多发性硬化灰质病变研究进展

1、多发性硬化灰质病变的研究进展多发性硬化灰质病变的研究进展 蒋艳蒋艳 2006.9概述概述lBrownell & Hughes 早在1962年就对22例MS病人的病灶进行分析，总共找到1,594个病灶，26在灰质中。（17%位于皮层白质交界处，5 位于皮层，4位于深部灰质）lLumsden等也在1970年报道60例MS病人中有93%灰质受累。l多发性硬化既往长期被认为是一种脑白质疾病，近些年对于脑灰质的研究增多，原因在于越来越多的证据显示灰质的病变与多发性硬化者的躯体症状，认知功能，情感，记忆等等的相关性大。灰质病变灰质病变l 尸检的结果显示，除了轴索外，神经元同样是多发性硬化的靶目标，并且它们

2、的功能缺失是引起临床上功能残疾的重要原因。l可分为皮层灰质及深部灰质病变。皮层灰质病变特点：皮层灰质病变特点：l Peterson等在2001年报道了多发性硬化大脑皮层病变特征为脱髓鞘、轴突和树突的的横断及神经元的凋亡。l皮层脱髓鞘性病变病理可以分为4型（BO. et al） ：型主要是同时累及灰质和白质的病变（第三位）；型主要是部位局限于大脑皮层内，不累及脑表面及皮层下白质的病变（病灶大小最小，最少见）；型主要是软脑膜下病变(伸入深部皮层，但不累及皮层全层) （最多见），不累及皮层下白质。特征是长条状的软脑膜下脱髓鞘，往往累及多个相邻的脑回；型主要是贯穿大脑皮层全层但没有累及皮层下白质.J

3、Neuropathol Exp Neurol, Vol 62, July, 2003皮层灰质病变特点：皮层灰质病变特点：l大脑皮层脱髓鞘的位置以齿状回，颞叶，岛叶较为多见。l软脑膜下皮层区域的脱髓鞘病变，这种类型被称为“全面性软脑膜下皮层脱髓鞘”（general cortical subpial demyelination，GSD），包括了型和型，在早发的和重型的MS病人中可见。皮层灰质病变特点：皮层灰质病变特点： l皮层脱随鞘与疾病的进展关系：少许的脱髓鞘在复发缓解型多发性硬化中相当常见 长期病程的患者和继发进展型的多发性硬化患者皮层脱髓鞘的程度相对比较重 l皮层脱随鞘与脑萎缩的关系：皮层的

4、病变以额颞皮层的萎缩为主，在病程长的病人中，还可以发现中央区皮层的萎缩，但是，并未发现这些皮层灰质的减少与EDSS、疾病病程或病变负荷之间的相关性 Chen等2004年报道皮层灰质的厚度（特别是前中央及顶叶皮层）和病程长于1年的病人的残疾进展程度成显著相关 这种萎缩性的程度并不反映脱髓鞘的程度。 皮层灰质可能机制：皮层灰质可能机制：l免疫组化结果显示，多发性硬化患者皮层神经元凋亡明显，特别是第3到5层的大锥体细胞多见 。l机制：继发于白质轴索的损伤l既往认为，多发性硬化病人灰质的减少可能的机制主要为华勒变性和逆行性神经轴突变性。这种观点不能够解释多发性硬化病人中视神经通路病变常见，但临床上却很

5、少看到继发的枕叶皮层的灰质减少 。 lDutta等在2006年报道认为多发性硬化皮层非脱髓鞘神经元内线粒体功能的减退可能是白质脱髓鞘性病变的继发反应。caspase-3在凋亡过程中发挥了重要作用。 直接的炎症损害l这些炎症往往来源于靠近皮层的多发性发硬化病灶及灰质内部的已知多发性硬化病灶。 深部灰质深部灰质 l除了皮层灰质的研究之外，对于深部灰质的病变也有相关的报道，特别是胼胝体、丘脑灰质组织的缺失和轴突数量的减少。lPrinster等发现在RRMS病人中，深部灰质的减少与全脑的病变负荷/病变负载相关病变负荷/负载（lesion load，LL）：异常白质体积。深部灰质病变特点：深部灰质病变特

6、点：l尾状核的萎缩在多发性硬化病人中另一个重要的灰质减少部位，它往往导致了侧脑室的扩大，与LL相关。lWylezinska等通过弥散张量成像和MRS发现复发缓解型MS中丘脑结构的萎缩与LL之间并没有这种关联。这种选择性的相关提示基底节与皮层相比有不同的机制，基底节与皮层的广泛区域有联系，特别是基底节-丘脑-皮层环路，它可能与疾病进展过程的累计效应相联系。目前，神经毒性因子对于易感区域的直接选择靶向性和/或选择敏感性的假说还没有得到证实。 病变的不对称性病变的不对称性lPrinster等发现多发性硬化病人灰质丢失的不对称性，往往左侧半球更加明显。l依据：左侧额颞叶代谢和脑脊液的减少与认知功能有关

