先天性肌无力综合征诊疗指南(2019年版)

1、先天性肌无力综合征诊疗指南（2019年版）先天性肌无力综合征概述先天性肌无力综合征（congenitalmyasthenicsyndrome,CMS）是以疲劳性肌无力为特征的一组遗传性疾病。由于神经肌肉接头的突触前、突触基膜和突触后部分的遗传缺陷导致运动终板神经肌肉接头信息传递受损。CMS好发于青少年、儿童和婴幼儿。主要临床特征包括四肢近端无力、延髓麻痹、呼吸衰竭。根据CMS病变部位分为突触前膜、突触间隙、突触后膜病变、糖基化缺陷和肌病重叠综合征。病因和流行病学CMS发病机制为负责神经肌肉信号传递的蛋白质功能异常。根据基因突变导致蛋白异常的类型和位置分为4种类型（表21-1），它们的病理机制也

2、不同：例如ChAT综合征，为ChAT基因突变所致乙酰辅酶A和胆碱向乙酰胆碱转化受阻，乙酰胆碱生成减少，导致肌肉无力。例如CoIQ综合征，为突触间隙胆碱酯酶复合物中的ColQ蛋白变性，导致胆碱酯酶的锚定错误，突触间隙的胆碱酯酶相对缺乏，除了出现肌无力以外，突触后膜持续兴奋，在一次电流刺激后，可出现重复复合动作电位（R-CMAP）。国外报道CMS的平均发生率约每100万青少年儿童中9.2人。我国尚无该病流行病学数据。CMS绝大部分是常染色体隐性遗传，有家族史的少见，一些常染色体显性遗传的CNS综合征可有家族史。表21-1常见的CMS综合征的遗传方式和病理机制综合征/基因遗传方式病理机制1.突触前膜

3、ChAT综合征常隐乙酰胆碱催化合成不足2.突触间隙ColQ综合征常隐AChE锚定错误3突触后膜受体结构缺陷AChR缺乏综合常隐AChR数量下降征受体动力缺陷慢通道综合征快通道综合征常显常隐AChR延长激活AChR开放时间缩短受体复合物和终板Dok-7常隐EP发育和维持异常维持Rapsyn常隐同上GFPT1常隐同上电压门控钠离子通SCANA1常隐Nav1.4功能失效道4糖基化异常或肌病GFPT1常隐EP中的糖基化异常重叠GMPPB常隐乙酰胆碱受体糖基化异常中央核肌病伴CMS（BIN1等基因相关）常隐中央核肌病，伴神经肌肉接头功能异常常隐：常染色体隐性遗传；常显：常染色体显性遗传；achR：乙酰胆

4、碱受体；AChE.乙酰胆碱酯酶；EP终板；RNS.重复频率电刺激；Navi.4.电压门控钠通道临床表现CMS可于出生后出现症状，也可于婴幼儿期至成年早期起病。主要表现为波动性肌肉无力，不耐疲劳，多分布于眼外肌、面肌、延髓、四肢和呼吸肌，婴儿期甚至可能出现危及生命的呼吸暂停发作。单纯的CMS综合征主要表现为骨骼肌无力，不伴有先天畸形。CMS中的糖基化缺陷和肌病重叠综合征往往伴有先天发育异常。不同类型的临床表现也有差异，比如ChAT综合征，一般为出生后近端肌肉无力，胆碱酯酶抑制剂有效，严重者可出现突发的呼吸窘迫和延髓麻痹引起的呼吸暂停，可由应激、寒冷、感染等诱发。ColQ综合征，出生后或婴儿期起病

5、，可能出现比较严重、轴性分布的肌肉无力，但眼外肌可不受累°LAMB2综合征，有病例报道因LAMB2错义和移码突变引起的Pierson综合征，患者同时存在眼、肾发育畸形和CMS。辅助检查1. 电生理检查先天性肌无力综合征的重复神经电刺激表现为低频电流重复刺激后出现波幅递减，单纤维肌电图（SFEMG）可见Jitter阻滞和增宽。在ChAT突变时，低频重复电刺激（3Hz）可能缺乏递减反应，此时可以予10Hz进行延长刺激或在刺激前进行运动诱发，可引出递减反应。CoIQ综合征和慢通道综合征中，因为突触后膜持续兴奋，给予单一电刺激，在第一个CMAP波后，出现一个重复CMAP波（R-CAMP）（图

6、21-1）。图21-1ColQ综合征可见R-CMAP波注：A.刺激尺神经后，出现CMAP波；B.刺激面神经后，主峰呈双峰且出现CMAP波；C.正常对照，刺激尺神经后，无CMAP波出现引自：戴毅等.终板胆碱酯酶缺失型先天性肌无力综合征一家系的临床、电生理、肌肉病理和基因研究.中华神经科杂志,2016,49（8）:604-609.2. 基因检测当怀疑一种特定的临床综合征时，进行Sanger测序可快速精确锁定致病基因的突变。同时，当锁定一种特定的致病基因时，推荐进行Sanger测序进行家系验证。当临床表现不典型时，可以选择高通量测序方法对多种可能相关的基因进行检测筛查。采用全外显子测序有可能发现未知

