注射剂和滴眼剂

1、注射剂和滴眼剂注射剂和滴眼剂（灭菌制剂与无菌制剂）（灭菌制剂与无菌制剂）1 概述2 灭菌制剂与无菌制剂的相关技术和理论3 注射剂4 输液5 注射用无菌粉末6 眼用制剂第一节第一节 概述概述1. 定义n“规定无菌制剂”（无菌检查）与“非规定无菌制剂”（限菌制剂，微生物限度检查）除去活微生物的制备工艺灭菌制剂无菌制剂（狭义）灭菌制剂无菌制剂（狭义）灭菌制剂无菌制剂（狭义）无菌制剂（广义）n灭菌制剂（sterilized preparation)： 采用某一物理、化学方法杀灭或除去制剂中所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。n无菌制剂（sterile preparation）： 在无菌环境中采用

2、无菌操作法或无菌技术制备不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。 热稳定性差的蛋白质、核酸、多肽等注射用制剂注射用制剂眼用制剂眼用制剂植入型制剂植入型制剂创面用制剂创面用制剂手术用制剂手术用制剂灭菌制剂灭菌制剂 无菌制剂无菌制剂无任何活的微生无任何活的微生物繁殖体和芽孢物繁殖体和芽孢物理、化学方法物理、化学方法无菌操作方法或技术无菌操作方法或技术2. 分类（给药方式、给药部位、临床应用）n 注射剂（injection）： 药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供供注入体内注入体内的溶液溶液、乳状液乳状液或混悬液混悬液及供临供临用前配制成或稀释用前配制成或稀释成溶液或混悬液的粉末粉末或浓溶液浓溶

3、液的无菌制剂无菌制剂。n眼用制剂：n植入型制剂：植入片、植入棒、植入微球n 局部用外用制剂：用于外伤、烧伤及溃疡等创面用制剂。n手术用制剂：止血海绵剂、骨蜡 注射液注射液： 有溶液、乳状液（不得椎管注射，静脉用乳剂，乳滴粒径5m）、混悬液（不得静脉注射和椎管注射） 可肌注、静脉注射、静脉滴注 100mL，也称静脉输液 注射用无菌粉末（粉针剂）注射用无菌粉末（粉针剂）： 临用前制成澄清溶液或混悬液的无菌粉末或无菌块状物。 溶剂结晶法、喷雾干燥法、冷冻干燥法 注射用浓溶液注射用浓溶液： 临用前稀释后静脉滴注用的 无菌浓溶液注 射 剂药物药物水不溶液体水不溶液体乳乳剂剂型型水不溶固体水不溶固体或长或

4、长效效混悬型混悬型水溶、水溶、稳定稳定小体积型小体积型大体积型大体积型水溶液不稳定水溶液不稳定 湿热敏感湿热敏感注射用粉末注射用粉末无菌分无菌分装产品装产品冷冻干冷冻干燥制品燥制品溶液型溶液型冷冻干冷冻干燥制品燥制品小体积型小体积型大体积型大体积型小体积型小体积型大体积型大体积型小体积型小体积型大体积型大体积型小体积型小体积型大体积型大体积型小体积型小体积型大体积型大体积型第二节第二节 灭菌制剂与无菌制剂的相关技术和理论灭菌制剂与无菌制剂的相关技术和理论n 生产用水水处理技术；n液体过滤过滤技术；n微生物和热原的去除热原的去除技术；n渗透压渗透压调节技术；n灭菌和无菌操作灭菌和无菌操作技术n生

5、产环境的洁净度洁净度控制技术；一一. 水处理技术水处理技术1. 制药用水（Ch.P. 2010版二部附录189页） 根据使用范围，分为：（1）饮用水： 天然水经净化处理； 质量符合GB5749-85生活饮用水卫生标准； 作为药材的漂洗、制药用具的粗洗、饮片的提取溶剂。 通常是制药用水的原水。（2）纯化水 饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜方法制备的制药用水。 不含任何附加剂； 质量符合“纯化水项下”规定；检查酸碱度、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、电导率、总有机碳、易氧化物、不挥发物、重金属、微生物限度 配制普通制剂用的溶剂或试验用水、灭菌或非灭菌制剂所用药材的提取溶剂、非灭菌制剂用器具的精

6、洗；不得用于注射剂的配制与稀释。（3） 注射用水 纯化水经蒸馏法或反渗透法制得的水。 国内常用二次蒸馏的水，也称重蒸馏水。 质量符合“注射用水项下”规定；pH（57）、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、电导率、总有机碳、不挥发物、重金属、细菌内毒素、微生物限度 配制注射剂、滴眼剂等的溶剂及容器的精洗； 70以上保温循环存放（4）灭菌注射用水 注射用水按照注射剂生产工艺制备所得。 不含任何添加剂；无菌、无热原 质量符合“灭菌注射用水项下”规定； pH（57）、氯化物、硫酸盐、钙盐、二氧化碳、易氧化物、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、电导率、不挥发物、重金属、细菌内毒素，另，应符合注射剂项下规定（无菌等） 用于注射用无

7、菌粉末的溶剂或注射剂的稀释。原原 水水蒸馏法蒸馏法离子交换法离子交换法反渗透法反渗透法其它适宜方法其它适宜方法纯化水纯化水蒸馏蒸馏注射用水注射用水灭菌灭菌灭菌注射用水灭菌注射用水v配制普通药物配制普通药物制剂的溶剂或制剂的溶剂或试验用水试验用水v不得用于注射不得用于注射剂的配制剂的配制v配制注配制注射剂用的射剂用的溶剂溶剂v注射用灭注射用灭菌粉末的菌粉末的溶解或注溶解或注射液的稀射液的稀释剂。释剂。制制 药药 用用 水水2. 原水处理技术原水处理技术（1）初滤和精滤 （原水的预处理）n 目的：除去悬浮固体杂质；n 石英砂 + 活性炭 + 细过滤器 组合而成。滤除较大固体杂质除氯、兼吸附热原除去

