慢性肾脏病诊治新常态

1、慢性肾脏病诊治新常态人类社会的发展 成就与挑战世界的城市化进程世界的城市化进程糖尿病和高血压糖尿病和高血压: :导致导致ESRDESRD主要原因主要原因进入透析的患者的初步诊断分类进入透析的患者的初步诊断分类Diabetes50.1%Hypertension27%Glomerulonephritis13%Other10%United States Renal Data System. Annual data report. 2000.No. of patientsProjection95% CI1984 1986 1988 1990 1992 19941996 1998 2000 2002 2

2、004 2006 2008 20100100200300400500600700R2=99.8%243,524281,355520,240No. of dialysis patients0 600 1200 1800 2400 Rate per million populationTaiwanUnited statesJapanShanghaiTurkeyKoreaHKGermanyFinlandprevalence of ESRD ,20071.Taiwan 2,2882.Japan 2,0603.USA 1,6984.Germany 1,1148.Canada 1,0379.HK 1,02

3、714.Korea 97328.Malasia 69036.Shanghai 44737.Thailand 420USRDS 2009CanadaThailandMalaysiaChinese Society of Blood Purification(CSBP) ESRD Registration Program End of 2007 End of 2008ESRD patients 65,047 102,863On HD/PDPoint 51.7pmp 79.1pmpprevalence 52.9%Zou L and wang M for the Chinese Society of B

4、lood Purification Clinical Nephrology,Vol.73-Suppl.1/201027/31(87%)provinces responded to this surveyThere were big regional&provincial differences China:ESRD Growth Rate to Exceed That of Population20202000200220042006200820102012201420162018ACTUALPROJECTED0.7%per yearpopulation1.0-1.2%per yearESRD

5、 patients300,000250,000200,000150,000100,00050,00001,150,000,0001,200,000,0001,250,000,0001,300,000,0001,350,000,0001,400,000,0001,450,000,000Total pappulationESRD patients Smith DH et al. J Am Soc Nephrol. 2004;15:1363.Collins AJ et al. Am J Kidney Dis. 2008; 51: S1 CKDCKD医疗费用巨大医疗费用巨大美国美国CDKCDK的医疗人

6、群，占的医疗人群，占医疗总预算的医疗总预算的24%24%。中国一位尿毒症透析患者，中国一位尿毒症透析患者，一年的医疗费一年的医疗费1010万元。万元。尿毒症患者，只是尿毒症患者，只是CKDCKD患患者的冰山一角。者的冰山一角。CKDCKD患者的医疗费用？患者的医疗费用？2009 KDIGO伦敦研讨会伦敦研讨会：Prognosis Matters/meetings_events/CKD_Controversies_Conference.phpAndrew S. Levey, MD波士顿塔夫茨新英格兰医学中心肾脏科主任、教授NKF临床实践指南发展和执行中心主席

7、KDIGO 2009伦敦研讨会计划委员会主席KDOQI 2004CKD高血压和降压药物指南工作组主席KDOQI 2002CKD临床实践指南工作组主席2002 从从 DOQI 到到 KDOQI指南指南 : 从终末期肾病到从终末期肾病到CKD全程管理全程管理National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis 2002;39(2 Suppl 1):S1-266.为提高所有肾病患者的预后,包括最早期的肾脏损害,各个进展阶段，到肾衰的患者.1999年NKF启动指南制定新篇章，即将指南的范围扩大到包括全程的肾脏疾病D for “dialysis” was changed

8、 to D for “disease”CKD概念的进展概念的进展 从从KDOQI到到KDIGO:什么需要改变？什么需要改变？ 新的研究新的资料新的研究新的资料 新的视野新的视野2005 KDIGO修订修订CKD分期的目的：分期的目的：同样致力于改善同样致力于改善CKD患者预后患者预后KDIGO成立的使命：改善全球CKD预后 2004年年11月月KDIGO第一次国际研讨会探讨第一次国际研讨会探讨CKD定义和分期，定义和分期，2005年发表声明修订年发表声明修订CKD分期：分期：“Development, dissemination, and implementation of clinical

9、practice guidelines are means to improve outcomes of CKD.”2.Levey AS, et al. Kidney Int 2005;67(6):2089-100.1./2009 KDIGO伦敦研讨会：伦敦研讨会：The Debate Should Be About Prognosis PrognosisCKD的主要转归？CKD检测有哪些进展(eGFR，白蛋白尿)？决定预后的主要因素是什么(eGFR，白蛋白尿，其他)？目前CKD分期标准是否需要增加与预后有关的因素？现有的CKD定义和分期是否应该修改？Ec

