(完整word版)颗粒剂制剂通则

1、目的：建立颗粒剂制剂通则，指导颗粒剂的生产。范围：适用于颗粒剂的生产。责任：生产部、质量部。内容：1 概述1.1 颗粒剂的定义系指药物与适宜的辅料、药材提取物与适宜的辅料或药材细粉制成具有一定粒度的干燥颗粒状的制剂；粉末状或细粒状称细粒剂。供口服用。1.2 颗粒剂的分类可分为可溶颗粒剂、泡腾颗粒剂、肠溶颗粒剂、缓释颗粒剂和控释颗粒剂等。1.3 颗粒剂的特点：产量高，成本低，携带和使用方便，药物的理化性质稳定，生物利用度高。 颗粒剂可分散在水中或其他适宜的液体中服用。颗粒剂分单方制剂和复方制剂，可单剂量包装或多剂量包装。多剂量包装颗粒剂应有确切的分剂量方法并在标签上加以说明。1.4 颗粒剂的质量

2、要求中国药典2010年版一、 二部附录制剂通则对颗粒剂的质量有明确规定，除另有规定外，药材应按各该品种项下规定的方法进行提取、纯化、浓缩至规定相对密度的清膏，喷雾制粒或喷雾干燥，制成细粉，加适量的辅料，混匀，制成颗粒；或加适量的辅料或药材细粉，混匀，制成颗粒，干燥。辅料用量应予以控制，一般前者不超过干膏量的2 倍， 后者不超过清膏量的5 倍。 挥发油应均匀喷入干燥颗粒中，密闭至规定时间。一般要求：干燥，粒径应均一，色泽一致，无吸潮、软化、结块、潮解；粒度、干燥失重、溶化性、装量差异、装量、微生物限度检查应符合规定；除另有规定外， 颗粒剂宜密封贮藏，在干燥处保存，防止受潮变质，在规定贮藏期内不得

3、变质；凡规定检查溶出度或释放度的特殊颗粒剂可不检查溶化性。1.5 颗粒剂各项指标规定1.5.1 粒度检查 取颗粒颗粒剂5 个小包装，过一号筛与四号筛，不能通过一号筛的和能通过四号筛的颗粒和粉末，其总和不得超过8%。1.5.2 水分限度 一般颗粒剂照水分测定法（中国药典2010 年版一部附录项下烘干法）测定；含挥发油颗粒剂照水分测定法（中国药典2010 年版一部附录项下）甲苯法测定；除另有规定外，不得超过5%。页 1.5.3 熔化性检查 取颗粒颗粒剂10g， 加热水200ml， 块状颗粒剂1 块， 称定重量，加热水 20 倍，搅拌5 分钟，溶性颗粒剂，应全部溶化（允许有轻微混浊）；混悬性颗粒剂，

4、应能混悬均匀，并均不得有焦屑等异物。1.5.4 重量差异 应符合下表规定标示装量装量差异限度1.0g 或 1.0g以下 10%1.0g 以上至1.5g 8%1.5g 以上至6g 7%6g 以上 5%检验法 取颗粒剂10 袋（瓶） ，分别称定每袋（瓶）内容物的重量，每袋（份）的重量与标示重量相比较（凡无标示装量应与平均装量相比较），超出重量差异限度的不得多于 2 袋（瓶） ，并不得有1 袋（瓶）超出重量差异限度一倍。多剂量分装的颗粒剂照量低装量检查法（2010 版中国药典一部附录C）检查，应符合规定。1.5.5 卫生标准1.5.5.1 不得检出致病菌。1.5.5.2 含生药的中药片剂不得检出活螨

