各期临床试验方案的设计要点讲解

1、各期临床试验方案的设计要点1I期临床试验方案设计要点I期；临床试验方案应包括依次进行的三部分，即单次给药耐受性试验方案、单次给药药代动力学试验方案、连续给药药代动力学试验方案。I期临床试验方案应包括以下内容：首页;试验药物简介，包括中文名、国际非专利药名（INN、结构式、分子式、 分子量、理化性质、药理作用与作用机制、临床前药理与毒理研究结果、初步临 床试验结果；研究目的；试验样品，包括样品名称、号、制剂规格、制剂制备单位及制备日期、批 号、有效期、给药途径、储存条件、样品数量并附药检质量人用合格报告单；受试者选择，包括志愿受试者来源、人选标准、排除标准、入选人数及登记表；筛选前受试者签署知情

2、同意书；工期试验方案、病例报告表（CRFs及知情同意书应报送医学伦理委员会审 批，批准后才能开始I期临床试验试验设计与研究方法（要点见后；观察指标（见后；数据处理与统计分析；（11）总结报告；末页。单次给药耐受性试验设计与研究方法要点一般采用无对照开放试验，必要时设安慰剂对照组进行随机双官对照试验。 最小初试剂量按Blackwell改良法计算并参考同类药物临床用量进行估算（见李 家泰主编临床药理学第二版 1998:298。最大剂量组的确定（相当于或略高于常用临床剂量的高限。剂量组常设5个单次给药的剂量组，最小与最大剂量之间设3组，剂量与临床 接近的组人数810人,其余各组每组56人。由最小剂量

3、组开始逐组 进行试验，在 确前一个剂量组安全耐受前提下开始下一个剂量，每人只接受一个剂量，不得在同一 受试者中在单决给药耐受性试验时进行剂量递增连续试验。方案设计时需对试验药物可能出现的不良反应有充分的认识和估计，方案应包括处理意外的条件与措 施。与试验方案同时设计好病例报告表（Case Report forms,CRFs流程图（Chart 与各项观察指标。单次给药药代动力学试验设计与研究方法要点剂量选择选择单次给药耐受性试验中全组受试者均能耐受的高、中、低 3个 剂量，其中，中剂量应与准备进行临床n期试验的剂量相同或接近 ，3个剂量之间应呈 等比或等差关系。受试者选择选择符合入选标准的 81

4、0名健康男性青年志愿者，筛选前签署知 情同意书。试验设计采用三向交叉拉丁方设计。全部受试者随机进入 3个试验组，每组 受试者每次试验时分别接受不同剂量的试验药，3次试验后，每名受试者均 按拉丁方 设计的顺序接受过高、 中、低三个剂量，两次试验间隔均超过5个半衰期,一般问 隔710天。生物样本选择适宜的分离测试方法，最常用的方法为高效液相色谱法。应详 细写明具体的测试方法、测试条件和所用仪器名称、型号、生产厂与出厂日 期。药代动力学测定方法的标准化与质控方法精确度（Precision :日内差CV%应10%,最好5%。重复性（Reproducibility :日间差 CV% 应 10%。灵敏度（

5、Sensitivity :1.要求能测出35个半衰期后的血药浓度，或能检测出 1/10Cmax浓度;2.确定为灵敏度的最低血药浓度应在血药浓度量效关系的直线范围内，并能达到精确度考核要求。回收率（Recovery :在所测标准曲线浓度范围内药物自生物样品中的回收率应不低于70%。特异性（Specificity :应证明所测药物为原形药。相关系数（Correlation Coefficient:应用两种方法测定时，应求相关系 数R值，并 作图表示。药代动力学测定应按SDA审评要求提供药代动力学参数。药代动力学研究总结报告应提供研究设计与研究方法。测试方法、条件及标准化考核结果。每名受试者给药后各

6、时间点血药浓度、尿浓度与尿中累积排出量的均数林准差,药时曲线图。对所得药代动力学参数进行分析，说明其临床意义，对R期临床试验方案 提出 建议。连续给药药代动力学与耐受性试验设计与研究方法要点受试者选择810名健康男性青年志愿受试者，筛选前签署知情同意书，各项 健康检查观察项目同单次给药耐受性试验。受试者于给药前24小时、给药后24小时、给药后72小时（第四天及 给药7 天后（第八天即停药后24小时进行全部检查，检查项目与观察时间点 应符合审评要 求（包括国内、国际。全部受试者试验前1日入住I期病房，接受给药前24小时各项检查，晚餐后 禁食12小时。试验当天空腹给药，给药后2小时进标准早餐。剂量

7、选用准 备进行R 期试验的剂量，每日1次或2次，间隔12小时，连续给药7天。2R期临床试验方案设计要求n期临床试验方案设计需遵守以下基本原则与指导原则赫尔辛基宣言新药审批办法药品临床试验管理规范WHO的GCP指导原则。ICH-GCP指导原则。（现在沸沸扬扬的新版我国新药（西药临床研究指导原则。各类新药临床试验中各项技术要求至少要达到该药临床研究指导原则中规定标准。n期临床试验方案设计中伦理方面考虑要点临床试验方案设计应遵照执行以下几点。赫尔辛基宣言伦理原则。GCP指导原则SDA注册要求。临床试验方案设计前应认真评估试验的利益与风险。确保试验设计中充分考虑到受试者的权利、利益、安全与隐私。临床试