10、kardt KU, et al. Am J Kidney Dis 2009;53(6):915-20.2009 KDIGO研讨会关于研讨会关于CKD定义分期系统的重要变化之一：定义分期系统的重要变化之一：判断判断CKD预后的终点预后的终点在全因死亡的基础上增加心血管死亡在全因死亡的基础上增加心血管死亡/meetings_events/CKD_Controversies_Conference.php在全因死亡的基础上增加CV死亡，肾脏终点在终末期肾病（ESRD）的基础上增加进展性肾病和急性肾损伤（AKI）/meeting

11、s_events/CKD_Controversies_Conference.php白蛋白尿白蛋白尿 (mg/g)300GFR 分期分期(mL/min/ 1.73m2)1正常或增加正常或增加902轻度轻度60-893a轻轻-中度中度45-593b中中-重度重度30-444重度重度15-295肾衰肾衰152009 KDIGO2009 KDIGO研讨会关于研讨会关于CKDCKD定义分期系统的重要变化之二定义分期系统的重要变化之二： 在在GRF分期基础上增加白蛋白尿分期分期基础上增加白蛋白尿分期Glomerular DamagePLASMA PROTEINSLysosomal ruptureTubul

12、ar EpitheliumMacrophageInfiltrationNH3Activated complementCytokinesPDGFTGF FibroblastactivationECMInterstitiumTransferrin ironcytotoxicityMCP-1LipidsET-1RANTESCytokinesPDGFET-1CTGFAlbuminFatty acidscytotoxicityLipoproteinsLDLHDLComplementVasoconstrictionIschemia蛋白尿在肾脏病进展中的作用蛋白尿在肾脏病进展中的作用 Burton G AJ

13、KD 1996;27(6):765-775AGEsNFkBNFkBCKDCKD患者尿白蛋白水平患者尿白蛋白水平与与ESRDESRD、CVCV死亡及非死亡及非CVCV死亡均显著相关死亡均显著相关10年年ESRD危险比危险比HUNT 2研究：研究：ESRDHallan SI, et al. J Am Soc Nephrol 2009;20(5):1069-77.Hillege et al. Circulation 2002;106(14):177782.65589名成人受试者，随访名成人受试者，随访10.3年年非非CV死亡死亡CV死亡死亡PREVEND研究：研究：CV及非及非CV死亡死亡40548

14、名成人受试者，中位随访名成人受试者，中位随访961天天2009 NKF和和FDA研讨会：研讨会：“正常正常”白蛋白尿并不正常，应关注更早期白蛋白尿白蛋白尿并不正常，应关注更早期白蛋白尿Levey AS, et al. Am J Kidney Dis 2009;54(2):205-26.“高值白蛋白尿”取代“微量白蛋白尿”“极高值白蛋白尿”取代“大量白蛋白尿”NKF和和FDA研讨会在原来处于研讨会在原来处于“正常正常”范围（范围（30mg/d）的白蛋白尿中增加）的白蛋白尿中增加了了“低值白蛋白尿（低值白蛋白尿（10-29mg/d）”的定义，将人们关注的视线从的定义，将人们关注的视线从“微量白蛋微

15、量白蛋白尿白尿” 往前转移，表明了往前转移，表明了NKF和和FDA对于更早期白蛋白尿的关注和重视！对于更早期白蛋白尿的关注和重视！增加“低值白蛋白尿”的定义以往被定义为“正常”白蛋白尿水平/meetings_events/CKD_Controversies_Conference.php白蛋白尿白蛋白尿 (mg/g)300GFR 分期分期(mL/min/ 1.73m2)1正常或增加正常或增加902轻度轻度60-893a轻轻-中度中度45-593b中中-重度重度30-444重度重度15-295肾衰肾衰152009 KDIGO2009 KDIGO研讨会关于研讨会

16、关于CKDCKD定义分期系统的重要变化之三：定义分期系统的重要变化之三： CKD 3期分为期分为2个亚期个亚期（GFR 30-44及及45-59ml/min/1.73m2）/meetings_events/CKD_Controversies_Conference.php2009 KDIGO2009 KDIGO研讨会关于研讨会关于CKDCKD定义分期系统的重要变化之四：定义分期系统的重要变化之四：在分期的基础上强调根据病因（如已知）进行分类在分期的基础上强调根据病因（如已知）进行分类CKD发展模式图的演变发展模式图的演变预示预示CKD干预策略的转变干预策略的

17、转变-进展，但同时进展，但同时可逆转可逆转Conceptual Model for CKD2002 KDOQI GuidelinesConceptual Model for CKD (revised)Levey AS. Am J Kidney Dis 20092009 KDIGO 伦敦研讨会：伦敦研讨会：Is CKD treatable? CKDCKD的的治疗治疗干预干预/meetings_events/CKD_Controversies_Conference.phpRaise GFRNone so farSlowing ProgressionLower

