(完整版)奥贝胆酸合成工艺研究

1、奥贝胆酸合成工艺研究一 品种简介：中文名称：奥贝胆酸英文名：Obeticholic Acid商品名：OcalivaOHHHHOHOOH化学结构式：分子式：C26H44O4分子量：420.63CAS 登记号：459789-99-2研发公司：Intercept Pharmaceuticals上市时间：2016年 5月 27日药物类别：1 类药新分子实体，优先审查适应症：原发性胆汁性肝硬化剂型规格：片剂5mg/10mg售价：$5776.00（ 5mg*30）产品简述:OCALIVA 的活性成分是奥贝胆酸（obeticholic acid），奥贝胆酸是一种半合成的鹅去氧胆酸，也是法尼酯衍生物X 受体（

2、FXR）的特异性激动剂，FXR 是表达于肝脏和小肠中的一种核受体，是胆汁酸、炎症、纤维化、代谢通路中的关键调节因子。奥贝胆酸活化法尼醇X 受体，间接一直细胞色素7A1（ CYP7A1 ）的基因表达，CYP7A1 是胆酸生物合成限速酶。奥贝胆酸由Intercept 制药公司研发成功，用于对旧标准治疗药物熊去氧胆酸没有充分应答或不能耐受的患者。奥贝胆酸是一个新的分子实体，尚未经批准用于其他适应症。Ocaliva旨在增加胆囊的胆汁，药物在临床研究评估涉及216 人，常见副作用包括皮肤瘙痒、疲劳、腹痛、喉咙痛、眩晕和便秘。奥贝胆酸被授予孤儿产品开发办公室授予的孤儿药。OCALIVA 片剂以 5mg和

3、10mg的剂量用于口服给药。片剂含奥贝胆酸为活性成分及以下非活性成分：微晶纤维素，羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁。 膜包衣是含有聚乙烯醇部分水解的二氧化钛，聚乙二醇（聚乙二醇3350），滑石和氧化铁黄的Opadry II（黄色）。二、与同类药物相比的特点和优势原发性胆汁性肝硬化（PBC），也即原发性胆汁胆管炎，是一种慢性肝内胆汁淤积型疾病。患者早期通常无症状，1/3 患者在几年后出现乏力和皮肤瘙痒症状。通过血清碱性磷酸酶（ALP）升高是PBC最常见的生化异常。PBC发病高峰为 40 到 60 岁，随着时间的推移，PBC发展为肝纤维化、肝硬化、肝代谢失调，最终死亡。PBC是一种罕见的疾病（每 1000

4、00名居民患病率1.91 到 40.2），患者主要为女性（女比男10:1）。熊去氧胆酸（UDCA）是唯一获批用于治疗PBC的药，于1997年在美国获得批准，熊去胆酸能促进胆汁分泌，对抗疏水性胆酸所致的干细胞凋亡及坏死，是目前的治疗PBC 标准。据估计，高达40的UDCA 治疗患者对UDCA具有次优反应。3期临床试验针对熊去氧胆酸治疗不充分或对其不耐受的患者。 OCALIVA 的活性成分是奥贝胆酸（obeticholic acid），是鹅去氧胆酸（ CDCA）的半合成类似物。奥贝胆酸作用机制与UDCA 不一样，是法尼酯衍生物 X 受体（一种调节胆汁酸稳态的核受体）激动剂，亲和力比CDCA 高约1

5、00 倍。三知识产权和国内申报情况1.知识产权简述：奥贝胆酸最早是由意大利佩鲁贾大学的PELLICCIARI ROBERTO 发现并申请专利，于2002年提交的PCT国际申请（国际公开号WO02072598A1），并陆 续在欧美日等主要国家获得授权。化合物专利尚未进入中国；工艺专利CN105102425A；晶型专利，WO2013192097报道了奥贝胆酸的晶型A、 C、D、 F、 G 和晶型 1（无定形），该PCT专利指定国包括中国。申请的权利要求多达106项，申请保护奥贝胆酸晶型C、奥贝胆酸1 型 （由 C型结晶奥贝胆酸转化而来）制备方法及奥贝胆酸相关杂质。中国专利号类型申请日申请人法律状态

6、CN101203526B化合物2006-05-19伊莱吉尔瑞公司授权CN104781272A晶型2013-06-17英特塞普特医药品公司实质审查CN104853758A适应症2013-11-26英特塞普特医药品公司实质审查CN105102425A制备方法2013-10-25英特塞普特医药品公司实质审查CN102282127A衍生物2009-11-19英特塞普特医药品公司实质审查2.国内申报情况简述：目前国内还没有上市销售，Intercept制药公司将奥贝胆酸在中日韩地区的销售权授予日本住友制药公司，而住友制药尚未于中国申报奥贝胆酸，国内也暂无其它企业申报。同类药及所调研品种的市场情况奥贝胆酸最

7、主要的竞品和替代品是熊去氧胆酸。血清抗线粒体抗体是诊断PBC的特异性指标，熊去氧胆酸（UDCA）是惟一经随机对照临床试验证实的治疗PBC 安全有效的药物。熊去氧胆酸能够促进胆汁分泌，对抗疏水性胆酸所PBC 的致的肝细胞凋亡及坏死、及某些免疫调节作用，是目前国内外推荐治疗2015年我国熊去氧胆酸市场有8.5亿左右，但95%的样本医院市场“霸占 ”，福克大药厂市场占有率最大，2015年优思弗在中国的销售6.6亿人民币，见下图。其它2015年熊去氧胆酸的样本医院市场格局2015年保肝降酶药样本医院市场分布：我国 PBC 患者仅几万人，批的是二线用药，辅助熊去氧胆酸或者在熊去氧NASH）的发病率有所增

