ABPA讲课-许文兵

1、过敏性支气管肺曲霉菌病过敏性支气管肺曲霉菌病 (Allergic (Allergic BronchopulmonaryBronchopulmonary Aspergillosis,ABPAAspergillosis,ABPA) )北京协和医院北京协和医院呼吸科呼吸科 许许文兵文兵ACQ-6评分评分良好控制: 0.0 to 0.74未良好控制:0.75 to 1.5没有控制: 1.5+50 % 没有控制)30 % 良好控制20 % 未良好控制 尽管尽管 ICS 或或ICS/LABA治疗治疗, 依照依照ACQ,只有只有30% 的的哮喘患者得到良好控制哮喘患者得到良好控制Base: All Resp

2、ondents (n=2,406)患者 (%)喷数短效受体激动剂的使用(近一周每天使用的喷数) 尽管采用尽管采用ICS 或或ICS/LABA 治疗治疗, 74% 哮喘患者每日需使用缓解药物治疗哮喘患者每日需使用缓解药物治疗影响哮喘疗效的因素影响哮喘疗效的因素正确诊断是否为哮喘合并其他疾病程度分级轻度间隙轻度持续中度持续重度持续有效治疗性质性质 剂量剂量副作用副作用吸入方法和装置吸入方法和装置 病人病人顺应性用药次数操作简易程度经济性医疗费用误工，机会成本变态反应性支气管肺曲菌病变态反应性支气管肺曲菌病1985年2006年1月北京协和医院临床确诊的23例ABPA患者中确诊ABPA前:诊断哮喘7例

3、误诊为肺结核12例、肺炎3例、肺癌2例、Wegener肉芽肿1例。徐凌徐凌 蔡柏蔷蔡柏蔷 徐凯峰徐凯峰 张弘张弘 杨爱芳杨爱芳变态反应性支气管肺曲菌病变态反应性支气管肺曲菌病 （ allergic bronchopulmonary aspergillosis, ABPA）是人体对曲菌发生超敏反应引起的一种疾是人体对曲菌发生超敏反应引起的一种疾病。病。人体吸入环境中的曲菌孢子后，孢子在支人体吸入环境中的曲菌孢子后，孢子在支气管树的粘液中长出菌丝，刺激气管树的粘液中长出菌丝，刺激CD4+T细细胞向胞向Th2分化以及分化以及IgE、IgG抗体生成，从而抗体生成，从而引起一系列的病理生理改变。引起一系

4、列的病理生理改变。此病于此病于1890年初次报道年初次报道1952年年Hinson等进行了详细描述等进行了详细描述变态反应性支气管肺曲菌病变态反应性支气管肺曲菌病 （ allergic bronchopulmonary aspergillosis, ABPA）我国此病并不常见，发病率不详我国此病并不常见，发病率不详由于临床医师对此病了解不足由于临床医师对此病了解不足常需很长时间方能确诊常需很长时间方能确诊常常误诊。常常误诊。 CLASSIFICATION OF ASPERGILLOSISAirways/nasal exposure to airborne Aspergillus Invasiv

5、e aspergillosis Acute (3 months) Chronic cavitary pulmonary Aspergilloma of lung Chronic fibrosing pulmonary Chronic invasive sinusitis Maxillary (sinus) aspergilloma Allergic Allergic bronchopulmonary (ABPA) Extrinsic allergic (broncho)alveolitis (EAA) Asthma with fungal sensitisation (SAFS) Allerg

6、ic Aspergillus sinusitis (eosinophilic fungal rhinosinusitis)Persistencewithout disease- colonisation of the airways or nose/sinuses 变态反应性支气管肺曲菌病变态反应性支气管肺曲菌病-流行病学流行病学女性略高于男性女性略高于男性(1.3:1)(1.3:1)，诊断时平均年，诊断时平均年龄龄45451313岁，岁，56%56%患者在患者在1010岁前有哮喘；岁前有哮喘；慢性哮喘和支气管扩张患者中患病率较高，慢性哮喘和支气管扩张患者中患病率较高，7 711%11%；肺囊

7、性纤维化患者中肺囊性纤维化患者中6 611%11%合并合并ABPAABPA提示气道炎症或粘液纤毛功能障碍可能促提示气道炎症或粘液纤毛功能障碍可能促进本病发生进本病发生变态反应性支气管肺曲菌病变态反应性支气管肺曲菌病-病因病因主要为曲菌所致，其中尤以烟曲菌所主要为曲菌所致，其中尤以烟曲菌所致者最常见（致者最常见（AspergillusAspergillus fumigatus,Affumigatus,Af) )；变应原来自生长于支气管腔中的真菌，变应原来自生长于支气管腔中的真菌，其分泌物和不断脱落的抗原其分泌物和不断脱落的抗原( (菌丝菌丝) )进进入组织；入组织；宿主的因素在发病中起重要作用宿