18、BP goal, ACEI, ARBPreventing and Treating ComplicationsESA, phosphate binders, vitamin D analogues, calcimimetics Reducing CVD Risk Lower BP goal, ACEI, ARB, statins (subgroup analyses)Reducing Infection RiskImmunizationsImproving Patient SafetyAccurate drug dosing; avoiding NSAID, contrast toxicity

19、, phosphate bowel prepsRAS阻断治疗的发展我国肾脏内科应用我国肾脏内科应用RASI简史简史RASI 在我国肾内科的应用简史：在我国肾内科的应用简史： 1982 国产巯甲丙脯酸应用于肾病高血压治疗国产巯甲丙脯酸应用于肾病高血压治疗 1985 卡托普利卡托普利(进口进口)于中国上市于中国上市, 应用于肾科应用于肾科 1994 贝那普利贝那普利(洛汀新洛汀新)于中国上市于中国上市, 应用于肾科应用于肾科 1997 福辛普利福辛普利(蒙诺蒙诺)于中国上市于中国上市,其他其他ACEI的登的登陆陆 1998 1998 全球第一个治疗高血压的血管紧张素受体拮抗全球第一个治疗高血压的血

20、管紧张素受体拮抗剂（剂（AIIAAIIA）科素亚在中国上市）科素亚在中国上市 1999 1999 代文引入中国市场代文引入中国市场 ，随后安博维的到来，随后安博维的到来 2002 2002 美卡素进入中国市场，其他美卡素进入中国市场，其他ARBARBACEI在肾科应用适应证的演变：在肾科应用适应证的演变： 1995前治疗合并肾脏病的高血压前治疗合并肾脏病的高血压 1995后治疗有或无高血压的肾脏病后治疗有或无高血压的肾脏病心血管和肾脏保护：心血管和肾脏保护：RASI 的作用不仅仅是控制血压的作用不仅仅是控制血压高血压高血压心血管和肾脏保护心血管和肾脏保护BP-依赖依赖效应效应AII-介导介导效

21、应效应AII-介导介导效应效应Volpe M, et al. Int J Cardiol Pract 2007; in pressG F RTIME无干预无干预DD型型ACEI治疗治疗I D or I I 型型ACEI治疗治疗停停ACEIARB/ACEI延缓慢性肾衰的进展ARB治疗阻断肾素血管紧张素系统有阻断肾素血管紧张素系统有利於肾脏疾病的临床验证利於肾脏疾病的临床验证 APRIL REIN RENNAL IDNT IRMA-2 LEWIS CORPORATIVE DETAILRisk reduction of ESRD achieved by angiotensin-converting

22、enzyme inhibition or angiotensin receptor blockade versus placebo plus conventional treatment in large, prospective trials in patients with and without diabetes and overt nephropathy. Laverman: J Am Soc Nephrol, Volume 15(1) Supplement 1.January 2004.S64-S70Strippoli et alBMJ 2004;329:828-39Meta-ana

23、lysis of ACEI &ARB trials in people withdiabetic nephropathy on- all cause mortality- renal outcomesRenal outcomes* & ACEI* Progression from micro - to macroalbuminuriaStrippoli et alBMJ 2004Meta-analysis of ACEI &ARB trials in people withdiabetic nephropathy on- all cause mortality- renal outcomesR

24、enal outcomes* & ARBProgression from micro - to macroalbuminuria RASIRASI能预防新发糖尿病肾病吗？能预防新发糖尿病肾病吗？RASI预防微量白蛋白尿的发生预防微量白蛋白尿的发生研究（年）患者人群(N)治疗随访主要结果（P值）预预防防MAUBENEDICT（2006年）高血压合并T2DM(1204)群多普利 vs 维拉帕米 vs 群多普利+维拉帕米 vs 安慰剂3.6年ACEI+CCB较安慰剂：MAU风险61%(0.01)ACEI较安慰剂： MAU风险53%(0.01)ROADMAP（2009年）T2DM(4449)奥美沙坦v

25、s安慰剂3.2年 奥美沙坦较安慰剂：MAU风险23%(0.0104) NAVIGATOR（2010年）IGT合并CV风险(9306)缬沙坦vs安慰剂5年缬沙坦较安慰剂：MAU风险32%(0.0001)DIRECT-RP和和RASS研究研究:RASI不能预防糖尿病肾病不能预防糖尿病肾病？RASS研究研究与安慰剂相比，依那普利及氯沙坦并不与安慰剂相比，依那普利及氯沙坦并不降低血压和尿白蛋白均正常的降低血压和尿白蛋白均正常的1型糖尿病型糖尿病患者的微量白蛋白尿发生率患者的微量白蛋白尿发生率 DIRECT-RP研究研究与安慰剂相比，坎地沙坦并不降低糖与安慰剂相比，坎地沙坦并不降低糖尿病患者微量白蛋白尿

