无菌制剂之眼用制剂的研究概述

1、无菌制剂之眼用制剂研究概述摘要：灭菌与无菌制剂主要是指直接注入体内或直接接触创伤面、粘膜等的一类制剂.眼用制剂是无菌制剂的一个类别.眼用制剂是指直接用于眼部的无菌制剂.随着眼疾患者的增加和眼部保健要求的提升,眼用药物的使用日益频繁,而眼用制剂引起的眼及其周围黏膜的可逆性炎症改变等眼部不良反响出现频率增多,近年世界各国对眼用制剂的质量要求已逐渐向注射剂的质量要求方向开展.关键词：灭菌与无菌制剂；灭菌与无菌技术；眼用制剂1、概述灭菌与无菌制剂主要是指直接注入体内或直接接触创伤面、粘膜等的一类制剂.眼用制剂是无菌制剂的一个类别.2、灭菌与无菌制剂的定义及分类?中国药典?对不同给药途径的药物制剂大体分

2、为：规定无菌制剂和非规定无菌制剂即限菌制剂o限菌制剂是指允许一定限量的微生物存在,但不得有规定限制菌存在的药物制剂；如口服制剂不得含大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等有害菌.2.1 定义根据药物制剂除去活微生物的制备工艺,将无菌制剂分为灭菌制剂与无菌制剂.2.1.1 灭菌制剂：采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽胞的一类药物制剂.2.1.2 无菌制剂：采用某一无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽胞的一类药物制剂.2.2 分类药物制剂中规定灭菌或无菌制剂包括：(1)注射用制剂：注射剂、输液、注射粉针等;(2)眼用制剂：滴眼剂、眼用膜剂、眼用软膏剂和凝胶剂等；(3)植入

3、型制剂：植入片等；(4)创面用制剂：溃疡、烧伤及外伤用溶液、软膏剂和气雾剂等;(5)手术用制剂：止血海绵剂和骨蜡等.3、灭菌与无菌技术3.1 采用灭菌与无菌技术的主要目的杀灭或除去所有微生物繁殖体和芽胞,最大限度地提升药物制剂的平安性,保护制剂的稳定性,保证制剂的临床疗效.3.2 药剂学中灭菌法的分类3.2.1 物理灭菌法：利用加热、射线、过滤等物理方法杀死或除去微生物的方(1)干热灭菌法(热穿透力较差)火焰干热空气(2)湿热灭菌法流通蒸汽灭菌煮沸灭菌适用:物品与用具适用:耐高温玻璃与金属制品及药品适用:消毒、不耐热制剂适用:消毒低温间歇式灭菌(3)射线灭菌法辐射灭菌适用:对热敏感制剂适用:不

4、耐热制剂紫外线灭菌(紫外线和臭氧)适用：空气灭菌微波灭菌适用:不耐热制剂(4)滤过除菌法(机械除菌)0.22以武0.3以南勺微孔滤月M滤器,G6号垂熔玻璃漏斗(芽胞0.5nm)3.2.2 .化学灭菌法(1)气体灭菌法(冷灭菌法)常用气体：环氧乙烷、臭氧、气化双氧水、甲醛、过氧乙酸等；适用：环境消毒、不耐加热灭菌的医用器械、设备和设施的消毒.2药液灭菌法：常用消毒液：75%乙醇、1%PVP碘液、0.10.2%新洁尔灭液、2%酚或媒酚皂溶液；适用：常用于其它灭菌方法的辅助,适合于皮肤、无菌器皿和设备的消回.3.3 常用灭菌参数D值：一定温度下将微生物杀灭90%即使之下降一个对数单位所需的时问.因微

5、生物种类、环境、灭菌温度不同而异.Z值：降低一个logD值所需升高的温度,即灭菌时间减少到原来的10%,所需要升高的温度.在不同温度下对特定微生物在特定介质或环境中测得D值后,用logD对T图.F值：在一定灭菌温度T下,给定Z值所产生的灭菌效果与在参比温度T0下给定Z值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间.F0值：一定灭菌温度T下、Z为10C时所产生的灭菌效果与121c、Z值为10C所产生的灭菌效果相同时所相当的时间min.F0即把各温度下灭菌效果都转化成121c下灭菌的等效值,因此称F0为标准灭菌时间min.3.4 无菌操作法3.4.1 定义：整个过程限制在无菌条件下进行的一种操作方法该法适合

6、一些不耐热药物的注射剂、眼用制剂、皮试液、海绵剂和创伤制剂的制备.按无菌操作法制备的产品,一般不再灭菌,但某些特殊耐热品种亦可进行再灭菌如青霉素G等.4、空气净化技术4.1 空气净化技术定义空气净化技术是以创造洁净的空气为主要目的的空气调节举措.4.2 空气净化技术作用制剂行业中的空气净化需要生物洁净,即在除掉空气中的各种尘埃的同时除掉各种微生物等.药品的净化过程是在净化的空气环境中进行的预防药品受到污染、提升药品质量的重要举措之一.5、眼用制剂5.1 眼用制剂概念眼用制剂是指直接用于眼部的无菌制剂.5.1.1 分类眼用制剂按剂型可以分为：液体制剂、半固体制剂、固体制剂眼用液体制剂按给药方式可

