中药单体及有效部位新药研发的思路ppt课件

1、中药单体及有效部位新药研发中药单体及有效部位新药研发的思绪、技术要求及有关问题的思绪、技术要求及有关问题 周周 俊俊中国科学院昆明植物研讨中国科学院昆明植物研讨所所二二六年九月六年九月 一、广义中药传统中药、民族药、民间药一、广义中药传统中药、民族药、民间药单体的研发单体的研发 (一天然药物单体一天然药物单体Natural pure compound drug与普通纯化合物或新化合与普通纯化合物或新化合物不同，是指一类有治疗作用或有益安康的物不同，是指一类有治疗作用或有益安康的单体，根据单体的重要程度，可分为三类：单体，根据单体的重要程度，可分为三类：1.先导化合物：这是研发新药的主要追求。先

2、导化合物：这是研发新药的主要追求。它本身已可作药用，但有某些缺乏，如毒副它本身已可作药用，但有某些缺乏，如毒副作用稍大、作用强度不够、物理和化学性能作用稍大、作用强度不够、物理和化学性能欠佳等。但是它经过合成手性碳欠佳等。但是它经过合成手性碳 2，合成，合成难度中等、构造修饰与简化构成一类新的难度中等、构造修饰与简化构成一类新的疗效更好的药物。先导化合物能治疗艰苦疾疗效更好的药物。先导化合物能治疗艰苦疾病那么更有价值。病那么更有价值。 NNOOOOHRR = HR = OH例例1 1：喜树碱：喜树碱camptothecinecamptothecine 10 10羟基喜树碱羟基喜树碱 Irino

3、tecan Topotecan Irinotecan Topotecan camptothecine 例例2 2：青蒿素：青蒿素arteannuinarteannuin 二氢青蒿素二氢青蒿素 蒿甲醚或蒿酯钠蒿甲醚或蒿酯钠 新过氧化合物：金刚烷过氧化合物美新过氧化合物：金刚烷过氧化合物美 双过氧化合物日双过氧化合物日arteannuin huperzine Aarteannuin huperzine A有些先导化合物如石杉碱甲有些先导化合物如石杉碱甲huperzine Ahuperzine A也有较小的修饰空也有较小的修饰空 间。有时可思索放弃化合物大部分构造，只合成部分功能构造。间。有时可思索

4、放弃化合物大部分构造，只合成部分功能构造。 OHOOOHNOHNH22 2候选化合物：重要性逊于先导化合物，候选化合物：重要性逊于先导化合物，有成药的能够性，也有经过修饰成药的空有成药的能够性，也有经过修饰成药的空间，甚至修饰成新的拥有知识产权物质，间，甚至修饰成新的拥有知识产权物质，如某些黄酮苷是知化合物，可利用羟基修如某些黄酮苷是知化合物，可利用羟基修饰，又如联苯双酯饰，又如联苯双酯bifendatebifendate。 3 3生物活性化合物：对疾病的某一靶点生物活性化合物：对疾病的某一靶点如酶、细胞、或适宜实验动物的某一器如酶、细胞、或适宜实验动物的某一器官或行为模型，显示了一定作用，不

5、优官或行为模型，显示了一定作用，不优于对照药物。但如化合物较对照药物易于对照药物。但如化合物较对照药物易得如资源丰富，也可用作药物或功得如资源丰富，也可用作药物或功能食品。能食品。 二二 药用单体的研发思绪药用单体的研发思绪1 1 普通思绪普通思绪1 1建立提取物库，分传统中药库、建立提取物库，分传统中药库、民族药库、民间药库、无运用背景民族药库、民间药库、无运用背景生物库，有药用背景的药物库机率生物库，有药用背景的药物库机率较大。较大。2 2挑选：大通量挑选适用大的研挑选：大通量挑选适用大的研发机构，针对某一疾病建立挑选发机构，针对某一疾病建立挑选模型适用中小企业或课题组。模型适用中小企业或

6、课题组。3 3挑选模型：酶如挑选模型：酶如HIV-RTHIV-RT酶、肝、酶、肝、心、细胞如肿瘤、组织如心、细胞如肿瘤、组织如血管条、子宫条、小鼠等实验动血管条、子宫条、小鼠等实验动物。物。4 4药理和毒理研讨。药理和毒理研讨。5 5恳求专利。恳求专利。6 6申报药物。申报药物。 2创新药物思绪创新药物思绪 1发现先导化合物，仔细研讨作用机理，发现先导化合物，仔细研讨作用机理，组织有活力的专家扩展战果，坚持不懈，组织有活力的专家扩展战果，坚持不懈，不断恳求专利维护，我国这方面教训较多。不断恳求专利维护，我国这方面教训较多。 2提升候选化合物至先导化合物和药物也提升候选化合物至先导化合物和药物也