8、5m以上微粒（2）电渗析法n 目的： “脱盐”。除去原水中带电荷的离子或杂质 n用途： 制备初级纯水，供离子交换法水处理用，以减轻离子交换树脂的负担。n 常与离子交换法连用，提高净化原水的效率。n特点： 对于不带电荷物质除去能力极差； 不用酸碱处理，较离子交换法经济； 原水中含盐量较高（3000mg/L），仍适用。 n电渗析（3）离子交换法）离子交换法n 含义： 采用离子交换树脂柱，除去水中阴、阳离子的方法，制得的水称去离子水。n 原理： 阳树脂吸附水中阳离子，释放出H+；阴树脂吸附阴离子，释放出OH-， H+与 OH-结合生成水。n特点： 对热原、细菌也有一定的清除作用，但不可靠； 树脂经常

9、需再生或更换。n常用： 732型苯乙烯强酸性阳离子交换树脂，RSO3-H+（氢型）或RSO3-Na+（钠型） 717型苯乙烯强碱性阴离子交换树脂，RN+(CH3)3OH-（羟型）或RN+(CH3)3Cl-（氯型） 钠型和氯型需先用酸碱转化为氢型和碱型后才可使用。n 阳床脱气塔阴床混合床去离子水n 除去CO2，减轻阴床负担（4） 反渗透法反渗透法n 半透膜只允许水分子通过，不允许溶质通过n渗透：纯水和盐溶液用半透膜隔开，稀溶液中的水分子通过半透膜向浓溶液一侧自发流动，这种现象叫渗透。n 渗透压：阻止渗透所需施加的压力。n反渗透：n反渗透的结果：水从浓溶液中分离出来。n 是国内制备纯化水较多的方法

10、；装置合理，可达到注射用水的质量标准（USP）。n除去有机物微粒、胶体物质和微生物、病毒、热原反渗透膜：醋酸纤维素、芳香族聚酰胺膜3. 注射用水制备技术注射用水制备技术（1）蒸馏法n 在纯化水基础上；n可除去水中所有不挥发性微粒（包括悬浮物、胶体、细菌、病毒、热原等杂质）；可溶性小分子无机盐、有机盐；可溶性高分子材料等。n 最经典、最可靠n 多效蒸馏器、气压式蒸馏水器（2）反渗透法n至少二级反渗透装置（3）综合法 自来水 砂滤器 活性炭过滤器 细过滤器 电渗析或反渗透装置 阳离子树脂床 脱气塔 阴离子树脂床 混合树脂床 多效蒸馏水器或气压式蒸馏水器 热贮水器（80） 注射用水。综合法制备注射用

11、水综合法制备注射用水n原水石英砂过滤活性炭过滤微过滤器（5m）一级反渗透混合床紫外线灭菌器精密过滤器（0.2m） 纯化水多效蒸馏水器热贮水器（80） 注射用水n原水石英砂过滤活性炭过滤一级反渗透二级反渗透紫外线灭菌器精密过滤器（0.2m） 纯化水多效蒸馏水器热贮水器（80） 注射用水国外：n 美国Abbott（雅培）药厂： 新鲜水碳滤去离子脱CO2 贮存（得去离子水） 气压式蒸馏水器n 美国Barnstead（巴恩斯德）制水设备公司 自来水多介质预滤混合床去离子UV消毒膜滤（0.20.45m） 缓冲贮存多效蒸馏水器n 日本扶桑制药厂 自来水多介质预滤反渗透去离子混合床过滤烧结棒UV杀菌贮存超滤

12、UV杀菌多效蒸馏水器（4）注射用水的收集保存（防止细菌滋生）n70以上保温循环。n 系统中应设置在线清洗、灭菌设施；n清洁时，80以上的注射用水循环0.5h以上，且开启用水点和排放阀门3次以上，每次15秒以上，每周一次；n也可用纯蒸汽消毒，0.2MPa以上；n最好方法，用臭氧二二. 液体的过滤技术液体的过滤技术1. 概念n过滤：利用过滤介质截留液体中混悬的固体颗粒而达到固液分离的操作。 是必不可少的单元操作。n滤材：过滤介质；n滤浆：待过滤的液体；n滤饼：滤渣，被截留于过滤介质的固体；n滤液：通过过滤介质的液体。2. 过滤机制介质过滤滤饼过滤表面过滤：微孔滤膜、超滤膜、反渗透膜深层过滤；砂滤棒

13、、垂熔玻璃漏斗、多孔陶瓷、石棉过滤板3. 过滤器过滤器（1）砂滤棒n 适用于大生产中粗滤；n 缺点：易脱砂，吸附药液强，难清洗，药液pH改变等。n 材料： 硅藻土（高黏度的滤液过滤）、白陶土（低黏度液体）滤芯（2）垂熔玻璃过滤器）垂熔玻璃过滤器n 硬质玻璃细粉烧结而成。n 用于精滤或膜滤前的预滤n 垂熔玻璃漏斗、滤球、滤棒n厂家不同，代号和孔径不同n 优点：性质稳定、不脱渣、不吸附药液、不改变药液pH、易清洗。n 用完用水抽洗，并以1%2%硝酸钠-硫酸液浸泡。6号以及G5、G6号用于无菌过滤（3）微孔滤膜过滤器n主要用于注射剂精滤和除菌过滤n孔径0.25m14m，多种规格n优点： 孔径小、均匀

14、，利于提高澄清度； 质地轻、薄； 无介质脱落，不影响pH； 吸附小但 易堵塞n 常用材料 醋酸纤维素膜：用于无菌过滤； 硝酸纤维素膜：用于水溶液、空气、油，除去微粒和细菌； 醋酸与硝酸纤维素混合膜： 聚酰胺（尼龙）膜： 聚四氟乙烯膜： 聚偏氟乙烯膜： 其它：聚丙烯膜等n 安装方式： 圆盘形膜滤器（单层板式压滤器） 圆筒形膜滤器n 滤膜应反面朝向待滤液n 安装前，滤膜应在注射用水中浸渍润湿12h （70）以上，加23层滤纸（4）其它过滤器n板框式压滤机：预滤n钛滤器n核孔膜：核径迹微孔滤膜，新型理想滤膜。n超滤：0.010.1m，除去水中的微粒、胶体、细菌、病毒、热原、蛋白质、高分子板框式压滤机