8、主的因素在发病中起重要作用A. nidulans may be amphotericin B resistantA. terreus resistant to AmBSometimes amphotericin B resistantwww.aspergillus.man.ac.ukLow frequency of azole resistance变态反应性支气管肺曲菌病变态反应性支气管肺曲菌病-主要病原菌主要病原菌曲霉菌，尤以烟曲曲霉菌，尤以烟曲菌最多见菌最多见其他其他: 黄曲霉、黑曲黄曲霉、黑曲霉、构巢曲霉等。霉、构巢曲霉等。其他真菌也可引起其他真菌也可引起ABPA:白色念珠菌、弯孢白色念

9、珠菌、弯孢霉、长蠕孢霉等霉、长蠕孢霉等 变态反应性支气管肺曲菌病变态反应性支气管肺曲菌病-发病机制发病机制本病涉及本病涉及型和型和型超敏反应；型超敏反应；免疫反应特点是强的多克隆抗体反应及弱免疫反应特点是强的多克隆抗体反应及弱的不典型细胞反应；的不典型细胞反应；AfAf孢子孢子 中等大小段支气管粘液中中等大小段支气管粘液中 释放抗原，致敏机体释放抗原，致敏机体 免疫反应免疫反应( (特异特异性性IgEIgE和和IgGIgG等）等）+ +AfAf分泌的溶蛋白酶分泌的溶蛋白酶 肺浸润，组织损伤和中心性支气管扩张肺浸润，组织损伤和中心性支气管扩张变态反应性支气管肺曲菌病变态反应性支气管肺曲菌病-病理

10、病理支气管腔中生长有大量曲菌菌丝和稠厚液；支气管腔中生长有大量曲菌菌丝和稠厚液；粘液嵌塞，近端支气管扩张，肺不张；粘液嵌塞，近端支气管扩张，肺不张；支气管中心性肉芽肿支气管中心性肉芽肿支气管壁有组织细胞、淋巴细胞、桨细胞和支气管壁有组织细胞、淋巴细胞、桨细胞和嗜酸细胞浸润嗜酸细胞浸润支气管壁断续毁坏支气管壁断续毁坏变态反应性支气管肺曲菌病变态反应性支气管肺曲菌病-临床特点临床特点急性期主要症状：急性期主要症状：喘息（喘息（96%96%）、咯血（）、咯血（85%85%）、粘脓痰）、粘脓痰（80%80%）、发热（）、发热（68%68%）、胸痛（）、胸痛（55%55%） 和咳出棕色痰栓（和咳出棕色痰

11、栓（54%54%）喘息症状较哮喘轻喘息症状较哮喘轻66%66%患者出现慢性气急患者出现慢性气急体征：肺浸润部分可听到捻发音或湿罗音体征：肺浸润部分可听到捻发音或湿罗音变态反应性支气管肺曲菌病变态反应性支气管肺曲菌病-实验室检查痰：包括痰涂片和痰培养痰：包括痰涂片和痰培养外周血：嗜酸细胞明显增多（外周血：嗜酸细胞明显增多（8%8%40%40%）血清学检查：血清学检查：a.a.血清总血清总IgEIgE水平增高水平增高 大于正常两倍有大于正常两倍有诊断意义；诊断意义；b.b.存在抗存在抗AfAf的沉淀抗体；的沉淀抗体；c.c.抗抗AfAf的特异性的特异性IgEIgE和特异性和特异性IgGIgG抗体增

12、高抗体增高变态反应性支气管肺曲菌病变态反应性支气管肺曲菌病-皮肤试验方法：皮内试验和点刺试验，方法：皮内试验和点刺试验，15152020分钟后看结果分钟后看结果: :皮内试验以风团皮内试验以风团 5.0mm5.0mm为阳性为阳性点刺试验以风团点刺试验以风团 3.0mm3.0mm为阳性为阳性曲菌的阳性速发反应是诊断的必备条曲菌的阳性速发反应是诊断的必备条件件双相反应双相反应变态反应性支气管肺曲菌病变态反应性支气管肺曲菌病-影像学上肺较下肺更易受累（上肺较下肺更易受累（2 23 3倍），倍），可为暂时性或永久性肺浸润可为暂时性或永久性肺浸润肺实变，条状阴影肺实变，条状阴影, ,平性线阴影，环形阴影

