床获益证据中等强度他汀加上非他汀联合治疗缺乏足够的临床获益证据 欧美指南均不推荐中等强度他汀加上非