15、钛滤器4. 过滤方式过滤方式n 注射液 通常采用粗滤（砂滤棒或垂熔玻璃粗滤（砂滤棒或垂熔玻璃滤器）和精滤（微孔滤膜器）二级过滤滤器）和精滤（微孔滤膜器）二级过滤。n 高位静压过滤n 减压过滤：抽滤n 加压过滤：用于大量生产先经滤棒和垂熔滤球预滤，再经膜滤器精滤先经滤棒和垂熔滤球预滤，再经膜滤器精滤1. 热原的含义热原的含义n微量即可引起恒温动物体温异常升高的物质的总称。n大多数细菌及霉菌、病毒可产生， G-杆菌致热能力最强；n微生物产生的一种内毒素（细菌内毒素是热原的一种）。n内毒素是磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的复合物，脂多糖是主要成分。n热原热原=内毒素内毒素=脂多糖脂多糖三三. 热原的去除

16、技术热原的去除技术2. 热原的性质热原的性质（1）. 水溶性：（2）. 耐热性：60，1h不受影响，100也不分解，但在120 4h能破坏98%， 180200 干热2h或250干热45min；650干热1min可使热原彻底破坏。 在通常注射剂的热压灭菌中热原不易被破坏。（3）. 滤过性：1-5nm，一般滤器、微孔滤膜均可通过；可被活性碳、石棉、白陶土吸附，被超滤设备滤除。（4）. 不挥发性：但可随水蒸气中的雾滴进入蒸馏水，操作需注意，带有隔膜装置。 （蒸馏法根据此原理）（5）. 强酸、强碱、强氧化剂（高锰酸钾或过氧化氢）、超声波、表面活性剂（去氧胆酸钠等）破坏3. 热原的主要污染途径热原的主

17、要污染途径（1）. 注射用水：是热原的主要污染来源；需新鲜，随蒸随用。（2）. 原辅料；滋生微生物；（3）. 容器、用具、管道与设备等；需严格执行GMP（4）. 生产过程：（5）. 注射器具：输液瓶、乳胶管、针头、针筒，用一次性的。4. 热原的去除方法热原的去除方法 高温法；250，45min以上。处理玻璃器皿 酸碱法；重铬酸钾硫酸清洗液浸泡或稀氢氧化钠液煮沸30min；处理玻璃器皿 吸附法：活性碳（吸附热原、助滤、脱色），用量0.1-0.5%(w/v)；白陶土 蒸馏法：蒸馏水器中装隔沫装置（分离雾滴和上升蒸汽，防止热原随雾滴带入） 离子交换；除热原效果不可靠 凝胶过滤法；二乙氨基乙基葡聚糖凝

18、胶(分子筛)。 反渗透法；三醋酸纤维膜、聚酰胺膜。 超滤法；3.015nm超滤膜。 其他方法：二次以上湿热灭菌，或适当提高灭菌温度和时间，以及微波等。5. 热原的检查方法热原的检查方法n家兔法：家兔对热原的反应与人相同 是各国的法定方法n细菌内毒素法（鲎试剂法）：鲎的变形细胞溶解物可与内毒素发生凝集反应。 用于快速检测； 比家兔法灵敏，但不能完全代替家兔法； 对G-菌外的内毒素不灵敏。四四. 渗透压调节技术渗透压调节技术1. 等渗、等张含义n红细胞膜可视为半透膜；n等渗溶液： 渗透压与血浆相等（质点数相等）的溶液； 渗透压是溶液的依数性依数性之一，是物理化学概念。 0.9%的NaCl溶液和5%

19、葡萄糖溶液为等渗。 脊髓腔内注射，必须等渗。 肌内注射可耐受0.45%2.7%的 NaCl溶液 注入低渗，溶血（渗透压低于0.45%氯化钠溶液） 注入高渗，红细胞萎缩，若注射速度慢，血液可自行调节。 等渗不能保证完全不溶血，有些药物尽管等渗，但其“大小”易通过细胞膜，如盐酸普鲁卡因、甘油、尿素等； 等渗不一定等张n等张溶液：与红细胞膜张力相等； 是生物学概念；更具有价值。红细胞体积不发生改变 许多药物的等渗浓度与等张浓度相同或相近，如0.9%的NaCl溶液既等渗也等张。 理想的半透膜是以溶质分子完全不透膜为前提，而生物膜除允许水分子通过外，营养物、代谢物等都要通过生物吸收或排泄，这是生物膜与物

20、理化学上的理想半透膜的区别。为了使药物溶液对于生物膜的试剂渗透压和理性半透膜的理论渗透压相区别，因此有了张度的概念，张度就是液体对生物膜的实际渗透压。2. 渗透压的调节方法和相关计算渗透压的调节方法和相关计算u 渗透压可通过溶质的浓度计算（依数性，渗透压的大依数性，渗透压的大小依赖于溶液中溶质总粒子的数量小依赖于溶液中溶质总粒子的数量）u体液渗透压的单位：渗量（Osm）、毫渗量（mOsm） 1 Osm =1000mOsmu1毫摩尔分子（非电解质）或1毫摩尔离子（电解质）可产生1 毫渗量 的渗透压；u体液（包括血浆）的渗透压的平均值是298 mOsm/L（285310），即等渗溶液为298mmo

21、l/L的非电解质分子或 298 mmol/L的电解质离子。例：制备等渗氯化钠注射液1000ml，需要多少克的氯化钠？解：因为 1 mmol/L的NaCl可产生1mmol/L的Na+和1mmol/L的Cl-；即1mmol/L的NaCl可产生2 mOsm/L的渗透压。所以，需氯化钠298/2 = 149 （mmol） 149 58.5 =9 （g）所以，临床上常用氯化钠等渗溶液的浓度就是0.9%（g/ml）n氯化钠等渗当量法氯化钠等渗当量法氯化钠等渗当量系指与1g药物呈等渗的氯化钠质量。例 配制2%的盐酸麻黄碱溶液200ml，欲使其等渗，求需加入的氯化钠或葡萄糖的量。查表可知，1g盐酸麻黄碱的氯化

