系统性硬化症诊疗指引

1、系统性硬化症诊疗指南概述系统性硬化症(systemicsclerosis,SSc)是一种罕见的自身免疫病，特征性的表现为皮肤和内脏器官的纤维化以及微血管病变。SSc主要可以分为局限性皮肤型SSc(IcSSc)和弥漫性皮肤型SSc(dcSSc),此外还有无皮肤硬化的硬皮病(sinescleroderma)和重叠综合征(overlapsyndrome)。由于该病发病率低，临床表现复杂多样，有内脏器官受累者预后偏差，因此对该病的诊治充满挑战。病因和流行病学SSc的病因复杂，目前认为环境因素、遗传易感性以及表观遗传学因素均有参与。与其他自身免疫病类似，SSc也与HLA的多态性相关，目前认为HLA-DB

2、Q1-0501与抗着丝点抗体(ACA)相关，而HLA-DRB1-1104和DPB1-1301均与抗拓扑异构酶抗体相关。除HLA之外，一些易感基因例如STAT4、BANK1等也与疾病发生相关。易感个体在外界刺激例如感染、化学物质、内分泌因素的作用下，诱发了免疫反应，从而导致血管病变并最终导致成纤维细胞的活化和纤维化的发生。SSc目前在世界范围内的患病率为1/10000,女性多见。我国尚缺乏明确的流行病学数据。临床表现系统性硬化症常以雷诺现象起病。疾病早期可能会合并胃食管反流。随着病程的进展，患者逐渐出现皮肤肿胀及硬化，并可伴皮肤色素改变，包括色素沉着或色素脱失。IcSSc的皮肤硬化范围为四肢远端

3、和面颈部，若出现四肢近端(肘、膝关节近端)或躯干受累，则定义为dcSSc。除皮肤受累之外，SSc患者常会伴有关节痛及肌痛等症状，并可出现指端溃疡和毛细血管扩张。此外，SSc患者可能会出现多个内脏器官受累。其中呼吸系统较易受累，主要表现为肺间质纤维化和肺动脉高压。SSc患者的消化系统表现多样，包括胃食管反流、胃窦血管扩张症、腹痛、腹泻、便秘、大便失禁等。少数患者可能会出现肾危象，主要表现为急性肾功能不全，并且常合并高血压。心脏受累可表现为心包积液、心脏传导系统异常，个别患者可出现心肌受累。神经系统方面，外周神经系统受累多见，例如三叉神经病变、周围神经病变等，罕见中枢神经受累。CREST综合征为一

4、种特殊亚型的SSc,临床表现包括钙质沉积(calcinosis)、雷诺现象(Raynaudphenomenon)、食管功能障碍(esophagealdysfunction)、指(趾)硬化(sclerodactyly)和毛细血管扩张(telangiectasia)。此类患者常伴抗着丝点抗体(ACA)阳性。体格检查用改良的Rodnan皮肤评分来评估患者皮肤硬化的程度(图112-1)。注：皮肤评分定义（以评估部位最重而计算，如：5个手指评分0-5=5分）0分：完全正常的皮肤1分：皮肤增厚、轻度硬化2分：皮肤中度硬化不能提起3分：皮肤重度硬化不能移动图112-1SSc患者皮肤改良的Rodnan评分示意

5、图辅助检查1.实验室检查95%以上的SSc患者有抗核抗体（ANA）阳性，其特异性的抗体主要包括抗着丝点抗体（ACA）、抗拓扑异构酶I（SCL-70）抗体和抗RNA聚合酶III抗体。其中ACA多见于IcSSc患者。抗SCL-70抗体多见于dcSSc患者，并易合并肺间质病变。抗RNA聚合酶出抗体阳性患者发生肾危象及合并肿瘤的风险相对较高。2 .肺功能检查肺功能检查有助于SSc患者合并肺间质病变或肺动脉高压时的病情评估，通常会建议患者定期检测肺功能，包括肺的容量、通气功能和弥散功能。早期肺间质病变患者肺功能检查主要表现为弥散功能下降，进展期后可出现限制性通气功能障碍。肺动脉高压患者行肺功能检查也可表

6、现为限制性通气功能障碍及弥散功能减退。3 .影像学检查胸部高分辨CT（HRCT）有助于诊断SSc患者的肺间质病变。系统性硬化症肺间质病变的主要病理类型为非特异性间质性肺炎（NSIP）,HRCT主要表现为双肺近胸膜部位的网格影、磨玻璃影和牵拉性支气管扩张，晚期患者可表现为“蜂窝肺”。上消化道造影可有助于诊断食道运动障碍或食道扩张等。超声心动图有助于判断心脏病变，例如心包积液、心肌受累和肺动脉高压等。对于临床高度怀疑肺动脉高压的患者，建议行右心导管检查以明确诊断。对于怀疑心肌受累的患者，可考虑行心肌核磁共振检查。4 .甲褶微循环SSc患者可有特征性的甲褶微循环异常，主要表现为存在毛细血管管腔的扩大

7、，或者毛细血管密度的减低，伴或不伴有微出血。在2013年ACR/EULARSSc的分类标准中，已将甲褶微循环异常列入其中。诊断表112-1为2013年ACR/EULAR发布的SSc的分类标准，当评分总和大于等于9分时，即可以分类诊断为SSc。表112-12013年ACR/EULARSSc分类标准条目亚条目权重得分双手手指皮肤增厚并超过掌指关9节远端（充分标准）手指皮肤硬化（仅计最高分）手指肿胀2手指硬化（远4于掌指关节，但近于近段指间关节）指端损伤（PIP远端）指端溃疡2指端凹陷型瘢3痕毛细血管扩张2甲褶微循环异常2肺动脉高压和（或）肺间质病变肺动脉高压2肺间质病变2雷诺现象3SSc相关自身抗