26、发生风险尿病患者微量白蛋白尿发生风险 5231例正常白蛋白尿的糖尿病患者，随机接受例正常白蛋白尿的糖尿病患者，随机接受坎地沙坦或安慰剂治疗。至少随访坎地沙坦或安慰剂治疗。至少随访4年。年。285例血压正常、微量白蛋白正常范围的例血压正常、微量白蛋白正常范围的1型糖尿病患型糖尿病患者，将其随机分为氯沙坦组（者，将其随机分为氯沙坦组（100mg/d）、依那普利组）、依那普利组（20mg/d）及安慰剂组，随访）及安慰剂组，随访5年年Bilous R, et al. Ann Intern Med 2009;151(1):11-20.Mauer M, et al. N Engl J Med 2009;3

27、61(1):40-51.研究启示对于对于2 2型糖尿病伴危险因素型糖尿病伴危险因素( (如高血压如高血压, ,高血脂高血脂), ARB), ARB或或ACEI ACEI 可以预防新发微可以预防新发微量蛋白尿的发生量蛋白尿的发生对于低危的糖尿病患者对于低危的糖尿病患者( (如血压正常如血压正常),), ARB ARB 或或ACEIACEI并不降低糖尿病患者微量并不降低糖尿病患者微量 白蛋白尿发生风险白蛋白尿发生风险 如何使如何使RAS抑制效果最佳？抑制效果最佳？剂量剂量联合应用联合应用其它靶环节其它靶环节平均动脉压平均动脉压(MAP)mmHg 推荐推荐降压剂量降压剂量可耐受的可耐受的最佳肾保护最

28、佳肾保护剂量剂量？120120110110100100 90 90 80 80Laverman GD, et al. Kidney Int 2005; 94Suppl, S54-59剂量增加剂量增加推荐推荐降蛋白尿肾保护降蛋白尿肾保护剂量剂量使降压疗效最大化使降压疗效最大化, 以蛋白尿达标为标准以蛋白尿达标为标准, 探索可耐受的最大肾保护剂量探索可耐受的最大肾保护剂量正确使用正确使用ARB兼顾血压和蛋白尿达标？兼顾血压和蛋白尿达标？厄贝沙坦厄贝沙坦300mg降低尿蛋白降低尿蛋白有效剂量300mg（初始降压剂量的2倍）相对基线改变 %9%-6%-46%3612182420100-10-20-30

29、-40-50N Engl J Med 2001;345:870-8安慰剂伊贝沙坦 300 mg伊贝沙坦 150 mg随访（月）NSP0.001BP目标值： 135/85mmHg使用肾保护剂量的理由使用肾保护剂量的理由氯沙坦和氯沙坦和ACEIACEI治疗非糖尿病蛋白尿的交叉研究治疗非糖尿病蛋白尿的交叉研究45Hypertension. 2002;39:129 间质液间质液血浆血浆肾脏肾脏对照组对照组 依那普利依那普利 1 7.5血浆血浆ACE活性活性肾脏肾脏ACE活性活性Ang IAng II(mmol/L or pmol/g)p0.0101234*8060402002.01.01.50.50对

30、照组对照组 依那普利依那普利 1 7.5TGF-1mRNA的表达的表达 Marker sham uuo7d uuo14d uuo21d l507d l5014d l5021d l5007d l50014d l50021d TGF-1 GAPDH *P0.05 vs.UUO;*P0.01 vs. UUO.* * 由由Ang结合结合AT1-R触发并通过细触发并通过细胞内炎症径路而增生的炎症细胞，反胞内炎症径路而增生的炎症细胞，反过来又会产生过来又会产生Ang和促进和促进AT1-R的的表达，这样就建立了一种正反馈的恶表达，这样就建立了一种正反馈的恶性循环。试验表明大剂量的性循环。试验表明大剂量的AR

31、B能更能更有效地打断这种循环，从而有效地起有效地打断这种循环，从而有效地起到阻止肾纤维化的作用。到阻止肾纤维化的作用。*p0.05 vs 160 mg; *p=0.021 vs. 160 mgHollenberg NK, et al. J Hypertens 2007;25:1921625%57%66%*30周时BP130/80mmHg患者的UAER较基线的中位变化 (%)12%19%30周时UAER20 g/min 的患者比例 (%)24%*大剂量缬沙坦更显著降低蛋白尿大剂量缬沙坦更显著降低蛋白尿缬沙坦160 mg缬沙坦320 mg缬沙坦640 mg缬沙坦160 mg缬沙坦320 mg缬沙坦