7、，特别是优势半球受影响导致了语言的流畅性和语言记忆的缺损左侧额叶和颞顶区事件相关诱发电位P600的组成成分的改变左侧NAA较对侧相应区域明显减少l这种病变的不对称性还表现在不同类型的多发性硬化病人中，复发缓解型多发性硬化相对于进展型的多发性硬化病人中表现得更加明显 灰质与白质微观病变的比较灰质与白质微观病变的比较 l炎症细胞：灰质病变相对炎症性较轻，淋巴细胞、巨噬细胞浸润的浸润比较少抗原递呈在灰质中主要是激活的小胶质细胞，而在白质中，主要是吞噬型巨噬细胞。l补体的激活：在单纯性皮层型多发性硬化中没有发现白质中常见的补体的激活，提示补体的激活在多发性硬化的脱髓鞘中不一定是必须的 。影像学影像学

8、l传统的磁共振对单纯性皮层损害有35的敏感性，对深部脑灰质损害有1040的敏感性。所以磁共振表现为正常的脑灰质（NAGM, Normal appearance grey matter）可能存在病变。l原因：(i) 病灶小 (ii)它们的驰豫特性与周围正常灰质对比性差 (iii) 脑脊液的部分容积效应l这些缺点可以通过非传统的磁共振技术，包括MTR （Magnetisation transfer ratio） ，弥散成像，MRS等来解决。NAGM特点特点l细胞外水增多，扩散不受限， Cho，tNAA和Glx都减低。lNAGM的病变在皮层灰质比深部灰质更明显。l原发或继发进展型MS中，NAGM损害

9、更常见，在复发缓解型MS中也存在，甚至CIS（Clinical isolated syndrome）中也有，提示疾病早期就开始有NAGM病变，它们与疾病的进展相关。l复发缓解型MS病人中发现脑实质的萎缩与NAGM病变有关，特别是病程短的病人中更是如此。l在复发缓解型和原发进展型MS中，MTR值在NAWM和NAGM中都有有衰减，多元回归分析显示NAGM 改变尽管非常轻微，但是它比斑块和NAWM的改变对功能残疾（EDSS评分）的影响更大。灰质灰质T2低信号（低信号（Black T2，BT2） l近来发现，T2WI上灰质低信号（Black T2，BT2）可能提示铁的沉积，它与皮层和皮层下灰质的病变相

10、关。l最常见的出现BT2的部位是丘脑，其次为壳核，尾状核，有时小脑皮层也有。l在 114例 MS 病人中，丘脑出现BT2的占 57%，壳核出现BT2的占 42%，尾状核出现BT2的占24%，中央回附近皮层的占8。 （R. Bakshi et al. Journal of the Neurological Sciences 2001）灰质灰质T2低信号（低信号（Black T2，BT2）lBT2和残疾的程度，疾病病程，临床过程相关, BT2和MS的重要标志白质斑块及脑萎缩有关。BT2与萎缩的相关性比T1或者T2斑块与之的相关性更大。萎缩的原因可能与组织破坏引起的神经元的丢失和异常的铁聚集有关。l

11、铁的沉积通过可能通过自由基发挥损伤细胞膜的作用，这在MS病理生理过程中发挥的作用若能够进一步明确，则可以在MS治疗通过自由基清除基，铁獒合剂，神经保护药物发挥作用。MRS和和PETlChard等在2002年通过一项MRS分析研究提出：与正常对照相比较，皮层灰质的Cho，tNAA和Glx都减低，且这种变化与病灶大小无关。Cho的减少往往提示细胞密度和代谢活跃程度的减少tNAA的减少也提示了重要的神经元功能改变，包括细胞的丢失和/或代谢的紊乱Glx的减少标志着代谢的紊乱和神经元及神经胶质的缺失。Ins的水平没有显著减少提示神经胶质的丢失并不是一个主要的改变。lPET的运用有利于在活体的情况下通过脑

12、血流或葡萄糖代谢的方式来研究。功能影像学的方法显示在海马，扣状回，视皮层，前额叶皮层和后枕叶皮层代谢的低下。l近来有人提出一个新的概念“皮层型多发性硬化”，其特征就是显著的或者广泛的皮层病理表现伴随着神经行为症状，例如抑郁，遗忘或者直接的皮层症状。l它是多发性硬化的一种变异类型，符合McDonald的诊断标准，涵盖了典型的多发性硬化的所有临床类型：原发进展型、继发进展型和复发缓解型。l皮层型多发性硬化的诊断基于神经行为学、神经影像学和实验室检查结果。皮层型多发性硬化皮层型多发性硬化l发作的定义：(I)见于MS患者的不同类型的神经功能缺损；(2)主观叙述或者客观观察发现；(3)至少持续24 h；