22、钠等渗当量0.28；无水葡萄糖的氯化钠等渗当量0.18 ，则：氯化钠的量=0.9 2 - 0.28 4=0.68g葡萄糖的量=0.68/0.18=3.78g, 或=(5%/0.9%) 0.68=3.78g即配制2%的的盐酸麻黄碱溶液200ml，需加入氯化钠0.68g或无水葡萄糖3.78g调节等渗。例题：配100ml的2%盐酸普鲁卡因溶液，需加NaCl多少使成等渗溶液？（1g盐酸普鲁卡因的氯化钠等渗当量为 0.18 g ，0.9%NaCl = 血浆渗透压） X = 0.9% 100 （1002% ）0.18 = 0.9 0.36 = 0.54 g例如头孢噻吩钠的氯化钠等渗当量为0.24，若配制2

23、%的头孢噻吩钠溶液100ml，欲使其等渗，需加入氯化钠多少？X=0.009 100 0.24 2% 100=0.9 0.242 = 0.42gn冰点降低数据法冰点降低数据法一般情况下，血浆冰点值为-0.52，根据物理化学原理，任何溶液的冰点降到-0.52，即与血浆等渗。 W=(0.52-a)/b注意：W为配制等渗溶液，在100mL低渗溶液中需加入的等渗调节剂的克数 (%, g/ml)。a为调节前药物溶液的冰点下降度数；b为用以调节的等为用以调节的等渗剂渗剂1% (g/ml)溶液的冰点下降度数溶液的冰点下降度数。n对于稀溶液，冰点下降度近似与溶液浓度成正比例1%的盐酸普鲁卡因溶液冰点下降度是0.

24、12 则2%的盐酸普鲁卡因溶液冰点下降度是0.24例 配制2%的盐酸普鲁卡因溶液100ml，用氯化钠调节等渗，求所需氯化钠的加入量。查表可知，2%的盐酸普鲁卡因溶液的冰点下降度数a=0122=0.24；1%氯化钠溶液的冰点下降度数b=0.58，代入上式得：W=(0.52-0.24)/0.58=0.48即配制2%的盐酸普鲁卡因溶液100ml，需加入氯化钠0.48g调节等渗。例题：配100ml等渗NaCl溶液，需NaCl多少？（1%NaCl：冰点= 0.58 ；血浆：冰点= 0.52 ） b =0.58；纯水a=0； W=(0.52-0)/0.58=0.9，即需配制0.9的NaCl溶液。 100m

25、l0.90.9g例：现有0.5%硫酸锌溶液1000mL，要调节至等渗需要加入多少克硼酸？解：查的1%硫酸锌溶液的冰点降低值为0.09，故 a = 0.09 0.51%硼酸溶液的冰点降低值为0.28，故 b = 0.28 W=(0.52-a)/b = (0.52 - 0.09 0.5 ）/0.28 = 1.70 g1000mL溶液中应加入的硼酸 = 1.70 10 = 17 g五五. 灭菌和无菌操作技术灭菌和无菌操作技术1. 基本概念灭菌：用适当的物理或化学等方法杀灭或除去所有致病和非致病微生物、繁殖体、和芽孢的方法。无菌：指定物体、介质或环境中，不得存在任何活的微生物。无菌操作：整个操作过程在

26、无菌环境中制备无菌制剂的方法或技术。 防腐：用物理或化学方法抑制微生物生长和繁殖的手段，也称抑菌。抑菌剂（防腐剂） 消毒：用物理或化学方法杀灭或除去除芽孢以外的病原微生物的手段。 消毒剂 灭菌和无菌操作目的：最大限度保证安全概念方法结果灭菌(sterilization)物理、化学法所有致病和非致病的微生物以及细菌的芽孢全部杀灭无菌操作法 整个操作过程中利用或控制一定条件避免微生物污染防腐(antisepsis)低温或化学药品防止和抑制微生物生长繁殖消毒(disinfection)物理和化学方法将病原微生物杀死 灭菌过程是统计学意义，不能保证绝对无菌。 实际生产中，以最终无菌产品的微生物存微生物

27、存活概率活概率，即无菌保证水平（无菌保证水平（SAL）作为评价灭菌效果的一个质控指标，要求要求SAL10-6.n灭菌法：指用适当的物理或化学手段将物品中活的微生物杀灭或除去，从而使物品残存活微生物的概率下降至预期残存活微生物的概率下降至预期的的无菌保证水平无菌保证水平的方法的方法。n对于任何一批灭菌物品而言，绝对无菌既无法保证也无法用试验来证实。一批物品的无菌特性只能相对地通过物品中活微生物的概率低至某个可接受的水平活微生物的概率低至某个可接受的水平来表述，即无菌保证水平（简称SAL）。n实际生产过程中，灭菌是指灭菌是指将物品中污染微生物的概率下将物品中污染微生物的概率下降至预期的无菌保证水平

28、。最终灭菌的物品微生物存活率，降至预期的无菌保证水平。最终灭菌的物品微生物存活率，即无菌保证水平不得高于即无菌保证水平不得高于10-6.n灭菌物品的无菌保证不能依赖于最终产品的无菌检查，而是取决于生产过程中采用合格的灭菌工艺、严格的GMP管理和良好的无菌保证体系。n灭菌工艺的确定应综合考虑被灭菌物品的性质、灭菌方法的有效性和经济性、灭菌后物品的完整性和稳定性等因素n灭菌程序的验证是无菌保证的必要条件。灭菌程序经验证后，方可交付正式使用。n只要物品允许，应只要物品允许，应尽可能选用最终灭菌法灭菌尽可能选用最终灭菌法灭菌。若物品不适合采用最终灭菌，可选用过滤除菌法或无菌生产工艺达到无菌保证要求，只

29、要可能，应对非最终灭菌的物品做补充性灭菌处理。灭灭菌菌法法物理灭菌法物理灭菌法化学灭菌法化学灭菌法无菌操作法干热灭菌法干热灭菌法过滤除菌过滤除菌湿热灭菌法湿热灭菌法射线灭菌法射线灭菌法火焰灭菌法火焰灭菌法干热空气灭菌法干热空气灭菌法热压灭菌法热压灭菌法流通蒸气灭菌法流通蒸气灭菌法煮沸灭菌法煮沸灭菌法低温间歇灭菌法低温间歇灭菌法气体灭菌法气体灭菌法药液灭菌法药液灭菌法辐射灭菌法辐射灭菌法微波灭菌法微波灭菌法紫外线灭菌法紫外线灭菌法2. 物理灭菌法物理灭菌法n含义： 杀灭或除去（如过滤）微生物（1）热力灭菌法 干热灭菌法n 火焰灭菌法： 金属、玻璃、瓷器等n 干热空气灭菌法 一般，160170 1

