肿瘤转移的器官特异性

1、肿瘤转移的器官特异性【摘要】肿瘤的恶性转移是造成患者死亡的重要缘故，同时也是恶性肿瘤的生物学特点。肿瘤的转移是一个多步骤，极为复杂的动态进程，涉及到血管、淋巴管、肿瘤生长微环境，生长调控因子等多因素操纵。为了更好的了解恶性肿瘤转移的器官特异性。从器官的解剖特性、表达物质及瘤细胞本身的特点论述肿瘤转移的特异性。【关键词】肿瘤转移；器官特异性；微循环境；调控因子肿瘤的转移的进程中，瘤细胞第一需要离开原发灶，冲破细胞间的基质，通过层层障碍进入到循环系统，并在循环系统中存活，抵达远端的微血管中着床，在新的环境获取营养物质，借助新环境中的有利条件，不断适应新环境，最终在新环境下不断增值，形成肉眼可见的实

2、体瘤，危害患者的生命。1.肿瘤器官特异性转移的大体观点关于肿瘤器官的特异性，有着很多的研究及观点，其中被多数学者及专家认可，也是研究最多的为1889年StepPaget所提出的“种子与土壤”学说，还有1929年Ewing又提倡肿瘤转移的“机械和解剖”学说，以器官的解剖、血流的散布等来论述肿瘤转移的器官特异性。“种子与土壤”学说1889年StepPaget对700例乳腺癌患者的转移情形进行分析，寻觅调剂转移的因素，第一次提出器官的转移散布不是一个简单的机遇问题，并以为肿瘤的转移模式是“种子”（具有转移能力及潜力的一些肿瘤细胞）与“土壤”（即器官微环境为，为种子的生长提供营养物质，提供有利环境的转

3、移器官如肝脏，肠系膜、肺脏、脑组织等）的彼此作用才能够形成肿瘤的转移，因此，关于“种子学说”而言，肿瘤的转移要形成，第一必需需要拥有“种子”即具有转移能力的肿瘤细胞，而肿瘤是从原发部位脱落并通过层层障碍抵达靶器官，这就要求肿瘤细胞要有很强的运动能力，如此才能专门好的在细胞外基质中运动，最终与上皮细胞间发生上皮-间质化（ETM）,转移到循环系统中，随血液循环或淋巴循环进入到全身的各组织器官中。其实细胞想要进入循环系统也需要进过千难险阻的，第一，它需要一些酶物质来水解细胞外基质中的胶原、层粘连蛋白（LN）、纤维连接蛋白（FN）及糖粘连蛋白等，为肿瘤细胞逃离原发病灶制造条件。第二，要在新的“土壤”即

4、微环境生长还要求种子具有发芽的能力即肿瘤细胞能够增值、分化的能力，这种能力是肿瘤细胞在初期的发生时就已经拥有，这与肿瘤干细胞学说紧密相关，肿瘤干细胞学说专门好的论述了肿瘤什么缘故能够无穷增值并分化成不同的特性的肿瘤。有了良好的种子，生长的环境也很重要，这决定了“种子”的生长情形，若是那个环境能够提供专门好的生长环境，那么种子的生长，肿瘤的形成绩会很顺利，反之，那么相反。解剖学说Ewing以为肿瘤细胞在途经第1个微血管系统时的随机性力学接触是决定因素，而基于血管构型的血流动力学（剪切应力等）那么决定肿瘤细胞在此毛细管内何处被捕捉，强调肿瘤细胞流经途径的重要性和捕捉的动力学随机性。当肿瘤细胞成功侵

5、入血液循环系统后，它们就必需经受血流环境中力的作用，尤其是液体流动力和剪切力11clin*rm>1/nihIi,1laiitccILtmsjeihcntiTiLinbriiiicECMMnhxklkdr.CMacmki写'premelaslaticnklie11,：fufureanftogeiKsisbkbi)d“wklirH；dejidulliLjliuLcellsGhod-snia等1研究发觉，在静态情形下肿瘤细胞呈圆形放射状铺展，应力纤维减少；而将肿瘤细胞暴露在不同大小的剪切力作用后，细胞被拉伸，呈放射状和轴向状铺展，应力纤维增加，而且细胞整体的黏附行为随剪切力大小的改变而

6、转变。Dong等2研究发觉，血流环境下肿瘤细胞的黏附能力与剪切速度成反比，而与剪切力大小（必然范围内）的关系不大。同时，研究说明剪切力可调控内皮细胞、白细胞和血小板等细胞的生物学行为，剪切力可激活肿瘤细胞内的一系列特殊信号通路，从而诱导细胞骨架的重建，并最终致使肿瘤细胞与血管壁的黏连得以增强。如剪切力可通过激活Src来装配肌动蛋白细胞骨架、形成核心黏连从而增加细胞与基质的黏着3。2参与瘤细胞特异性转移的细胞因子肿瘤细胞离开原发肿瘤后，常再也不严格地依托于原发部位提供的生长微环境，转而对某些靶器官所提供的旁分泌生长因子反映性增强。研究发觉，当肿瘤转移细胞与继发脏器细胞接触时，可反映性地通过自分泌