32、640 mg-70-60-50-40-30-20-100051015202530n=44n=32n=32n=131n=130n=130肾保护剂量的新知肾保护剂量的新知 剂量依赖性 每种药可能不同 大多数2-4倍如何使如何使RAS抑制效果最佳？抑制效果最佳？剂量剂量联合应用联合应用其它靶环节其它靶环节 ARB联合ACEI 是否可提高肾保护的效果?CKD时联合使用ACEI与ARB的理论基础阻阻断断ARBPepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. 肽链肽链内切酶内切酶血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖无活性肽无活性肽Ang-(1-7)Ang-(1-7)

33、AT(1-7)受体受体AT1受体受体血管紧张素原血管紧张素原肾素肾素 Ang IAng IIAT2受体受体AT3受体受体AT4受体受体血管收缩血管收缩增殖增殖基质形成基质形成醛固酮分泌醛固酮分泌血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖凋亡凋亡血管完整性血管完整性 PAI-1？血管舒张血管舒张 一氧化氮一氧化氮 前列腺素前列腺素 EDHF无活性肽无活性肽激肽原激肽原缓激肽缓激肽激肽释放酶激肽释放酶BK B2受体受体ACEACEACEI抑抑制制抑抑制制Ang-(1-7) 和缓激肽：和缓激肽：协同拮抗协同拮抗Ang的不良作用的不良作用 缓激肽缓激肽Ang-(1-7)血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖纤溶增强纤溶增强抗

34、氧化应激抗氧化应激Ang II血管收缩血管收缩增殖增殖纤溶减弱纤溶减弱氧化应激氧化应激升高升高Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. ARB和和ACEI治疗糖尿病微量蛋白尿研究治疗糖尿病微量蛋白尿研究CALM: 结果结果ARB16 mg odn=42ACEI20 mg odn=43ARB16 mg od+ACEI20 mg odn=46ARB16 mg odn=49ACEI20 mg odn=46ARB16 mg od+ACEI20 mg odn=490-10-20-30-40-50-60UACR%P=0.04DBPmm HgP0.00

35、1P0.0010-5-10-15-20 24周治疗后尿白蛋白周治疗后尿白蛋白/肌酐比肌酐比(UACR)的降低以及舒张压的降低以及舒张压(DBP)的降低的降低 联合治疗组中前联合治疗组中前12周接受单药治疗周接受单药治疗ONTARGET试验计划The ONTARGET/TRANSCEND Investigators. Am Heart J 2004;148:5261研究设计研究设计*计划例数。实际=25,620 计划例数。实际=5,926筛查筛查随机化（随机化（n=23,400）*随机化（随机化（n=6,000）第第6周随访周随访第第6周随访周随访每每6月随访一次，共月随访一次，共5.5年年每每

36、6月随访一次，共月随访一次，共5.5年年雷米普利雷米普利10 mg日日+安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂美卡素美卡素80 mg日日+安慰剂安慰剂美卡素美卡素80 mg日日美卡素美卡素80 mg日日+雷米普利雷米普利10 mg日日ONTARGET试验计划 主要复合心血管终点： 心血管死亡 非致命性心肌梗死 非致命性卒中 因充血性心衰而住院The ONTARGET Trial Progamme protocol主要终点主要终点ONTARGET试验计划 新诊断为充血性心衰 心血管血运重建术 新发糖尿病 认知能力下降痴呆 新发房颤 肾病The ONTARGET Trial Progamme protocol次

37、要终点次要终点ONTARGET: 三组主要终点三组主要终点随访时间（年）The ONTARGET Investigators. N Engl J Med 2008;358:1547-59. Secondary and Other Outcomes. Ramipril Telmisartan Combination Therapy Telmisartan Combination Therapy Outcome (N = 8576) (N = 8542) (N = 8502) vs. Ramipril vs. Ramipril number (percent) relative risk (95%

38、 CI)Revascularization 1269 (14.8) 1290 (15.1) 1303 (15.3) 1.03 (0.951.11) 1.04 (0.971.13)Hospitalization 925 (10.8) 954 (11.2) 952 (11.2) 1.04 (0.951.14) 1.04 (0.951.14) for anginaWorsening or 567 (6.6) 536 (6.3) 538 (6.3) 0.95 (0.841.07) 0.96 (0.851.08)new anginaNew diagnosis 366 (6.7) 399 (7.5) 32

39、3 (6.1) 1.12 (0.971.29) 0.91 (0.781.06)of diabetes*Any heart failure 514 (6.0) 537 (6.3) 478 (5.6) 1.05 (0.931.19) 0.94 (0.831.07)New atrial fibrillation 570 (6.9) 550 (6.7) 537 (6.5) 0.97 (0.861.09) 0.96 (0.851.07)Renal impairment 871 (10.2) 906 (10.6) 1148 (13.5) 1.04 (0.961.14) 1.33 (1.221.44)Ren