30、20min以上； 170180 60min以上；250 45min以上（同时，可除热原）；必须保证产品的SAL10-6 穿透力弱，不适用于橡胶、塑料机大部分药品 湿热灭菌法湿热灭菌法n湿热潜热大，穿透力强，效率比干热高；n热压灭菌法： 高压饱和水蒸气 灭菌可靠，能杀灭所有细菌繁殖体和芽孢，应用应用最广泛最广泛； 一般 126，15min；121，30min；116， 40min，必须保证能确保物品灭菌后的SAL10-6 适用于耐高温和耐高压蒸气的所有药物制剂、玻璃容器、金属容器、瓷器、橡皮塞、滤膜过滤器等 仪器：卧式耐压灭菌柜 n 流通蒸汽灭菌法（不可靠）流通蒸汽灭菌法（不可靠） 常压 100

31、流通蒸汽 3060min 不能保证杀灭所有芽孢不能保证杀灭所有芽孢 作为不耐热无菌产品的辅助灭菌手段。 不属于最终灭菌不属于最终灭菌n 煮沸灭菌法煮沸灭菌法 3060min； 灭菌效果差，不能杀死芽孢； 用于注射器、注射针等器皿的消毒；n 低温间歇灭菌法低温间歇灭菌法n6080的水或流通蒸汽1h，杀灭繁殖体，室温放置24h，待芽孢发育成繁殖体，再加热灭菌、放置，反复多次。n 杀灭芽孢不理想（2）过滤除菌）过滤除菌n需需0.22m （繁殖型细菌1m，芽孢大小0.5m）n 一般不能除热原（15nm）n 孔径0.22m微孔滤膜、G6垂熔玻璃滤器可做灭菌滤器。n 不是可靠的灭菌方法，一般仅适用于对热非

32、常不稳定的药物溶液、气体、水等物料的灭菌。（3）射线灭菌法n紫外线灭菌法 254nm 最强 主要用于空气灭菌、液体灭菌、物料表面灭菌 普通玻璃可吸收紫外线。n 微波灭菌法 300 MHz300 GHz n射线灭菌 钴-60（60Co）、铯-137（137Cs） 用于医疗器械、不耐热物品、较厚样品、密封安瓿、整瓶药物 灭菌 不升高温度，穿透力强 BP、JP收载（1）. 气体灭菌法u环氧乙烷、甲醛、臭氧、丙二醇蒸汽、过氧乙酸蒸汽u环氧乙烷，穿透力强，可燃；u可用于环境消毒；不耐热的医用器具、设备、设施。（2）. 化学杀菌剂u0.1-0.2新洁尔灭溶液，75酒精u不能杀死芽孢，仅对繁殖体有效，表面消

33、毒n含义：在无菌控制条件下制备无菌制剂的操作方法。n不是灭菌过程，而是保持无菌原料的无菌度。n一切器具、材料、环境均需灭菌，操作在无菌室或无菌柜内进行（层流空气）；n 无菌操作室的灭菌： 空气；用具、地面、墙壁；n无菌检查：整个无菌操作工艺过程保证SAL10-6n灭菌方法的可靠性必须经过验证.nF与与F0值即可作为验证灭菌可靠性的参数值即可作为验证灭菌可靠性的参数(1). D值值 在一定温度下，杀灭微生物在一定温度下，杀灭微生物90%或残存率为或残存率为10%所需的灭菌时间（所需的灭菌时间（min）。 不同微生物，有不同的不同微生物，有不同的D值；值； 同一微生物，不同灭菌条件，同一微生物，不

34、同灭菌条件，D值不同。值不同。（2）. Z值值一定温度范围内（一定温度范围内（100138）：）： Z = ( T2-T1 ) / ( lgD1 - lgD2）即即D2/D1=10 (T2-T1)/Z 当当 lgD1 - lgD2=lg（D1/D2)=1时，即时，即D1/D2 = 10 时，时，Z=T2 T1Z值的意义：值的意义：降低一个降低一个lgD值所需升高的温度值所需升高的温度 ，即，即“灭菌时间减少到原来的灭菌时间减少到原来的1/10时，时， 温度需增加的温度需增加的值值”。反映了微生物对温度的敏感程度。反映了微生物对温度的敏感程度。Z值越小，微值越小，微生物对温度越敏感。生物对温度越

35、敏感。n如：Z=10，T1= 110，T2= 121， 可计算出D2 = 0.079D1 ,即110灭菌1min与121灭菌0.079min的效果相当。n如： Z=10，灭菌温度每增加1（T2 T1 =1 ），则D1 = 1.259 D2 即温度每增加1，其灭菌时间缩短约20%（灭菌速率提高25.9%）（3）. F值值nF= t10(T-T0)/Z nt是测量被灭菌物温度的时间间隔，一般为0.5-1.0min或更小，T是每隔t测量被灭菌的温度，T0是参比温度。 n假设有一被灭菌物料，每隔一定时间t测定其温度T，则可以获得不同时间的一系列温度数据（有一定的波动）。理论上可以假设有一个标准的灭菌温

36、度T0（参比温度），它是不波动的。nF值表示在给定Z值下，一系列温度T下所产生的灭菌效果与参比温度T0下所产生的灭菌效果相同时， T0温度下所相当的灭菌时间，以min为单位。 即实际灭菌过程中一定时间的效果相当于T0温度下F时间的灭菌效果； 即把实际灭菌过程（温度的波动，一定的时间）换算成标准温度下所需的时间。 即F值相当于在不同温度时的等效时间(min)uF值常用于干热灭菌的验证。u干热灭菌时，Z=20，参比温度为170。评价干热灭菌的相对能力时，必须保证F值大于60min（ 170），30min （ 180）。（4）F0值值nF0值，含义与F值基本一致，只是T0和Z值具体化了。nF0值只用