5、和螨卵。1.5.5.3 杂菌和霉菌应符合下表规定。项目 颗粒类型杂菌总数（个/g）霉菌总数（个/g）内控标准法定标准内控标准法定标准含生药材 8000 10000 80 100不含生药材 800 1000 80 1002 颗粒剂的处方组成颗粒剂由药物（包括药材细粉和中药浸膏或干浸膏）和辅料两部分组成。常用的辅料一般包括填充剂（稀释剂与吸收剂）、崩解剂、润湿剂、粘合剂、润滑剂等。2.1 填充剂常用的有：淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、甘露醇等。2.2 崩解剂常用的有：淀粉、羧甲淀粉钠、交联聚维酮、低取代丙基纤维素等。2.3 润湿剂与粘合剂2.3.1 润湿剂常用的有：纯化水、乙醇。2.3.2 粘合剂常用的

6、有：羟丙甲纤维素、聚维酮、淀粉桨、糖粉与糖桨、胶桨及其他纤维素科衍生物。2.3.3 润滑剂：常用的有硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉等。页 3 颗粒剂的生产工艺流程图三十万级洁净区原辅料一般生产区制湿颗粒入库4 颗粒剂的生产工艺4.1 环境的温湿度及压差4.1.1 颗粒剂的生产温湿度应与生产工艺要求相一致，无特殊要求，应符合温度为18TS-GY-102-3第 4 页共 9页26，相对湿度为45 65%。4.1.2 粉碎过筛操作间压差应为负压，其他操作间的压差无特殊要求，应符合GMP要求。4.2 药材的前处理：4.2.1 提取 因中药含有效成分不同及对冲剂溶解性的要求不同. 可采用不同的溶媒和方法进行

7、提取, 一般多用煎煮法提取有效成分, 也有用渗漉法, 浸渍法及回流提取法提取。4.2.2 煎煮法 将加工炮制合格的药物置煎煮容器内, 加水 , 按煎煮法常规进行煎煮. 滤过 , 合并滤液 , 静置澄清除去悬浮性杂质后, 采用较低温度蒸发浓缩至稠膏的比重一般热测 （80 900C）为1.30 1.35。为了减少冲剂的服用量和引湿性，常采用水煮醇沉淀法，即将水煎煮液蒸发至一定浓度时（一般比重为1.10 左右） , 冷后加入1 2 倍量的乙醇，充分混匀，放置过夜，使其沉淀，次日取其上清液（必要时滤过），沉淀物用少量5060%乙醇洗净，洗液与滤液合并，减压回收乙醇后，待浓缩至一定浓度时移放冷处（或加一

8、定量水，混匀）静置一定时间，使沉淀完全，滤过，滤液用低温蒸发至稠膏状，稠膏的比重一般热测（80 900C）为1.30 1.35。4.2.3 渗漉法 浸渍法或回流提取法将药材粉碎成粗末或切成饮片，以50 60%乙醇为溶媒，采用浸渍法或回流提取法提取。提取液经回收乙醇后，低温浓缩成稠浸膏。4.2.4 干膏的制备：经提取后的稠浸膏用减压干燥或喷雾干燥制成干浸膏。4.3 原料 （包括干浸膏和药材）、辅料处理4.3.1 粉碎将原料置粉碎机粉碎至规定的细度。4.3.2 过筛原、辅料分别置旋振筛采用适宜筛网过筛，备用。4.4 配料 按照处方要求配料。4.5 制粒工艺4.5.1 按工艺要求制备粘合剂。4.5.

9、2 预混合：将称量好的原辅料或药材提取物、中药细粉、干浸膏粉倒入槽形混合机中，规定混合时间，进行混合。4.5.3 制软材：预混合完后，加入粘合剂，规定时间，启动搅拌桨，进行混合制软材。4.5.4 制湿颗粒：交制好的软材倒进颗粒机进行制粒。4.5.5 干燥： 将湿颗粒平铺在烘盘上，厚度不超过2cm,放进烘箱，设置温度，进行烘干，当颗粒水分达到要求后，停止干燥，将颗粒倒入周转容器，贴上标签。4.5.6 整粒：按工艺要求选择适宜筛网进行整粒。4.5.7 筛分：将干颗粒置筛分机进行筛分。4.6 总混4.6.1 筛分后的颗粒根据工艺要求添加几次制粒筛分的颗粒总混成一个批量。4.6.2 根据工艺要求设置混