40、al failure 48 (0.6) 52 (0.6) 65 (0.8) 1.09 (0.741.61) 1.37 (0.941.98)requiring dialysis* The numbers of patients included in this analysis were 5427 in the ramipril group, 5294 in the telmisartan group, and 5280 in the combination-therapy group. This category includes only patients who did not have

41、atrial fibrillation at baseline: 8296 in the ramipril group, 8259 in the telmisartan group, and 8218 in the combination-therapy group. No specific definitions were used. A determination of renal impairment was based on the clinical investigators report of an event that led to the discontinuation of

42、a study drug. P0.001.Copyright n engl j med 358;15 april 10, 2008ONTARGET: Secondary and other endpointsFavors Ramipril+Telmisartan Favors RamiprilThe ONTARGET Investigators. N Engl J Med 2008;358:1547-59.讨论怎样正确理解ONTARGET研究的肾脏次要终点结果？对于心血管高危病人，ARB+ACEI的联合治疗需要注意哪些问题？ONTARGET研究对象不是肾脏病研究对象不

43、是肾脏病 以心血管高危的老年患者为研究对以心血管高危的老年患者为研究对象象,并不是并不是CKD患者患者; 85%患者有动脉粥样硬化性心血管患者有动脉粥样硬化性心血管疾病疾病 69%为高血压患者为高血压患者 38%患者患有糖尿病患者患有糖尿病 心血管病变对肾脏的危害心血管病变对肾脏的危害伴有严重心血管病变的病例伴有严重心血管病变的病例 全身血管病变可以造成血管调节功能全身血管病变可以造成血管调节功能障碍，以至血流动力学调节不良障碍，以至血流动力学调节不良 心脏功能不良可能导致肾脏灌注不良心脏功能不良可能导致肾脏灌注不良Ontarget研究病例中研究病例中不能排除肾动脉狭窄的存在不能排除肾动脉狭窄

44、的存在 冠心病的病人在做冠脉造影的同时做肾动脉冠心病的病人在做冠脉造影的同时做肾动脉造影造影,发现有发现有20% 的病人同时存在肾动脉粥的病人同时存在肾动脉粥样硬化样硬化(狭窄程度大于狭窄程度大于50%,当狭窄程度大于当狭窄程度大于60%时方开始有临床表现时方开始有临床表现) 具有外周血管动脉粥样硬化的病人作肾动脉具有外周血管动脉粥样硬化的病人作肾动脉造影显示造影显示70%同时有肾动脉狭窄同时有肾动脉狭窄 但但Ontarget研究中肾脏研究中肾脏MRI血管造影等资料血管造影等资料缺乏缺乏事实上，事实上，T+R组比组比R组降蛋白尿要明显组降蛋白尿要明显Lancet 2008:372:547Ont

45、arget研究亚组分析研究亚组分析对蛋白尿的影响对蛋白尿的影响大剂量大剂量ACEI大剂量大剂量ARB的应用证据：的应用证据：大剂量缬沙坦在大剂量赖诺普利的基础上进一步显著降低微量白蛋白尿大剂量缬沙坦在大剂量赖诺普利的基础上进一步显著降低微量白蛋白尿VALERIA研究：133例高血压合并微量白蛋白尿患者，随机接受赖诺普利例高血压合并微量白蛋白尿患者，随机接受赖诺普利40mg、缬沙坦、缬沙坦320mg或缬沙坦或缬沙坦/赖诺普利赖诺普利320/20mg治疗治疗30周周*P=NS vs 赖诺普利或缬沙坦/赖诺普利*P=0.029 vs 赖诺普利41%51%*62%*UAER较基线几何平均变化率 (%)

46、MAU恢复至正常尿蛋白的患者比例 (%)赖诺普利20mg缬沙坦320 mg缬沙坦/赖诺普利320/20mg-70-60-50-40-30-20-10001020304017%31%#38%#P=NS vs 赖诺普利或缬沙坦/赖诺普利#P=0.034 vs 赖诺普利赖诺普利20mg缬沙坦320 mg缬沙坦/赖诺普利320/20mg 4949项联合治疗项联合治疗MetaMeta分析：分析： 双重阻断双重阻断RASRAS：与单用与单用ARBARB相比，蛋白尿进一步降低相比，蛋白尿进一步降低25%25% 与单用与单用ACEIACEI相比，蛋白尿进一步降低相比，蛋白尿进一步降低22%22%Ann Int