37、于热压灭菌的验证；n在湿热灭菌时，常用参比温度定为121 ，以嗜热脂肪芽孢杆菌作为微生物指示菌，该菌在121时， Z值为10。则有 F0=t10(T-121)/10nF0值表示Z值为10时，一系列灭菌温度T下所产生的灭菌效果与121所产生的灭菌效果相同时， 121所相当的灭菌时间（min）。 即，不管实际灭菌温度如何变化，实际灭菌时间内的灭菌效果相当于121下灭菌F0分钟的效果； 即，把所有温度下灭菌效果都转化成了121下灭菌的等效值。故F0被称为标准灭菌时间； 即， F0值是121下热压灭菌时杀死容器内全部微生物所需要的时间。n通过记录不同时间被灭菌物的温度，可计算出F0值。n为了得到可靠的

38、灭菌效果，一般增加50%的F0值，如可灭菌注射剂F0值大于8 (12)灭菌过程中不同时间的温度 时间（min）0123456789394041424344温度（）100102104106108110112115114115110108106102100F0100121101021211010412110106121101081211011012110112121101151211011412110115121101101211010812110106121101021211011010101010101010101030 10101010 () () () () () ()() () () (

39、)() ()() () (). m in1084910012110n F0值的计算要求测定灭菌物品内部的实际温度，并将不同温度与时间对灭菌的效果统一在121湿热灭菌的灭菌效力，它包括了灭菌过程中升温、恒温、冷却三部分热能对微生物的总致死效果。故F0值可作为灭菌过程的比较参数，对于灭菌过程的设计和验证灭菌效果具有重要意义。 灭菌方法生物指示剂蒸汽嗜热脂肪芽孢杆菌干热枯草杆菌黑色变种环氧乙烷枯草杆茵格罗别杰变种辐射短小芽孢杆菌过滤法细小假单孢杆菌六六. 空气净化技术空气净化技术n 粉尘、烟、雾、蒸汽、不良气体、微生物等。1. 洁净室的净化标准n洁净区的设计须符合相应洁净度要求，“静态”和“动态”n

40、无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别：nA级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。nB级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。nC级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。洁净度级别悬浮粒子最大允许数/立方米静态动态0.5m5.0m0.5m5.0mA级352020352020 B级3520293520002900C级3520002900352000029000D级352000029000不作规定不作规定n洁净区微生物监测的动态标准如下 洁净度级

41、别浮游菌cfu/m3沉降菌（90mm）cfu /4小时表面微生物接触（55mm）cfu /碟5指手套cfu /手套A级1111B级10555C级1005025D级20010050洁净度级别最终灭菌最终灭菌产品生产操作示例C级背景下的局部A级高污染风险(1)的产品灌装（或灌封）C级1.产品灌装（或灌封）；2.高污染风险(2)产品的配制和过滤；3.眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封）；4.直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理。D级1.轧盖；2.灌装前物料的准备；3.产品配制（指浓配或采用密闭系统的配制）和过滤；4.直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗。n（1）此处的高

42、污染风险是指产品容易长菌、灌装速度慢、灌装用容器为广口瓶、容器须暴露数秒后方可密封等状况；n（2）此处的高污染风险是指产品容易长菌、配制后需等待较长时间方可灭菌或不在密闭系统中配制等状况。洁净度级别非最终灭菌产品非最终灭菌产品的无菌生产操作示例B级背景下的A级1.处于未完全密封(1)状态下产品的操作和转运，如产品灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖(2)等；2.灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制；3.直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放；4.无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装。B级1.处于未完全密封(1)状态下的产品置于完全密封容器内的转运；2直接接触药品

43、的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放。C级1.灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制；2.产品的过滤。D级直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌。（1）轧盖前产品视为处于未完全密封状态。（2）根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素，轧盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行。A级送风环境应当至少符合A级区的静态要求。2. 空气净化技术空气净化技术（1）空气的过滤n 初效过滤器：5mn 中效过滤器： 1mn 亚高效： 1mn 高效：1m，0.3mn组合：三级过滤，初效中效高效（2）净化气流的组织）净化气流的组织n 层流：平行 单向n乱流： 垂

44、直层流以高效过滤器为送风口布满顶棚，地板全部做成回风口，使气流自上而下地流动。实现层流必须有足够的气速，以克服空气对流。 水平层流以高效过滤器为送风口满布一侧壁面，对应壁面为回风墙，气流以水平方向流动。第三节第三节 注射剂注射剂一. 概述含义：1. 分类2. 给药途径皮内：皮试皮下：一般 上臂外侧，12ml，水溶液肌内：15ml，溶液、混悬液、乳浊液静脉：静脉推注、静脉滴注脊椎腔：必须等渗，10ml pH5.08.0动脉：造影其它：心内、关节内、滑膜腔内等3. 特点：u 起效快、生物利用度高、作用可靠；u 适用于不能口服的药物 胃肠道难以吸收 链霉素 胃肠道可破坏 青霉素 胰岛素u 适用于不能

45、口服的患者：难吞咽、昏迷u局部定位、靶向、长效u使用不便u安全性问题：直接进入体内、高温灭菌u质量要求高4. 质量要求n无菌无菌：无任何活的微生物（无菌检查法，微生物限度检查法）n无热原无热原：细菌内毒素法（鲎试剂法）、家兔法n可见异物可见异物：不得有肉眼可见的浑浊或异物浑浊或异物n不溶性微粒：不溶性微粒：n渗透压渗透压：与血浆的渗透压相等或接近输液要求等渗、等张性。npH: 4-9pH: 4-9。n安全性安全性：不引起对组织的刺激性和发生毒性反应。n稳定性稳定性：物理、化学稳定性，确保产品在储存期内安全有效。n降压物质降压物质：符合规定，确保用药安全，如复方氨基酸注射液二二. 注射剂处方组成