10、合机的转速、混合时间。TS-GY-102-3第 5 页共 9页4.7 包衣4.7.1 根据生产工艺要求对颗粒进行肠溶包衣、缓控释包衣等。4.7.2 先配好包衣液，将颗粒倒入包衣锅内预热，符合工艺要求后喷包衣液进行包衣。4.7.3 包衣后的颗粒剂应进行溶出度或释放度测定。4.8 颗粒包装4.8.1 包装前准备：根据包装要求更换模具。装好复合铝箔，按批号更换好字码。4.8.2 开启电源开关，设置前、后纵封合辊温度，前、后横封合辊温度，按加热按钮。4.8.3 设置横切间隔袋数与纵封条袋数，等封合辊温度达到设定温度，启动机器，观察铝箔封合情况、切分情况、批号打印情况。4.8.4 将颗粒剂置于料斗中进行

11、颗粒包装。机器包装过程中要经常检查颗粒包装袋的装量、外观、封合情况、切分情况。4.9 外包装4.9.1 将颗粒包装袋通过传递窗传出外包装间，进行外包装，装复合膜袋时每袋放置1张说明书。装箱，置装箱单，封箱、打包、捆扎。4.9.2 填写成品人库单，与仓管员作好交接。5 颗粒剂生产过程质量控制工序控制点控制项目频次粉碎 过筛原辅料异物每批粉碎过筛细度、异物1次 /班配料投料品种、数量1 次 / 批、班制粒制粒粘合剂浓度、温度每批筛网、粒度每批干燥进风量、进风温度随时 / 班滤袋完好、清洁度、粒度定时 / 班水分随时 / 班筛 分颗粒含量、干燥失重1次 /批粒度、溶化性1次 /批包衣包衣外观随时 /

12、 班崩解时限、释放度随时 / 班包装内包装在包装品装量、封口、填充物随时 / 班外包装装盒数量、说明书、标签随时 / 班标签内容、数量、使用记录每批装箱数量、装箱单、印刷内容每箱TS-GY-102-3第 6 页共 9页6 生产设备一览表主要公共设备设备一览表（一）序 号设备名称型号设备编号生产厂家台数生产能力01恒温恒湿机JH11530100南 京五州制冷空调股份有限公司2台20000m3/h（风量）02纯化水设备0.5m3/h30200浙 江海宁凯达净水有限公司1台0.5m3/h03燃油（气）蒸气、 承压热水锅炉WNS2.0-1 .0-Y30300杨 州斯大锅炉有限公司1台200kg/h04

13、螺杆式空气压缩机UD18A-830400上 海优耐特斯压缩机有限公司1台2.9m3/min05变压器500kvA30500序 号设备名称型号设备编号生产厂家台数生产能力01高效包衣机BGB-150C10100温州市制药设备厂1台150kg/次02高速混合制粒机GHL-25010200常 州一步干燥设备厂1台100kg/次03热风循环烘箱CT-C-10300常 州一步干燥设备厂1台200kg/次04V型高效混合机ZKH-150010400常 州一步干燥设备厂1台300kg/次05配料罐100L10500常 熟市中药制药机械有限责任公司1台100L06平板式自动泡罩包装机DPB-250F10600

14、浙 江华联制药机械股份有限公司1台3 6-23.1万粒 /h07摇摆式颗粒机YK-160A10700江 阴市宏达机械制造有限公司1台200-300k g/h08吸尘粉碎机组30BV10800江 阴市宏达机械制造有限公司1台100-300k g/h09槽形混合机CH-30010900江 阴市宏达机械制造有限公司1台220L10粉碎整粒机FZB-30011000温州市制药设备厂1台30-300kg /h11旋转式压片机ZP35D11100上 海天马制药机械厂1台15.1 万片 /h12运红外线热收缩机BS45211200福建省机械科学院1台0- 10m/ min13胶囊填充机NJP-8001130