7、、旁分泌或内分泌方式产生多种信号因子，阻碍肿瘤细胞的器官定向转移。如骨髓起源的生长因子可增进具有骨转移能力的前列腺癌细胞的生长；肾脏组织的条件培育液可抑制许多具有肾转移潜能的肿瘤细胞的生长，其中最有效的成份是转化生长因子(3(TGF-(3)。肿瘤转移与细胞粘附分子内皮细胞可表达众多的细胞粘附分子，部位特异性转移与血中瘤细胞识别及粘附靶器官微血管此类分子，并启动出血管进程紧密相关。这些分子包括：即细胞间粘附分子-1(ICAM-1)，是白细胞功能抗原(LFA-1)的配体。VCAM-1是整合素(integrins)VLA-4在内皮细胞上的配体。有实验显示黑色素瘤细胞系与活化的脐静脉内皮细胞通过VLA

8、-4/VCAM-1彼此作用而结合。选择素(selectin)是唾液酸Lewisx(slex)的受体4E-选择素是一种内皮细胞选择素，可通过识别瘤细胞上的碳水化合物结构，介导结肠癌细胞系与活化内皮细胞体外结合。胰腺癌细胞系与内皮细胞结合可通过上调内皮细胞上的E-选择素而增强。P-选择素是另一种内皮细胞选择素，可与不同种类瘤细胞(乳腺、结肠、肺)结合。细胞的粘附分子是肿瘤细胞进入新环境的钥匙，它对肿瘤细胞可否成功定植起到专门大的作用。但也有学者以为癌细胞被转运、滞留到特定的某个器官重要作用是力学作用所为，细胞间的粘附并非重要，人们把细胞抵达某个特定的器官称作细胞的“回巢尚发觉有肺特异性内皮细胞粘附

9、分子(Lu-ECAM-1),被证明可增进肺转移性哺乳动物黑色素瘤细胞的选择性粘附。器官特异性与趋化分子趋化因子为可溶性蛋白，许多细胞活化后都可产生趋化因子。当趋化因子与特异性的受体结合后，那么可调剂T细胞分化和归巢、血管形成、细胞外基质成份的产生、造血和器官形成。趋化因子受体属于G蛋白偶联受体家族，有7个跨膜结构域，分CC、CXC、CX3C、C4个家族。已知趋化因子及其受体有助于淋巴细胞和造血细胞“回巢”到特定器官，因此有理由推测趋化因子也能引发癌细胞向特定的继发位点“回巢”，成器官特异性转移。相关的研究说明，肿瘤细胞的趋化因子受体表达谱与相应转移器官所特异表达的趋化因子表达谱一致。例如，乳腺

10、癌细胞和原发性乳腺癌均高表达趋化因子受体CXR4和CCR7。这些受体的特异性配体CXCL12和CCL21在乳腺癌常见转移的器官一一淋巴结、肺、肝和骨髓中水平升高5。CXCR4与其配体CXCL12结合后可致使乳腺癌细胞内骨架蛋白的聚合与再散布，随后调剂细胞的运动和迁移;在NSCLC细胞系,CXCL12-CXCR4生物学轴的活动表现为细胞内储蓄钙的调动及有丝割裂原激活蛋白激酶的活化，并伴有其下游信号分子的磷酸化，而不改变肿瘤细胞的增殖或凋亡；在表达CXCR4的口腔鳞状上皮细胞癌，CXCL12可激活细胞外信号调剂性激酶1或二、小鼠癌基因akt编码的蛋白或蛋白激酶B及肉瘤基因编码的激酶家族，引发肿瘤细

11、胞的趋化反映，而且，在乳腺癌异种移植动物模型中，用CXR4抗体阻断CXR4可抑制淋巴结和肺转移。趋化因子受体与配体的结合可致使肿瘤细胞的定向运动，使其向靶器官转移。如黑色素瘤细胞常表达CCR7、CCR10,而在其转移的最正确部位如皮肤和淋巴结中那么可发觉大量配体的表达5;假设将含有CCR7的逆转录载体转染入B16黑色素瘤细胞,可加速B16细胞向淋巴结转移。在胃癌细胞中，66%是CCR7阳性的肿瘤细胞，显现转移的淋巴结CCR7呈强阳性，无转移灶的淋巴结CCR7那么呈阴性6。3结语综上所述，肿瘤细胞转移的器官特异性不单单是“土壤学说”物质或解剖学说能够简单说明的现象，这种转移是涉及到很多机体内微量

12、物质含量的转变即微环境的转变，还与肿瘤细胞自身的特性有关，高潜能转移的细胞较低潜能细胞有更高的增值指数和更低的调亡指数。随着分子生物技术的进展，更多有关肿瘤转移器官特异性的研究会愈来愈清楚，固然，肿瘤的靶向医治也会愈来愈有效。【参考文献】1 GhodsniaRC,HaddadO,LeyratA,etal.MorphologicalanalysisoftumorcellendothelialcellinteractionsundershearflowJ.JBiomech,2007,40(2):335-344.2 LiangSL,SlatteryMJ,DongC,etal.Hydrodynamicshearrateregulatesmelanoma-leukocyteaggregationmelanomaadhesiontotheendotheliumandsubsequentextravasationJAnnalsofBiomedicalEngineering,2020,36(4):661-671.3刘万钱，马萍萍，杨力，肿瘤细胞靶器官特异性捕捉和黏附行为的研究进展.医用生物力学.25(6):479-4834SaikiI,KoikeC,ObataAetal.IntJCancer,1996;65(6):83