46、注射剂处方组成n 原、辅料均应符合注射用规格注射剂原料溶剂附加剂金属离子螯合剂等抗氧剂pH调节剂1. 溶剂溶剂n注射用水n 注射用油：肌内；大豆油、麻油、茶油n 其它 乙醇 丙二醇 聚乙二醇 甘油 二甲基乙酰胺2. 附加剂附加剂作用作用 增加溶解度 增加稳定性 调节渗透压 抑菌 调节pH 减轻疼痛和刺激 加有抑菌剂的注射剂仍需灭菌； 静脉输液与脑池内、硬膜外、椎管内用的注射液均不得加抑菌剂； 一次注射量超过15mL的注射液，不得加抑菌剂。u增溶剂、润湿剂、乳化剂；吐温-80（注射剂中最常用），卵磷脂（脂肪乳中）、普郎尼克F-68、聚氧乙烯蓖麻油 这三种可静脉注射。upH等渗调节剂（缓冲剂）；增

47、加稳定性、提高溶解度、减轻疼痛u助悬剂：混悬剂中，0.5%的CMC-Nau抗氧剂、螯合剂:Na2SO3、NaHSO3、Na2S2O3、 Na2S2O5、EDTA-Na、盐酸半胱氨酸、蛋氨酸盐酸半胱氨酸、蛋氨酸u抑菌剂：用于多剂量和无菌操作制剂（不经灭菌），大多数不需加。u局部止痛剂：普鲁卡因、利多卡因u等渗调节剂：氯化钠、葡萄糖u粉针剂的填充剂：乳糖、甘露醇等。冷冻干燥的注射用无菌粉末。u蛋白质药物保护剂：乳糖、蔗糖等。蛋白类药物或脂质体处方中。n水处理n 容器处理n 药液的配制、灌封；n消毒灭菌n灯检包装控制区控制区洁净区洁净区自来水自来水原水处理原水处理纯水纯水蒸馏蒸馏注射用水注射用水安瓿

48、安瓿割瓶割瓶圆口圆口洗瓶洗瓶干燥灭菌干燥灭菌冷却冷却过过滤滤过过滤滤质检质检灭菌灭菌原料原料配制配制粗滤粗滤精滤精滤灌装灌装封口封口成品成品入库入库包装包装印字印字(1). 容器种类：玻璃、塑料单剂量、多剂量曲颈易折安瓿（色环、点刻痕）、粉末安瓿（西林瓶）无色、琥珀色（滤除紫外线，用于对光敏感药） 新国标GB2637-1995规定水针剂使用的安瓿一律为曲颈易折安瓿 两室注射容器：下隔室装无菌粉末，上隔室盛溶剂，中间用特制的隔膜分开。（2）. 玻璃的种类：硬质中性玻璃：低硼酸硅盐中性玻璃，化学稳定性好，用于近中性或弱酸性药液；含钡玻璃：耐碱性好,但不能装含SO42-； 含锆玻璃: 常用，更高的化

49、学稳定性，耐酸、碱性能好。（3）. 安瓿的质量要求安瓿的质量要求应无色透明； 应具有低的膨胀系数、优良的耐热性； 熔点低，易于熔封； 不得有气泡、麻点及砂粒； 应具有足够的物理强度； 应具有高度的化学稳定性。（4）. 安瓿的检查物理检查：化学检查：耐酸、碱等装药试验：安瓿与药液的相容性。（5）. 安瓿的预处理：切割（长短不一、密封安瓿；减少细玻璃屑污染）、圆口（安瓿自动割圆机），国内使用的易折安瓿，已处理好，勿需切割与源口（6）. 安瓿的洗涤n先进行蒸煮热处理：用离子交换水或0.5%醋酸水溶液100，30min去除内壁附着的灰尘、沙粒；玻璃表面的硅酸盐水解，游离碱和金属离子溶解，提高化学稳定性

50、。n洗涤方法：甩水洗涤法：三次， 5ml的安瓿加压喷射气水洗涤法加压喷射气水洗涤法：质量高，气-水-气-水 （4-8次），大安瓿；最后一遍：最后一遍：精滤过的注射用水精滤过的注射用水超声洗涤（7）. 安瓿的干燥、灭菌n干燥：120-140 ，电热烘箱 n灭菌：需无菌操作或低温灭菌的，180 干热灭菌1.5hn大生产中多采用隧道式烘箱，主要由红外线发射装置和安瓿传送装置组成。 温度可达， 250350 350 经5min 灭菌。 隧道中，可加局部层流。 灭菌好的空安瓿存放柜应有空气保护，存放时间不应超过24hn塑料容器：洗涤采用滤过空气吹洗高密度聚乙烯塑料 耐热；低密度聚乙烯塑料，不耐热，用环氧

51、乙烷，钴-60射线或高能电子束灭菌。（1）. 原辅料的质量要求和投料计算u原、辅料 符合ChP标准，应采用注射用规格，活性炭用针剂用碳u灭菌后含量下降，可酌情增加投料量；u含有结晶水，应注意换算；u一人称量，一人核对u记录原辅料的来源、批号、用量和投料时间原辅料理论用量 成品标示百分量投料量原辅料实际含量实际配液数=实际灌注数+实际灌注时的损耗量原辅料理论用量=实际配液数成品含量（2）. 配液用具和处理n用装有搅拌器的夹层锅配液。n配制用具的材料：玻璃、耐酸碱搪瓷、不锈钢、聚乙烯等。n配制浓盐酸不宜用不锈钢容器；需加热的药液不宜选用塑料容器。n铝制容器不用。n用前，用清洁液涮洗干净，临用前，用

52、新鲜的注射用水冲洗。用后，立即刷洗干净，可加硫酸清洁液或75%乙醇，避免长菌。n稀配法：全量溶剂，一次配成；n浓配法浓配法：部分溶剂，先得浓溶液，（冷藏，滤过），稀释到所需浓度；（可滤除杂质）n所用注射用水储存时间不得超过12h;n活性碳活性碳：吸附：热原、色、药物助滤：pH：酸性-吸附强，碱性-脱吸温度：热吸附快，冷吸附多n油性注射液：先150干热灭菌12h，冷至适宜温度n药液配好后，需进行半成品检查，合格后，灌封。配液工序n澄明度要求，可见异物、不溶性微粒n无菌滤过产品，不再进行最终灭菌n 一般用二级过滤，先预滤（砂滤棒、垂熔玻璃滤器）然后微孔滤膜过滤。过滤很重要！n 注入药液量应稍多。n