13、，囊状平性线阴影，环形阴影，囊状圆形阴影圆形阴影CT ：分支状和条状痰栓征象 CT ：支气管壁增厚和双轨征 CT ：中心性支气管扩张 变态反应性支气管肺曲菌病变态反应性支气管肺曲菌病-肺功能肺功能急性发作时：急性发作时：可逆的阻塞性通气障碍可逆的阻塞性通气障碍限制性通气功能障碍限制性通气功能障碍晚期：晚期：不可逆限制性通气功能障碍不可逆限制性通气功能障碍阻塞性通气障碍，弥散障碍阻塞性通气障碍，弥散障碍诊断标准诊断标准 19771977年，年，RosenbergRosenberg提出提出七条主要诊断标准：七条主要诊断标准：1.1.哮喘症状哮喘症状. .2.2.血嗜酸粒细胞增多血嗜酸粒细胞增多3.

14、3.曲菌抗原的皮肤试验即刻反应阳性曲菌抗原的皮肤试验即刻反应阳性. .4. 4. 血清总血清总IgEIgE升高升高. .5. 5. 血清抗曲菌抗原的沉淀抗体血清抗曲菌抗原的沉淀抗体6. 6. 肺浸润病史肺浸润病史. .7. 7. 中心性支气管扩张中心性支气管扩张. .诊断标准诊断标准 19771977年，年，RosenbergRosenberg提出提出三条次要诊断标准：三条次要诊断标准： 1.1.痰曲菌培养阳性，痰嗜酸粒细胞痰曲菌培养阳性，痰嗜酸粒细胞 阳性阳性 2.2.痰栓史痰栓史 3. 3.迟缓的皮肤试验阳性迟缓的皮肤试验阳性. .以下有助于以下有助于ABPA的诊断：的诊断：痰涂片或培养烟

15、曲菌阳性；痰涂片或培养烟曲菌阳性；咳痰栓或痰中带褐色、黑色、绿色咳痰栓或痰中带褐色、黑色、绿色物质；物质；痰中嗜酸性粒细胞增多；痰中嗜酸性粒细胞增多；影像学示支气管壁增厚或手套征影像学示支气管壁增厚或手套征（意味着支气管痰栓阻塞）（意味着支气管痰栓阻塞）变态反应性支气管肺曲菌病变态反应性支气管肺曲菌病-鉴别诊断哮喘哮喘细菌性肺炎细菌性肺炎过敏性肺炎过敏性肺炎支气管扩张支气管扩张肺结核肺结核肺癌肺癌慢性嗜酸细胞性肺炎急性嗜酸细胞性肺炎Churg-Strauss综合征变态反应性支气管肺曲菌病变态反应性支气管肺曲菌病-分期急性期急性期缓解期缓解期恶化期恶化期依赖皮质激素哮喘期依赖皮质激素哮喘期纤维化

16、期纤维化期变态反应性支气管肺曲菌病变态反应性支气管肺曲菌病-治疗ABPA急性期最有效治疗药物为全身糖皮质激素，可使肺部请浸润病变消退,痰分泌减少,痰培养曲菌转阴,痰栓排出减少.建议的剂量为强的松0.5mg/kg/天，连续2周，在以后的68周内逐渐减量。不建议长期使用全身糖皮质激素治疗即使高剂量口服激素也有病情恶化的报道 变态反应性支气管肺曲菌病变态反应性支气管肺曲菌病-治疗治疗伊曲康唑可以抑制曲霉菌的增生，限制伊曲康唑可以抑制曲霉菌的增生，限制支气管的炎症，因此可以作为支气管的炎症，因此可以作为ABPAABPA的辅的辅助治疗。助治疗。随机双盲研究显示伊曲康唑随机双盲研究显示伊曲康唑400mg/

17、400mg/天天, , 能促进痰嗜酸粒细胞和能促进痰嗜酸粒细胞和IgEIgE的降低、减少的降低、减少患者的恶化次数。患者的恶化次数。研究中伊曲康唑的疗程为研究中伊曲康唑的疗程为1616周周 变态反应性支气管肺曲菌病-预后FEV1.00.8LFEV1.00.8L合并顽固细菌感染合并顽固细菌感染肺纤维化期等等肺纤维化期等等及时而有效的诊断治疗非常重要及时而有效的诊断治疗非常重要变态反应性支气管肺曲菌病变态反应性支气管肺曲菌病23例分析例分析23例患者中气喘例患者中气喘18例（例（78.3%）咳嗽咳嗽23例（例（100%） 、 咯痰咯痰22例例咯血咯血12例（例（52.2%） 发热发热15例（例（6