8、加，影响糖尿病、胰/或高甘油三酯血症的患者。这种情况可以潜伏数十年而没有患者意识到这一点，肝脏极具弹性，因此能够携带大量炎症很长一段时间没有出现具体症状。奥贝胆酸在PBC 方向并不诱人，市场大的是NASH 适应症，该适应症获 FDA 突破性药物资格。2015年，我国NASH 药物的市场已达90亿元，即便是未来5年的复合增长率降至5%， 2020年的市场规模也将达115亿元。据日本住友制药的NASH 二期临床试验结果来看，奥贝胆酸40mg 以上的剂量才出现统计学差异，疗效并不像欧美那么好；根据FDA 说明书，奥贝胆酸在5mg的剂量下产生瘙痒反应，NASH 剂量若加至40mg，瘙痒的严重程度还无从

9、得知；奥贝胆酸在PBC 三期临床中，有3%的患者出现严重的心血管事件，这种情况是否会随着剂量的增加而放大有待NASH 临床数据支持。总之，NASH 适应症要在2022年以后才会上市，届时有可能有两个竞争对手在OCALIVA 之前获批，而且OCALIVA 的化合物专利也将到期，市场表现如何，一切都有望观察。五、逆合成分析奥贝胆酸是一种半合成的6-乙基鹅去氧胆酸，基本结构由一个型甾体母核和四个取代基构成。主要有两条合成路线：（1 ）由7-酮胆烷酸与卤代烷发生取代反应制得；（2） 7-酮胆烷酯先生成烯醇硅醚再与乙醛发生羟醛缩合反应制得。逆合成分析如图所示。六、合成路线综述药物的合成路线1（参考文献）

10、:- 5 -参考文献：Steroids 2012,77,1335-1338J.Med.Chem.2002,45,3569-357220% 。路线中关键步骤（乙基化）的产率很低，使得总收率为路线2（参考文献）:参考文献：WO2006122977A2总收率为24.6%七、工艺路线评价路线一：文献中，以7-酮鹅去氧胆酸为起始原料，经过3-羟基保护，烷基化并酯化，羰基还原和酯水解，四步反应合成奥贝胆酸。路线中的关键步骤（烷基化）的产率很低（12% ），使得总产率仅为3%并使用PPTS作为3-羟基的去保护试剂，避免后续的酯水解步骤，使这步收率提高到 37% ，总收率提高到20% 。此路线的优点是步骤少，

11、但是每步反应都需要色谱柱纯化，使生产成本高，不适合工业化生产，此外，烷基化步骤使用的 HMPA已经证实为致癌物质。路线二：文献中，以7-酮鹅去氧胆酸为起始原料，以次氯酸钠选择性氧化鹅去氧胆酸得到7-通鹅去氧胆酸（1），用苄溴与化合物1 形成苄基酯，在钯碳氢化催化反应中可迅速脱去苄基，避免了水解步骤。再经一步烯醇硅醚化化反应得到化合物6，再经 Pd/C 加氢，硼氢化钠还原，共7步反应合成奥贝胆酸，总收率为24.6% 。虽然步骤多，但是不需要通过色谱柱对中间产物进行纯化，也避免了使用高毒性试剂HMPA，适合工业化生产。综合考虑，选择第二条路线并对其进行优化。八、合成技术路线机理分析拟采用路线：通过

12、对上述两条路线的总结和分析，我们选择路线二作为了奥贝胆酸的合成路 线，并进行优化。在第一步选择性氧化鹅去氧胆酸中，将氧化剂次氯酸钠换为了 NBS，以NBS作为氧化剂时，操作简单，粗品收率在86.5% 以上，高于以次氯酸钠为氧化剂的反应。在第二步酯化反应中，以K2CO3为催化剂时反应效果更好，且后处理简单。在最后的还原反应中，先进行氢化还原化合物7 再还原羰基，反应收率更高。45九、小结奥贝胆酸（obeticholic acid）由Intercept公司研发，2016年 5月经 FDA 批准上市，适应症为原发性胆汁性肝硬化（PBC），国内暂未上市。奥贝胆酸是一种半合成的鹅去氧胆酸，也是法尼酯衍生

13、物X 受体（FXR）的特异性激动剂。2015年 Evaluatepharma预测奥贝胆酸在2020年的销售额为18亿美元，汤森路透的预测达26亿美元。2016年 5月 27日奥贝胆酸终不负众望，作为PBC二线药物的角色，获得了FDA 的上市批准。然而PBC 是一种罕见病，全球范围内的发病率约为百万分之二十，人们对奥贝胆酸的期待，是其在治疗非酒精性脂肪性肝炎方面的优秀表现。目前国内还没有上市销售，Intercept制药公司将奥贝胆酸在中日韩地区的销售权授予日本住友制药公司，而住友制药尚未于中国申报奥贝胆酸，国内也暂无其它企业申报。国内已有同行着手于奥贝胆酸的合成，奥贝胆酸未来在NASH 适应症方

14、面的前景广阔，但也有风险。本文欲以价格相对便宜的鹅去氧胆酸为起始原料，针对选定路线存在的问题进行修改，经6 步反应合成奥贝胆酸。十、参考文献1 Evaluate pharma， World Preview 2015, Outlook to 20202 汤森路透，2016年值得关注的药物预测3 Intercept pharma， Intercept Pharmaceuticals Announces Results of Phase 2 Trial of OCAin NASH Patients in Japan， 2015.10.284FULL PRESCRIBING INFORMATION: CONTENTS, , label.5CENTER FOR DRUG EVALUATION AND RESEARCH, APPLI