53、最终灭菌：最终灭菌：C级背景下级背景下A级级 非最终灭菌：非最终灭菌：B级背景下级背景下A级级n剂量要准确、药液不沾瓶、不污染n封口要求：严密、光滑、无尖头和小泡n拉封法：煤气或液化汽油n不稳定药液：氮气、二氧化碳不稳定药液：氮气、二氧化碳n无菌操作生产的，无需灭菌；n熔封后应立即进行灭菌；n从配制到灭菌，须尽快完成 12hn一般 126，15min；121，30min；116， 40min，必须保证能确保物品灭菌后的SAL10-6n可见异物检查可见异物检查：白点（原料、安瓿）、纤维、玻璃屑； n不溶性微粒：可见异物检查合格后，进行n热原检查：n无菌检查：npH测定：49，脊椎腔注射 58n渗

54、透压：静脉输液、椎管注射n降压物质检查：n其它：装量、含量、毒性、刺激性试验(1) Vc注射液处方： 维生素C(主药) 104g EDTA-2Na(络合剂) 0.05g 碳酸氢钠(pH调节剂) 49.0g 亚硫酸钠(抗氧剂) 2.0g 注射用水 加至 1000ml 制备：COCO2 2至饱和至饱和 处方量处方量80%的注射用水的注射用水 维生素维生素C 溶解溶解 缓加缓加NaHCONaHCO3 3 搅拌搅拌 溶解溶解 预配的依地酸二钠预配的依地酸二钠和亚硫酸氢钠溶液和亚硫酸氢钠溶液 搅拌搅拌 调节药液调节药液pH6.06.2 添加添加COCO2 2饱和的注饱和的注射用水至足量射用水至足量 过滤

55、过滤 在在COCO2 2气流下气流下灌封灌封 100流通流通蒸气灭菌蒸气灭菌 15min(2) VB2注射液处方：维生素B2(主药) 2.575g 烟酰胺(助溶剂) 77.25g 乌拉坦(局麻剂) 38.65g 苯甲醇(抑菌剂) 7.5ml 注射用水 加至 1000ml 制备：烟酰胺、乌拉坦适量射用水活性碳0.1g放置15min 脱碳加注射用水至900ml，80-90维生素B2保温20min室温，苯甲醇0.1mol/L HCl调pH5.5-6.0注射用水全量，10以下放置8h过滤灌封100, 15min流动蒸气灭菌。 一、概述1. 含义：静脉滴注 100ml以上 。 不得含防腐剂或抑菌剂，不能

56、采用油溶液、混悬液2. 分类电解质输液：营养输液：胶体输液：调节渗透压含药输液3. 质量要求：n与注射剂基本上一致n应特别注意无菌、无热原及可见异物。npH接近血浆；n渗透压可为等渗或偏高渗，不得用低渗（引起溶血），不能引起血象的任何异常变化。n输液中不得添加任何抑菌剂，并在贮存过程中质量稳定。n不得含有过敏性或降压性物质4. 输液与小针区别输液与小针区别类别小针输液剂量100ml100ml给药途径 肌内为主静脉滴注工艺要求 从配制到灭菌，12h从配制到灭菌，4h附加剂可加抑菌剂、止痛剂、增溶剂不得加抑菌剂、止痛剂、增溶剂渗透压等渗等渗、高渗或等张不溶性微粒1ml中含10m的微粒6000粒，含

57、25m的微粒600粒1ml中含10m的微粒25粒，含25m的微粒3粒二二. 输液的制备输液的制备 玻璃容器 塑料容器胶塞胶塞酸碱处理酸碱处理水初洗水初洗纯水煮沸纯水煮沸纯水清洗纯水清洗膜膜乙醇泡乙醇泡纯水洗纯水洗纯水清洗纯水清洗输液瓶输液瓶水清洗水清洗清洁剂处理清洁剂处理水洗水洗纯水清洗纯水清洗注射水精洗注射水精洗注射水清洗注射水清洗注射水清洗注射水清洗注射用水注射用水原辅料原辅料称量称量配制配制过滤过滤灌装灌装放膜放膜上胶塞上胶塞成品成品包装包装贴签贴签灯检灯检灭菌灭菌扎口扎口盖铝盖盖铝盖配制配制灭菌灭菌4h胶塞胶塞酸碱处理酸碱处理胶塞胶塞酸碱处理酸碱处理胶塞胶塞水初洗水初洗酸碱处理酸碱处理

58、水初洗水初洗纯水煮沸纯水煮沸纯水煮沸纯水煮沸控制区控制区洁洁净净区区u玻璃输液瓶：硬质中性玻璃 塞子：丁基胶塞，弃用天然胶塞 需洗涤、需漂洗、免洗、即用胶塞u塑料包装：PP瓶、非PVC输液软塑料袋 一般不洗涤，直接采用无菌材无菌材料压制料压制 吹塑、灌装、密封三位一体吹塑、灌装、密封三位一体（BFS）。胶塞的清洗和准备（D/C级）2. 配液、滤过（加压滤过）u新鲜合格的注射用水u夹层不锈钢罐；u浓配法；u针用活性炭（除热原、杂质、色素，0.010.5%）u二级滤过： 初滤：砂滤棒、陶瓷铝棒、钛滤棒 精滤：0.22m微孔滤膜3. 灌封 玻璃瓶：药液灌注 加膜 加胶塞 轧盖， 塑料瓶：常压灌注，排

59、空空气； 灌封时，药液维持在504. 灭菌 配制到灭菌4h 卧式热压灭菌柜； 玻璃瓶：温度达到126，15min；或116，40min 塑料袋：109、45min F0 8 min（12min）例1：葡萄糖输液n 5、10葡萄糖注射液，具有补充体液、营养、强心、利尿、解毒作用，用于大量失水、血糖过低、高热、中毒等症；25、50的溶液，用于急性中毒、虚脱、尿闭症、肾脏性或心脏性浮肿及需要降低颅内压的病人。注射用葡萄糖 50g 100g 250g 500g盐酸 适量 适量 适量 适量注射用水 加至1000ml葡萄糖（处方量）葡萄糖（处方量）加入煮沸的注射用水，制成加入煮沸的注射用水，制成5060浓溶液浓溶液