7、以分为：滴眼剂、洗眼剂、眼内注射溶液眼用半固体制剂按性质可以分为：眼膏剂、眼用乳膏剂、眼用凝胶剂眼用固体制剂按形态特征可以分为：眼膜剂、眼丸剂、眼内插入剂等.5.1.2 用途杀菌消炎、散瞳缩瞳、降低眼压、诊断或麻醉、保健等.5.2 以滴眼剂为例的眼用制剂的质量要求pH值：正常眼耐受pH为5.09.0.pH68时无不舒适感,小于5.0和大于11.4有明显的感觉.渗透压：眼球能适应的渗透压范围相当于0.6%1.5%的氯化钠溶液,超过2%就有明显的不适.无菌：眼部有无外伤是滴眼剂无菌要求严格程度的界限.用于眼外伤的眼用制剂要求绝对无菌,包括手术后用药在内,不能添加抑菌剂.一般滴眼剂要求没有致病菌绿浓

8、杆菌和金黄色葡萄球菌.多剂量滴眼剂需参加抑菌剂.滴眼剂的抑菌剂要作用迅速,要在12h内到达无菌.澄明度：滴眼剂的澄明度要求比注射剂要低些.混悬液滴眼剂应进行药物颗粒细度检查,15叫以下的颗粒不得少于90%,50Nm的颗粒不得超过10%.不应有玻璃,颗粒应易摇匀,不得结块.粘度：滴眼剂的粘度适当增大可使药物在眼内停留时间延长,从而增强药物的作用,同时粘度增加后减少刺激作用,也能增加疗效.适宜的粘度在4.05.0cPas之间.稳定性：眼用溶液类似注射剂,要注意稳定性问题,很多眼用药物是不稳定的,如毒扁豆碱.5.3 国内眼用制剂生产情况5.3.1 眼用制剂符合无菌要求的必要性眼用制剂作为直接用于眼部

9、发挥治疗作用的制剂,其质量、平安性方面的要求不同于其他外用制剂,近年世界各国对眼用制剂的质量要求已逐渐向注射剂的质量要求方向开展.国家食品药品监督治理局2003年出版的?药品生产验证指南?中明确指出：滴眼剂虽为外用制剂,但质量要求类似注射剂,对pH、渗透压、无菌等都有一定要求.2005年版?中华人民共和国药典?简称?中国药典?二部附录中也明确规定各类眼用制剂均应符合无菌要求.由此可见眼用制剂的无菌要求和灭菌工艺是关系到药品质量、保证患者用药平安的重要质量要求和工艺步骤之一.5.3.2 眼用制剂的作用眼睛是人类感知世界的窗口,也是极其敏感的器官.许多眼部疾病,如白内障、青光眼、眼部感染性炎症、干

10、眼症、黄斑变性、视网膜病变、眼表过敏症等疾病,如果得不到及时有效的治疗甚至会导致失明.治疗这些眼部疾病,滴眼剂是眼科用药的重要途径之一,但由于角膜屏障的存在、泪液的稀释作用、泪道的引流等原因,许多局部眼用制剂的生物利用度较差,在治疗应用时受到了限制.15.3.3 眼用制剂的形式及用药特点最常用的眼用制剂往往过于简单,通常水溶性药物制成滴眼液,而水不溶性药物的制剂形式是眼膏或混悬型滴眼液.常规制剂的主要缺陷包括用药后药物脉冲式进入,鼻泪管引流引起的全身不良反响以及缺乏有效进入眼后段的药物传递系统.普遍认为最正确的眼用制剂是滴眼剂占上市产品约"A,不会引起糊视和刺激.早期研究主要集中在改

11、善眼部生物利用度和控释给药.如用增黏剂,亲水性聚合物,纤维素类等来提升滴眼液的眼部生物利用度,但人体证实对其提升很小,使临床应用受到限制.现在应用上述聚合物的目的主要是使病人舒适,或是生物黏附而并非增黏.过去用的纳米粒材料是非生物降解性,且有局部毒性而使产品根本上无法市场化,目前研究已转向生物降解性和生物黏附性的材料.植入剂自我插入困难,有异物感,易从眼内脱落,病人对植入剂的顺应性较差,目前植入剂产品也很少.止匕外,为了在玻璃体内获得并维持较高的药物浓度,必须反复给药.从而导致患者顺应性差,增加病情恶化的危险.但是,通过反复给药来维持药物浓度,病人耐受性差.另一方面,药物可经鼻腔、口腔等途径吸

12、收,增强了毒副作用.因此,近年来许多眼科研究者正在探索眼部新的载药系统,以求较长时间地维持药物浓度,减少系统性吸收.减少并发症,增强疗效.大多数药物会产生治疗效果和副作用,理想的眼用药物传递系统应该具备这些性质：角膜和结膜透过性好,在角膜前停留时间延长,容易被消除、无刺激、使用舒适(包括减少催泪作用和眨眼反射作用)、适宜的流变学性质.许多眼科控释给药系统,如：脂质体、环糊精、微球体等.这些剂型能够长时问平稳地释放治疗浓度的药物、减少给药次数、方便给药消减峰谷现象、降低药物的不良反响预防药物流失、提升生物利用度、减少给药剂量等.25.4 眼用制剂引起的不良反响及改善举措5.4.1 不良反响随着眼