7、的基因突变，但其致病性需要验证，强调临床和电生理资料对诊断是十分重要的。诊断先天性肌无力综合征的临床诊断可以基于以下几点：1. 出生后或婴幼儿起病，颅面部、四肢、躯干肌无力，常有类似重症肌无力的症状，如易疲劳、运动不耐受、晨轻暮重、胆碱酯酶抑制剂有效；伴或不伴先天肌病样表现；伴或不伴呼吸暂停发作。2. 重复电刺激提示低频刺激波幅递减，或者运动后电刺激出现波幅递减，SFEMG见Jitter增宽或阻滞；某些CMS单一电刺激后出现重复CMAP，但非全部CMS都出现；部分病例针极肌电图可见肌源性损害。3. 血清乙酰胆碱受体抗体和骨骼肌特异性酪氨酸受体激酶抗体阴性。4. 免疫治疗无效。当表型特征提示先天

8、性肌无力综合征由特定基因突变引起时，针对特定基因的检测具有诊断价值。对确诊困难的病例，进行多种相关基因的高通量测序可能有助于诊断，全外显子组测序有可能识别出新的致病基因突变。鉴别诊断CMS的鉴别诊断主要是需要与先天性肌病、肌营养不良、重症肌无力(MG)、兰伯特-伊顿Lambert-Eaton综合征(LES)相鉴别。主要鉴别点如下：1. 发病年龄CMS绝大部分于出生后或婴幼儿起病，也有少数起病较晚者。先天性肌病、肌营养不良好发于婴幼儿，MG和LES好发于成年期。2. 症状与体征CMS表现为波动性肌无力、疲劳不耐受，而先天性肌病、肌营养不良多为持续性肌无力。CMS多于颅面部肌无力起病，先天性肌病早

9、期影响四肢近端，重症肌无力和兰伯特-伊顿Lambert-Eaton综合征早期表现为眼外肌麻痹、四肢近端易疲劳。3. 电生理R-CAMP现象和运动后重频递减提示CMS可能，但非必要条件。CMS、MG和LES可出现重复电刺激低频递减，Jitter阻滞和增宽表现，上述现象一般不出现在先天性肌病和肌营养不良症中。4全身表现少数CMS可出现关节挛缩、脊柱侧弯，与某些先天性肌病和肌营养不良相似，但不出现在MG和LES中。5. 抗体CMS外周血的乙酰胆碱受体抗体和MuSK抗体为阴性,大多数MG中上述抗体为阳性。治疗目前尚无针对病因的治疗，一些药物可以改善肌无力症状，详见表21-2。表21-2不同类型CMS的

10、治疗原则综合征类型治疗推荐.、'产-7I-r-.1'注意事项ChAT胆碱酯酶抑制剂呼吸暂停监测ColQ麻黄碱沙丁胺醇胆碱酯酶抑制剂类禁忌AChR缺陷胆碱酯酶抑制剂，3，4-DAP麻黄碱或沙丁胺醇可能有效慢通道氟西汀、奎尼丁胆碱酯酶抑制剂类禁忌快通道胆碱酯酶抑制剂，3，4-DAPDok-7麻黄碱沙丁胺醇胆碱酯酶抑制剂类禁忌Rapsyn胆碱酯酶抑制剂，3，4-DAP麻黄碱或沙丁胺醇可能有效GFPT1胆碱酯酶抑制剂，3，4-DAPGMPPB胆碱酯酶抑制剂，沙丁胺醇其他治疗（1）呼吸监测：对ChAT患者进行呼吸暂停监测，避免寒冷、应激等，避免触发呼吸暂停。（2）呼吸支持：呼吸管理是治疗

11、的一个重要方面。因为所有亚型的先天性肌无力综合征均可发生通气不足，如ChAT较重者，可能会获益于在家中进行无创通气。诊疗流程（图21-2）图21-2先天性肌无力综合征（CMS）诊疗流程RCMAP重复复合动作电位；Jitter.单纤维肌电图“颤抖”MG.重症肌无力；LES.LambertEaton综合征；CMS-panel.CMS基因谱参考文献1 ParrJR.Howcommonischildhoodmyasthenia?TheUKincidenceandprevalenceofautoimmuneandcongenitalmyasthenia.ArchDisChild,2014,99(6):539-542.2 EngelAG.Congenitalmyasthenicsyndromesin2018.CurrNeurolNeurosciRep,2018,18(8):46.3 LorenzoniPJ.Congenitalmyasthenicsyndrome:abriefreview.PediatrNeurol,2012,46(3):141-1