7、有潜力。有潜力。 3 对临床长期运用的单体药物经过构造修饰，构成更好的有知识产权的新药。众所周知抗对临床长期运用的单体药物经过构造修饰，构成更好的有知识产权的新药。众所周知抗菌素有耐药性，国际通用做法是推出第一代时就已有研出第二代，同时研发第三代。抗生素是医院菌素有耐药性，国际通用做法是推出第一代时就已有研出第二代，同时研发第三代。抗生素是医院用药的大头。惋惜我国此领域很弱。植物抗菌药黄连素用药的大头。惋惜我国此领域很弱。植物抗菌药黄连素berberine在我国已运用近三十年，无抗在我国已运用近三十年，无抗药性，近已发表无抗药性的机理，我国应立刻加速进展构造修饰，添加抗菌谱，添加疗效。我希望药

8、性，近已发表无抗药性的机理，我国应立刻加速进展构造修饰，添加抗菌谱，添加疗效。我希望我国企业家注重我的建议。我国企业家注重我的建议。 berberine palmatineNOOOCH3OCH3+Cl -NH3COHOOCH3OCH3+三三 技术要求技术要求1化合物的纯度最好在化合物的纯度最好在99 %以上以上应按应按SFDA要求，杂质的构造要根要求，杂质的构造要根本清楚并证明无害。本清楚并证明无害。2手性化合物要拆分，并经药理和手性化合物要拆分，并经药理和毒理证明，二者一样或类似后，可用毒理证明，二者一样或类似后，可用消旋体。消旋体。3重金属不超标。重金属不超标。4微生物目的达标。微生物目的

9、达标。5制剂要方便运用。制剂要方便运用。 3. 艰苦疾病与常见病、多发病药物并举艰苦疾病与常见病、多发病药物并举 二、广义中药有效部位的研发二、广义中药有效部位的研发 一广义中药有效部位：应根据原料药的运用历一广义中药有效部位：应根据原料药的运用历史或药效成分组研发有效部位。史或药效成分组研发有效部位。 1. 总提取物：如人参、大蒜。我以为药用乙醇总提取物：如人参、大蒜。我以为药用乙醇提取物即可，不用分有效部位。我研讨过三七提取物即可，不用分有效部位。我研讨过三七和人参皂苷，我从不以为非皂苷部位为无效成和人参皂苷，我从不以为非皂苷部位为无效成分，最近新研讨结果证明非皂苷部位也有活性。分，最近新

10、研讨结果证明非皂苷部位也有活性。 2. 总提取物简单分别如大孔树脂，可药用且总提取物简单分别如大孔树脂，可药用且经处置即得有效部位，如黄芪提取物去糖。经处置即得有效部位，如黄芪提取物去糖。又如水煮醇沉也非完全落后。又如水煮醇沉也非完全落后。 3. 溶剂划分：常规做法是依次石油醚、乙酸乙酯、溶剂划分：常规做法是依次石油醚、乙酸乙酯、 正丁醇提获得到有效部位经挑选和药理证明。正丁醇提获得到有效部位经挑选和药理证明。 4. 总生物碱：有时可用总碱，有时要控制毒性成分含总生物碱：有时可用总碱，有时要控制毒性成分含 量，如附子，去酯二萜生物碱的毒性仅为带酯二萜量，如附子，去酯二萜生物碱的毒性仅为带酯二萜

11、 生物碱的千分之一，应控制后者含量。生物碱的千分之一，应控制后者含量。 5. 经各种柱层析得有效部位。经各种柱层析得有效部位。 6. 超临界提取普通用于脂溶部位得到有效部位。超临界提取普通用于脂溶部位得到有效部位。 二二 有效部位研发思绪有效部位研发思绪 1用有效部位单独成药：如三七皂苷用有效部位单独成药：如三七皂苷构成的血塞通。构成的血塞通。 2用有效部位组成复方，根据古方或用有效部位组成复方，根据古方或验方组成复方。据我提出的多靶作用机验方组成复方。据我提出的多靶作用机理组成复方。有效复方的二次开发。理组成复方。有效复方的二次开发。 3. 参与和有效部位药效一样或类似的具参与和有效部位药效

12、一样或类似的具有物质专利单体的新复方，使复方有专有物质专利单体的新复方，使复方有专利。利。 三三 技术要求技术要求 1有效部位所含化合物要含有多少？有效部位所含化合物要含有多少？这是有争议的问题，我以为视情况而定。这是有争议的问题，我以为视情况而定。 2传统中药或法定药物应从宽要求，传统中药或法定药物应从宽要求，不应要求大白鼠和长毒。不应要求大白鼠和长毒。 3添加忌讳症或慎用疾病。添加忌讳症或慎用疾病。 4.有效部位以有效部位以HPLC测定较好。测定较好。 四四 留意问题留意问题 1. 药材原料是关键：药典一药有多种药材原料是关键：药典一药有多种植物，研制单味药应选同一产地的一植物，研制单味药应选同一产地的一种