18、5.2%），），4例为高热，例为高热， 其余为低热其余为低热胸痛胸痛6例例、 背痛背痛2例例、 消瘦消瘦7例例 、 乏力乏力5例例、 盗汗盗汗3例例 变态反应性支气管肺曲菌病变态反应性支气管肺曲菌病23例分析例分析咯痰咯痰22例（例（95.7%）患者对痰液的描述多种多样患者对痰液的描述多种多样:白粘痰、黄脓痰、黄绿色痰、西红柿样痰以及白粘痰、黄脓痰、黄绿色痰、西红柿样痰以及痰中带蓝、绿色颗粒样物。痰中带蓝、绿色颗粒样物。土块样痰、豆渣样痰、豆皮状痰、絮状痰、块土块样痰、豆渣样痰、豆皮状痰、絮状痰、块样痰、条状组织样物痰样痰、条状组织样物痰痰栓痰栓16例（例（69.6%）变态反应性支气管肺曲菌病

19、变态反应性支气管肺曲菌病23例分析例分析嗜酸性粒细胞绝对值（嗜酸性粒细胞绝对值（0.1815.34）109/L，中位值，中位值1.43109/L。总总IgE: 外周血总外周血总IgE在在34913000 IU/mL之间，之间，其中其中5000IU/mL者者7例，例，2500IU/mL5000IU/mL者者6例例1000IU/mL2500IU/mL者者5例。例。变态反应性支气管肺曲菌病变态反应性支气管肺曲菌病23例分析例分析特异性特异性IgE：烟曲菌烟曲菌IgE升高升高 19例例其中其中3级级6例，例，4级级2例，例，5级级8例，例，6级级3例，例，多主枝孢多主枝孢IgE升高升高7例，为例，为1

20、3级级交链孢霉交链孢霉IgE升高升高6例，为例，为24级级白色假丝酵母菌白色假丝酵母菌IgE升高升高4例，为例，为24级级黑曲霉黑曲霉IgE升高升高2例，为例，为23级，级，变态反应性支气管肺曲菌病变态反应性支气管肺曲菌病23例分析例分析过敏原皮试显示除对烟曲菌呈速发阳性反应外，过敏原皮试显示除对烟曲菌呈速发阳性反应外，对枝孢芽枝菌、互隔交链孢呈阳性反应者各对枝孢芽枝菌、互隔交链孢呈阳性反应者各6例例痰真菌培养烟曲菌痰真菌培养烟曲菌6例，白色假丝酵母菌例，白色假丝酵母菌4例，例，青霉菌、黑曲霉各青霉菌、黑曲霉各3例，伪热带假丝酵母菌例，伪热带假丝酵母菌2例，例，2例为曲霉菌属例为曲霉菌属, 曲

21、菌检出率曲菌检出率50%。病程中培养出两种以上真菌者病程中培养出两种以上真菌者6例例7例培养阴性例培养阴性, 3例未做痰真菌培养。例未做痰真菌培养。变态反应性支气管肺曲菌病变态反应性支气管肺曲菌病23例分析例分析肺功能检查肺功能检查18例，例，FEV1占预计值的百分比平均为占预计值的百分比平均为（54.724.1）%FEV1/FVC平均为（平均为（62.511.9）%，肺容量检查肺容量检查7例，例，RV/TLC平均为平均为（47.315.3）%。可逆试验可逆试验16例，例，9例阳性。例阳性。变态反应性支气管肺曲菌病变态反应性支气管肺曲菌病23例分析例分析胸片胸片21例：主要表现为斑片状、片状或

22、点片状渗出例：主要表现为斑片状、片状或点片状渗出影影病变部位不定，单肺或双肺，上、下肺野均可受累。病变部位不定，单肺或双肺，上、下肺野均可受累。表现为条索影表现为条索影7例，胸膜肥厚例，胸膜肥厚/粘连粘连5例，结节影、例，结节影、条状条状/指套样指套样/分枝状阴影、网格影各分枝状阴影、网格影各4例例团块影团块影3例，囊状影、肺气肿、肺不张各例，囊状影、肺气肿、肺不张各2例例另有磨玻璃样影、实变影、双轨征、薄壁空腔另有磨玻璃样影、实变影、双轨征、薄壁空腔变态反应性支气管肺曲菌病变态反应性支气管肺曲菌病23例分析例分析胸部CT（22例）：21例有斑片状渗出影、 结节影9例、 树杈样、分枝状或条状痰栓征象6例，实变5例，双下肺或局部肺纹理增粗4例，纤维索条影4例其他如: 肺气肿、肺不张、磨玻璃影、空洞，支气管壁增厚、肺大泡、粟粒状阴影、肺间质纤维化中心型支气管扩张17例纵隔淋巴结增大11例