13、(4)排除假性发作或者单次发作性表现；(5)两次发作开始时间的间隔至少30 d；lMRI空间多发性的解释(下列中至少具备3项)：(1)1个Gd强化病灶或9个长T2信号病灶(脑部病灶)；(2)1个或更多幕下病灶；(3)1个或更多接近皮质的病灶；(4)3个或更多侧脑室旁病灶(1个脊髓病灶等同于1个脑部病灶)；lMRI在时间上多发性的解释：在临床发作后至少第3个月行MRI检查，在不同的部位出现Gd强化病灶或如果前3个月无Gd强化病灶出现，再过3个月行MRI检查出现Gd强化病灶或者新发T2病灶；l脑脊液检查结果阳性指寡克隆区带阳性或IgG 24 h合成率增高；皮层型多发性硬化皮层型多发性硬化lMS灰质

14、病变往往与认知功能和行为缺陷密切相关，主要包括：抑郁：可为首发症状，MS病人约25有抑郁。记忆缺损：转换症状：其他的直接的皮层症状：例如共济失调、失语、局灶起源的癫痫等等。l82的皮层型多发性硬化病人视觉诱发电位表现出显著的延迟。脑电图表现为弥漫的慢波。l与MS疲劳症状密切相关临床表现临床表现记忆缺损记忆缺损lMS最常见的记忆缺损是注意力的缺损有相当多的病人最后发展成为皮层下痴呆，其症状包括近记忆、注意力、信息处理进程、视觉空间能力的缺损，而其它高级功能如语言功能往往保存。很小一部分比例的病人发展为类似AD的皮层型痴呆，这些病人表现为显著的词语记忆功能缺损。l不同MS类型记忆缺损也各有侧重，如

15、原发和继发进展型的MS主要是语言记忆的缺损，而复发缓解型MS主要是视觉空间的记忆缺损。l所以对MS病人记忆功能的评估相当重要，有一部分病人可以早期用药如多奈哌齐或者早期认知功能康复治疗。转换症状转换症状l多发性硬化病人有一部分表现为癔症的转换症状，如不典型的感觉和运动症状，这些表现特别在早期的多发性硬化患者中非常容易误诊，功能影像学的研究有时能够发现皮层皮层下的异常。MS灰质病变与疲劳灰质病变与疲劳l多发性硬化性疲劳是一种主观的症状，直接来源于肌肉的乏力，常和疼痛症状合并存在，包括生理上的和精神上的（心理和认知），它是一种病理性的疲劳，影响到日常活动。l其发生目前认为有多种机制，功能影像学技术

16、如(fMRI, PET)发现前额叶、丘脑和基底节区域的低代谢。提示可能存在着局部灰质病理改变引起疲劳的可能。 Only a third of cortical lesions extends into the juxtacortical region and therefore becomes visible with conventional MRI. Juxtacortical lesions are shown by arrows. a f are examples of brain MRI scan of six patients that the author has persona

17、lly seen and diagnosed as having multiple sclerosis. c shows severe cortical atrophy in a patient with several years of neurobehavioural impairment. Diagnosis in these patients were based on history, clinical examination, existence of oligoclonal bands in CSF, delayed VEPs and exclusion of any other

18、 cause for the findings (such as cerebral vasculitis). MRIJournal of the Neurological Sciences， 2006 ， 53 58实验室检查实验室检查在目前报道的皮层型MS病例中82 %在MRI上有异常，其中半数表现为白质的异常，其他一半表现为脑萎缩。83% 病例CSF寡克隆带阳性（一般报道的MS病人OB阳性率为83-94），实际的皮层型MS病人阳性率可能更低，因为文献报道的可能都是比较重的病例。82皮层型MS 病例有视觉诱发电位的延迟。实验室检查实验室检查进一步研究方向进一步研究方向l皮层型MS的发病机制病

19、理研究手段（免疫组化、染色方法）对皮层微观病灶的研究。免疫学方面的研究（炎症细胞、抗原递呈、补体激活等方面）。l新的影像学技术开发运用于显示皮层病灶。l功能影像学技术与神经行为学结合，研究对认知功能、某些临床症状（如慢性疲劳综合症）的影响。l治疗方面，特别是现有免疫抑制剂、干扰素对皮层病灶、认知功能的影响。主要参考文献：主要参考文献： 1. Zarei. M. Clinical characteristics of cortical multiple sclerosis. J Neurol Sci. 2006; 245(1-2):53-58.2.Bo L, Geurts JJ, Mork SJ

20、,et al. Grey matter pathology in multiple sclerosis. Acta Neurol Scand Suppl. 2006;183:48-50.3.Kutzelnigg A, Lassmann H. Cortical lesions and brain atrophy in MS. J Neurol Sci. 2005 Jun 15;233(1-2):55-9. 4.Miller DH, Thompson AJ, Filippi M. Magnetic resonance studies of abnormalities in the normal a

21、ppearing white matter and grey matter in multiple sclerosis. J Neurol. 2003 Dec;250(12):1407-19. 5.Codella M, Rocca MA, Colombo B,et al. Cerebral grey matter pathology and fatigue in patients with multiple sclerosis: a preliminary study. J Neurol Sci. 2002 Feb 15;194(1):71-4. 6.John W. Peterson BS, Lars Bo,e