47、ern Med. 2008;148:30-48Ann Intern Med. 2008;148:30-48 结论支持结论支持RASS双重阻断双重阻断!如何使如何使RAS抑制效果最佳？抑制效果最佳？剂量剂量联合应用联合应用其它靶环节其它靶环节治疗24周，仍有白蛋白尿的患者比例最大推荐剂量RAS抑制剂治疗糖尿病肾病，66%患者尿蛋白未恢复, 5%患者进展为临床显性蛋白尿n=195n=194n=201n=195n=194n=201进展为临床显性蛋白尿的患者比例安慰剂厄贝沙坦150mg厄贝沙坦300mg安慰剂厄贝沙坦150mg厄贝沙坦300mgParving HH, et al. N Engl J M

48、ed 2001;345:870-8RAS抑制剂治疗糖尿病肾病抑制剂治疗糖尿病肾病, 仍有仍有33%-44%的患者发生肾脏终点事件的患者发生肾脏终点事件4050302010012243648% 发生终点事件安慰剂氯沙氯沙坦坦RR 降低16%p=0.024月联合肾脏终点事件 (RENAAL)残余风险残余风险43.5%联合肾脏终点事件 (IDNT)6121824303642485040302010厄贝沙坦厄贝沙坦氨氯地平氨氯地平安慰剂月 RR p 值I vs P 0.80 0.024I vs A 0.77 0.006A vs P 1.04 ns% 发生终点事件0残余风险残余风险32.6%Brenne

49、r et al. N Engl J Med 2001;345:861869. 2. Lewis et al. N Engl J Med 2001;345:851860联合肾脏终点：血肌酐倍增，终末期肾病和全因死亡RAS抑制剂治疗非糖尿病肾病（抑制剂治疗非糖尿病肾病（IgAN） 平均尿蛋白排泄仍有平均尿蛋白排泄仍有1.23g/天天 (HKVIN)尿蛋白（g/天）周0 12 24 52 76 104 32.521.510.5安慰剂缬沙坦P0.001Li PK. Am J Kid Dis 2006;47:751-60.多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，入组109例中国IgA肾病患者尽管接受尽管接受

50、ARB治疗治疗,糖尿病肾病的高血压患者糖尿病肾病的高血压患者肾功能下降的肾功能下降的速度速度仍然较仍然较快快GFR的平均下降速度 (mL/min/1.73m2/yr)60248ARB抑制RAS安慰剂 (无RAS抑制剂)RENAAL2IDNT3随着年龄增长，GFR的正常下降速度1.Weber & Giles, Rev Cardiovasc Med 2006;7(2):4554.2. Brenner et al. NEngl J Med 2001;345:861869. ; 3. Lewis et al. N Engl J Med 2001;345:851860.伴肾脏病的高血压患者血压达标率低伴

51、肾脏病的高血压患者血压达标率低达标血压：糖尿病或肾病患者血压130/80mmHg，其他患者140/90mmHg全国全国22个城市，个城市，100家三甲医院，共入组家三甲医院，共入组5186患者患者血压达标率胡大一等.中华心血管病杂志.2010;38: 230-238n=812n=1139n=1891n=936目前的目前的RAS抑制剂是否已经足够？抑制剂是否已经足够？进一步的阻断RAS可能有更好的肾脏保护作用ARB和ACEI可延缓肾病的进展；然而肾脏损伤和终末期肾病的进展仅仅是延缓并不能停止ARB和ACEI肾脏保护作用很有限，部分原因为这些药物不能彻底阻断RAS与与ACEI、ARB不同不同，直接

52、肾素抑制剂直接肾素抑制剂（DRI） 作用于作用于RAS的源头，的源头，降低降低PRAA ngi otensi nogenAngiotensinogenReninAng IAng IIACEAT1receptorACEIARBA ngi otensi nogen血管紧张素原肾素Ang IAng IIACEAT1受体ACEIARB阿利吉仑阿利吉仑Renin肾素血管紧张素原阿利吉仑负反馈环阿利吉仑ARBACEIPRAAng IIAng I Mller DN & Luft FC. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:2218; Weber MA & Giles TD. Rev C

53、ardiovasc Med 2006;7:4554 阿利吉仑对高血压伴糖尿病患者阿利吉仑对高血压伴糖尿病患者蛋白尿的影响蛋白尿的影响Parving H H,et al, N Engl J Med 2008; 358:(23);2433-2446试验试验概述概述试验设计试验设计:双盲、随机、安慰剂对照双盲、随机、安慰剂对照试验目的试验目的:在氯沙坦在氯沙坦100 mg+其他最佳抗高血压治疗基础上加用阿利吉仑，其他最佳抗高血压治疗基础上加用阿利吉仑，与安慰剂组对照，研究结束时与安慰剂组对照，研究结束时UACR值较基线变化的比较值较基线变化的比较试验人群试验人群:599 例患者例患者入选标准入选标准