13、疾患者的增加和眼部保健要求的提升,眼用药物的使用日益频繁,而眼用制剂引起的眼及其周围黏膜的可逆性炎症改变等眼部不良反响出现频率增多,特别是长期使用或滥用眼药水,易引起如眼部不适、结膜炎、结膜上皮细胞调亡及角膜外表损伤等眼部不良反响.加之眼内环境较脆弱,极易遭到破坏,但眼用制剂所用的附加剂一般都对眼组织有不同程度的刺激性.一些抗菌类药物也会在眼部产生较严重的不良反响.这些因素易导致结膜充血水月中、角膜水肿、角膜上皮脱落、眼压升高及诱发青光眼等,限制了眼用制剂的使用.5.4.2 造成不良反响的主要原因(1)、药物影响由于眼球由多层组织(外层纤维膜、中层血管膜及内层视网膜)构成,又有许多附属器(眼睑

14、、结膜、泪器和眼外肌),大局部给药不能进入眼组织,一般药物在眼部的生物利用度小于5%.眼部给药过程中,为到达有效药物浓度,通常会增大给药浓度或增加给药频率,因此易导致局部药物聚集,增加对眼部的刺激性.(2)、抑菌剂的影响目前,国内市场使用的眼用制剂大多为多剂量包装,开封后易在使用和保存过程中被泪液及空气中的微生物污染,故大局部眼用制剂(包括抗生素类)中都添加了抑菌剂.国内外研究说明,抑菌剂对眼部均有不同程度的刺激性或不良反响.(3)、渗透促进剂的影响为提升眼用制剂的生物利用度,会参加一些渗透促进剂来提升眼部对药物的吸收.如参加络合剂、外表活性剂和离子对等成分,可提升药物在眼部用药的疗效.渗透促

15、进剂主要通过改变结膜上皮细胞结构,破坏结膜上皮整体性的方法促进药物的眼部吸收,因此长期使用易导致对眼表的损伤.(4)、其它因素的影响由于眼的特殊性和角膜及结膜组织的高度敏感性,眼用制剂的pH和渗透压与对眼表的刺激性有较大关系.pH小于5.0或大于11.4时刺激明显.高渗溶液在眼内易吸收水分,使眼部枯燥而不适,而低渗溶液会使角膜膨胀而产生疼痛.5.4.3 改善举措(1)、药物新剂型与新技术的应用以缓控释和靶向定点释药为主要特点的新型给药系统可更有效、迅速并精确地释药于患处,提升生物利用度,减少给药频率和单次给药剂量,预防局部药物浓度过高,从而降低药物不良反响的发生率.采用生物相容性和渗透性良好、

16、毒性低的新型辅料,也可提升眼部给药的生物利用度,同时减少对角膜的刺激性.如采用原位凝胶药物传递系统以液相的形式点眼,少剂量和使用频率,提升患者的顺应性.或使用环糊精包合物通过对刺激性药物的包合,可掩盖其刺激性,增加药物的角膜透过率,提升生物利用度,降低药物的使用浓度,而减少高浓度药物产生的刺激性,同时可置换掉对眼组织具刺激性的辅料.3(2)减少抑菌剂的使用由于抑菌剂易对眼组织产生损害,处方筛选过程中应高度关注抑菌剂种类和用量的科学依据.(3)配制合理的pH和渗透压滴眼剂在pH、渗透压等方面有严格的要求.一方面,眼用制剂处方中需参加缓冲剂以调节pH为6.08.O;另一方面,在缓冲剂的选择上应尽量

17、预防使用强酸、强碱或非药用辅料的化学试剂.(4)利用信息工程技术进行无菌制剂生产有效利用信息技术高效、准确、可控、视觉化等特点结合无菌生产工艺对眼用制剂的生产进行数据采集,杂质检测,不合格品剔除等操作,生产质量更好的眼用制剂.4(5)严格标准无菌操作,增强无菌要求眼用制剂中应增强无菌要求,根据无菌制剂的生产工艺设计眼用制剂的灭菌工艺,共同提升眼用制剂的质量和平安性.同时也需要强眼用制剂灭菌工艺研究.56、课程学习总结在学习了制剂学这门课程后我对制剂学的根本理论有了一定的熟悉,对药物制剂的根本剂型,新技术与新剂型以及用药辅料,中药剂型、生物技术药物制剂等多方面的知识有了较为系统的了解.对这门课程的学习不仅让我学习到了制药相关的根底知识,也让我在于生活中更加合理、科学地对药物进行使用及选择有一定的指导作用,同时也拓宽了我对于专业知识应用方向的思维.参考文献：1眼用制剂的研究进展J.企业技术开发(学术版),2021,28(10):13-15.2曹健,陆锦芳.眼用制剂的研究进展J.中