15、0瑞安飞云机械厂1台600-800 粒 /分14胶囊抛光机YPJ-11400瑞安飞云机械厂1台3000 粒 / 分15电磁感应铝箔封口机DCF-211500杭 州佑天包装机械制造有限公司1台0-4.5m/ minTS-GY-102-3第 7 页共 9页16色热带打码机DRY-10011600杭 州佑天包装机械制造有限公司1台20-70 次 / 分钟17颗粒全自动包装机KD-ZBJ38 11700天 津市科达包装机械开发有限公司1台50-100 袋 / 分钟18多功能塑料连续封口机FK-80011800上 海环球包装机械厂1台1- 13m/ min19筛动式双头数片机SBS15011900上 海

16、威圣机械设备有限公司1台30-60 瓶 / 分钟20自动颗粒包装机KD-30 型12000天 津市科达包装机械开发有限公司1台50-100 袋 / 分钟序 号设备名称型号设备编号生产厂家台数生产能力01连续式循环水洗药机XYT-750B20100台 州春江制药机械有限公司1台200-500k g/h02高速万能截断机QGW-30020200台 州春江制药机械有限公司1台30-1000k g/h03滚筒式燃油炒药机CGY-70020300上海中药机械厂1台50-200kg /h04旋料式切片机QXL-10020400台 州春江制药机械有限公司1台100-500kg/次 , 片厚 0.5-8mm0

17、5平行振动筛SBZ-80020500上海中药机械厂1台80-120kg /h,12-40 目06热风循环烘箱CT-C-I20600常 州新型干燥设备厂1台80-160kg/箱07吸尘粗粉碎机组WCSJ-32020700江 阴市宏达机械制造有限公司1台300-1200 kg/h08热风循环烘箱CT-C-20800常 州一步干燥设备厂1台200kg/次09压力蒸汽灭菌柜YMQ.WJ2220900四 川蜀都医疗器械1台200-300k-3.8ZKM厂g/柜10单元式空调机RF28W/A21000江 苏春兰冷冻设备有限公司1台28000W7 技术安全、劳动保护及工艺卫生7.1 技术安全7.1.1 严格

18、遵守操作规程，对设备要精心维护，定期检修。贯彻养护为主，检修为辅的方针。7.1.2 机器开车前应详细检查各零部件是否良好，各紧固螺丝有否松动，机器开动前先TS-GY-102-3第 8 页共 9页用手转动，如无故障再开启电源。7.1.3 设备在运转过程中应经常检查，出现异常应立即停机检查。7.1.4 设备在运转时操作工不得擅自离开岗位，不得将手伸入运转部件，需待机器完全停转后方可用手操作，以免发生人身事故。如遇转动设备检修，须切断电源，并挂牌警示。7.1.5 要精心维护电器设备，不得在电机、电器、电灯、电线的地方用水冲洗或湿布擦洗，以防触电。7.1.6 生产中如遇临时停电，应将电闸拉下，关闭开关，以防送电后造成事故。7.2 劳动保护7.2.1 严格执行岗位操作法。7.2.2 上班时严格穿戴好工作服、鞋、帽、口罩，不得裸手直接接触药品。7.3 工艺卫生7.3.1 物流程序：物料经拆包清洁后进入洁净区，按生产工艺流程流转，经内包装后从传递窗传至外包装。7.3.2 空气净化：空气须经初效、中效、末端高效过滤器滤过，温、湿度及正压符合工艺要求，空气洁净度符合三十万级洁净级的要求。7.3.3 人员进入洁净区程序：更鞋洗手 更衣（戴帽子、口罩）手消毒进入洁净区。7.3.4 环境卫生：洁净区用甲醛、臭氧对空间进行消毒。采用2%戊二醛消毒液或用0.1 0.2%新洁尔灭对地面、墙