8、验方案（Protocol、病例报告表（CRFs与受试者知情同意书（Informed Consent Form均应在试验前经伦理委员会审议批准，并获得批准件。治疗起始前需获得每例受试者完全自愿地签署的知情同意书。参加试验的医生应时刻负有医疗职责。每个参加试验的研究人员应具有合格的资格并经过很好的训练。临床试验应建立试验质量控制系统。n期临床试验方案设计中科技方面考虑要求试验方案设计时应充分考虑到 GCP指导原则中有关科技方面的规定；应符合 新药临床研究指导原则中有关类别药物所规定的技术标准；应严格执行SDA 新药审批办法中规定的注册要求。应规定明确的诊断标准，以及观察疗效与不良反应的技术指标和判

9、定指标为正常或异常的标准。n期试验必须设对照组进行盲法随机对照试验，常采用双盲随机平行对照试验（Double-Blind, Randomized, Parallel Controlled Clinical Trial。双盲法 试验 申办者需提供外观、色香味均需一致的试验药与对照药，并只标明A药B药,试验者与受试者均不知A药与B药何者为试验药。如制备 A、B两药无区 别确有困难 时，可采用双盲双模拟法（Double-Blind, Double Dummy Technique ,即同时制备与 A 药一致的安慰剂（C ,和与B药一致的安慰剂（D ,两组病例随机分组，分别服用2种药， 一组服A+D,另

10、一组服B+C,两组之间所服药 物的我观与色香味均无区别。II期临床病例数估计（Assessment of Trial Size各期临床试验病例数需符合SDA规定要求，止期试验按规定需进行盲法随机 对照试验100对,即试验药与对照药各100例共计200例。根据试验需要，按统计学要求估算试验例数。如试验药疗效明显超过对照药时,为获得试验药优于对照药具有统计学显著意义，可按公式求出应该试验的例数。病例选择入选标准（Inclusion Criteria、病例排除标准（Exclusion Criteria与 病例退出标准（Withdrawal Criteria。根据不同类别的药物特点和试验要求在试验方

11、案中规定明确的标准。剂量与给药方法（Dosage and Administration。疗效评价（Assessment of Efficacy。我国规定疗效采用4级评定标准：痊愈 （Cure、显效（Markedly Improvement、进步（Improvement、无 效（Failure。（痊愈例数+显效例数/可供评价疗效总例数 100=总有效率（%不良反应评价（Evaluation of Adverse Drug Reactions每日观察并记录所有不良事件（Adverse Event。严格执行严重不良事件报告制度。严重不良事件为 ：死亡、威胁生命、致 残或 丧失（部分丧失生活能力、需住

12、院治疗、延长住院时间、导致先天畸形。发现严重不良事悠扬需在24小时内报告申办者与主要研究者，并立即报告伦理委员会与当地 药品监督管理部门。不良事件与试验药的关系评定标准病人依从性（Patient Compliance。门诊病例很难?®足依从性要求，试验设计时应尽量减少门诊病例入选比例。对入选门诊病例应采取必要措施以提高其依从性。病例报告表（Case Report Forms, CRFs病例报告表的设计面与试验 方案设 计一致，应达到完整、准确、简明、清晰等要求。（11）数据处理与统计分析（Data Management and Statistical Analysis应 在试验设 计

13、中考虑好数据处理和统计分析方法，既要符合专业要求也要达到统计学要求。总结报告（Final Report。试验设计时应考虑到总结要求。试验结果比 较包括: 各种记分、评分的标准；两组病例基础资料比较应无统计学显著差异；各种适应症两 组疗效比较；两组病例总有效率比较；具有重要意义的有效性指标 两组结果比较；两 组不良反应率比较；两组不良反应临床与实验室改变统计分析，等等。3m期临床试验方案设计要求田期临床试验按照SDA在1999年5月1日发布施行的 新药审批办法 中规定应在新药申报生产前完成。 在II期临床试验之后，紧接着进行田期临床试 验。田期临床试验病例数新药审批办法规定，试验组30（3J,未

14、具体规 定对 照组的例数。可根据试验药适应症多少、病人来源多寡来考虑。单一适应症，一 般可考虑试验组100例、设对照组100例（1:1，试验组另200例不设对照，进行无 对照开放试验。 有2种以上主要适应症时，可考虑试验组与对照组各200例（1:1，试 验组别100例不设对照，进行无对照开放试验。若有条件，试验组300例全部设对照 当然最好。若国家药品监督管理局根据品种的具体情况明确规定了对照组的例数要求,则按规定例数进行对照试验。小样本临床试验中试 验药与对照药的比例以1:1为宜。如试验目的为判定试验药是否显著优于对照药，则可按以上2.2.3.2的公式计算 病例数。in期临床试验中对照试验的设计要求原则上与n期盲法随机对照试验相同，但田期临床的对照试验可以设盲也可以不设盲进行随机对照开放试验(Randomized Controlled Open Labeled Clinical Trial)。某些药物类别，如心 血管疾病药物往往既有近期试验目的如观察一定试验期内对血压血脂的影响，还有长期的试验目的如比较长期治疗后疾病的死亡率或严重并发症的发生率等，则n期临床试验就不单是扩大n期试验的