54、:轻轻-中度高血压中度高血压2型糖尿病型糖尿病 蛋白尿蛋白尿治疗期治疗期:24 周周试验状态试验状态:已结束已结束Parving H-H, et al. New Engl J Med 2008;358:24332446试验设计试验设计Parving H-H, et al. New Engl J Med 2008;358:243324463 个月安慰剂阿利吉仑150 mg+3 个月3 个月安慰剂阿利吉仑 300 mg随机化开放标签双盲氯沙坦 100 mg + 最佳抗高血压治疗轻中度高血压伴2型糖尿病肾病患者 (UACR 2003500 mg/g)，n=599目标血压 130/80 mmHg患者接

55、受最佳降压治疗以使患者接受最佳降压治疗以使两组血压水平相当两组血压水平相当平均坐位血压(mmHg)阿利吉仑安慰剂60140130120110201612842周24收缩压舒张压10090807022181410620最佳高血压治疗+Parving H-H, et al. New Engl J Med 2008;358:24332446在在2型糖尿病肾病患者中型糖尿病肾病患者中阿利吉仑显著降低尿白蛋白排泄阿利吉仑显著降低尿白蛋白排泄基线UACR值： 阿利吉仑513 pg/mL，安慰剂553 pg/mL; 基线为-2周时数值;数据以几何均数的变化百分数表示*P0.001 vs 安慰剂组氯沙坦100

56、mg和最佳治疗+ 阿利吉仑300 mg 氯沙坦100mg和最佳治疗+ 安慰剂6个月时与基线相比，UACR变化的均值 (%)01520105n=289n=2871852*UACR 较较安慰剂降低安慰剂降低 20%Parving H-H, et al. New Engl J Med 2008;358:24332446阿利吉仑对2型糖尿病患者心肾事件的影响重视VitD对CKD的治疗作用维生素D在体内代谢 维生素维生素D在体内代谢过程中有在体内代谢过程中有两个重要的羟化步骤，一个是两个重要的羟化步骤，一个是在肝脏在肝脏25羟化酶作用下生成羟化酶作用下生成25羟维生素羟维生素D,另一个羟化的场所另一个羟

57、化的场所是在肾脏完成的，是在肾脏完成的，25羟维生素羟维生素D在肾脏产生的在肾脏产生的1-羟化酶的的羟化酶的的作用下，生成最具生物活性的作用下，生成最具生物活性的1，25（OH）2D即骨化三醇。即骨化三醇。当当CKD患者肾功能进行性受损患者肾功能进行性受损、有效肾单位减少时必然使得、有效肾单位减少时必然使得肾脏肾脏1-羟化酶产生减少导致羟化酶产生减少导致1，25（OH）2D 水平的降低水平的降低。活性维生素活性维生素 D在在慢性肾脏病中的应用慢性肾脏病中的应用活性维生素活性维生素D在慢性肾脏病在慢性肾脏病-矿物质和骨矿物质和骨异常（异常（CKD-MBD）中的应用中的应用活性维生素D的肾脏保护作

58、用（降低蛋白尿）研究进展 活性维生素活性维生素D是一种前类固醇激是一种前类固醇激素，在生理浓度时素，在生理浓度时主要通过主要通过VDR膜受膜受体体(mVDR)发挥经典的调节钙磷代谢发挥经典的调节钙磷代谢的作用的作用，参与维持钙磷平衡参与维持钙磷平衡。活性维生素活性维生素D D的经典作用的经典作用在在CKD病程早期就已经出现病程早期就已经出现活性维生素活性维生素D的缺乏的缺乏A Gal-Moscovici and SM Sprague. Use of vitamin D in chronic kidney disease patients . Kidney Int. 2010. 78, 1461

59、51.FGF：成纤维细胞生长因子维生素维生素D缺乏是缺乏是CKD患者患者透析或死亡的危险因素透析或死亡的危险因素P Ravani et al. Vitamin D levels and patient outcome in chronic kidney disease. Kidney International (2009) 75, 8895. 活性维生素活性维生素D作用下降作用下降 导致心血管死亡的可能机制导致心血管死亡的可能机制甲旁亢的主要发生机制Moe SM, et al. Am J Nephrology, 2003, 23:369-79. Figure 52-1 The factors

60、 involved in the pathogenesis of secondary hyperparathyroidism. Note that multiple factors contribute to one or more categories. PTH, parathyroid hormone. (Modified from Martin KJ, Gonz lez EA, Slatopolsky E: The parathyroids in renal disease. In Bilezikian JP, Marcus R, Levine MA eds: The Parathyro