8、体（抗着丝点抗抗着丝点抗体3体、抗SCL-70抗体、抗RNA聚合酶DI抗体，最高得3分）抗SCL-70抗体抗RNA聚合酶田抗体鉴别诊断SSc的鉴别诊断主要需考虑针对皮肤受累、血管病变和脏器受累的相应鉴别。从皮肤病变角度来说，需要和其他会引起皮肤或皮下组织纤维化的病变进行鉴别，例如硬肿病、嗜酸性筋膜炎、某些浸润性病变以及化学物质或毒物所导致的硬皮病样综合征等。血管病变则需和其他可引起雷诺现象的疾病、周围血管病变以及血管炎进行鉴别。此外，该病还需和其他自身免疫性疾病例如系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病、炎性肌病、类风湿关节炎等鉴别。甲褶微循环检查可区分出原发性雷诺现象，因此可能会有助于早期系统性硬

9、化症的鉴别。最后，需要指出的是，有约20%的SSc患者会合并有其他结缔组织病，在此情况下诊断其他结缔组织病并不能排除对系统性硬化症的诊断。治疗SSc患者的治疗需考虑到SSc的分类、疾病病程和内脏受累情况。鉴于SSc患者内脏受累多发生于疾病早期，因此尽早对SSc患者进行评估和治疗并进行规律随访有助于改善患者的预后。针对SSc不同临床情况的治疗推荐如下。1 .皮肤或肌肉骨关节病变对于早期弥漫性皮肤硬化的SSc患者，首先推荐的药物为甲氨蝶吟或吗替麦考酚酯，也可考虑应用小剂量激素（泼尼松1015mg/d）,对于更严重病变的患者也可考虑应用口服环磷酰胺。近期的研究结果表明，托珠单抗可能有助于改善SSc患

10、者的皮肤硬化评分。对于皮肤色素改变，目前还缺乏有效治疗手段。2 .肺间质病变口服或静脉使用环磷酰胺仍然是SSc患者合并肺间质病变治疗的首选。近年来，由于系统性硬化症肺部病变（SLS）-n研究结果的发表，吗替麦考酚酯愈来愈多用于该类患者的一线治疗。此外，也可以考虑应用硫嘎喋吟。治疗的最终目标应该是患者肺功能的稳定。对于免疫抑制剂治疗失败的快速进展有器官衰竭风险的患者，可考虑在有资质的临床中心进行造血干细胞移植。3 .雷诺现象和指端溃疡对于SSc相关的雷诺现象，首先推荐二氢噬咤类的钙离子拮抗剂例如硝苯地平。5-磷酸二酯酶抑制剂也有助于减少雷诺现象的发生。对于严重雷诺现象，还可以考虑应用静脉前列环素

11、类药物。对于指端溃疡患者，首先推荐静脉前列环素类药物。5-磷酸二酯酶抑制剂以及内皮素受体拮抗剂波生坦也有助于减少新发溃疡。4 .肺动脉高压SSc肺动脉高压的治疗药物主要包括5-磷酸二酯酶抑制剂（西地那非，他达拉非）、内皮素受体拮抗剂（波生坦、安立生坦、马西生坦）、持续静脉依前列醇。对于病情严重者，可考虑联合药物治疗。5 .硬皮病肾危象血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIs）仍然为目前硬皮病肾危象治疗的首选。当临床疑诊肾危象时，建议应立刻考虑应用ACEIs药物，并尽快将患者血压降至正常，同时避免低血压。对于病情严重患者，必要时需考虑透析支持。鉴于多项研究证明糖皮质激素的应用会增加肾危象的风险，因此S

12、Sc患者在应用糖皮质激素时应密切监测患者的血压和肾功能。6 .胃肠道病变对于SSc合并胃食管反流或者食道溃疡的患者，推荐应用质子泵抑制剂。而对于合并胃肠动力障碍的患者，推荐应用促胃肠动力药物。在合并小肠细菌过度生长的患者中，可考虑间断、轮换使用口服抗生素。此外，在营养不良患者中需考虑积极营养支持。7 .其他病变对于心脏受累的患者，若考虑心肌存在炎症则应给予免疫抑制治疗。止匕外，需考虑关于心功能不全的对症治疗。关于皮下钙化，治疗可考虑应用双磷酸盐类药物、螯合剂，严重者可考虑手术切除。诊疗流程(图112-2)临床疑诊系统性硬化症是否符合2013年否考虑其他诊断ACR/EULARSSc分类标准是诊断

13、SSc评估病情：改良Rodnan评分、肺功能、胸部HRCT、超声心动图、消化道造影等根据受累脏器的情况进行相应的治疗每36个月评估病情，期间监测药物的安全性图122-2系统性硬化症(SSc)的诊治流程参考文献1 DentonCP,KhannaD.SystemicSclerosis.Lancet,2017,390:1685-1699.2 vandenHoogenF,KhannaD,FransenJ,etal.2013classificationcriteriaforsystemicsclerosis:anAmericancollegeofrheumatology/Europeanleagueagainstrheumatismcollaborativeinitiative.AnnRheumDis,2013,72(11):1747-1755.3 Kowal-BieleckaO,LandewR,曲vouacJ,etal.EULARrecommendationsforthetreatmentofsystemicsclerosis:areportfromthe