第五章补体系统..

1、医学免疫学医学免疫学Medical Immunology第五章第五章 补体系统补体系统( (Complement) )第一节第一节 补体概述补体概述第二节第二节 补体激活补体激活第三节第三节 补体系统的调节补体系统的调节第四节第四节 补体的生物学意义补体的生物学意义第五节第五节 补体与疾病的关系补体与疾病的关系定义定义 存在于人和脊椎动物血清、组织液和细胞膜表面存在于人和脊椎动物血清、组织液和细胞膜表面的一组经活化后具有酶活性的蛋白质包括余种成的一组经活化后具有酶活性的蛋白质包括余种成分，故被称为分，故被称为补体系统（补体系统（complement，C）。）。第一节第一节 补体概述补体概述补体

2、的发现：补体的发现： 十九世纪末十九世纪末, ,在发现体液免疫后不在发现体液免疫后不久久, ,Bordet即证明即证明, ,新鲜血清中存在一种不耐热的成新鲜血清中存在一种不耐热的成分分, ,可辅助特异性抗体介导的溶菌作用。由于这种成可辅助特异性抗体介导的溶菌作用。由于这种成分是抗体发挥溶细胞作用的必要补充条件分是抗体发挥溶细胞作用的必要补充条件, ,故被称为故被称为补体补体( (complement, C) )。（一）补体系统的组成：（一）补体系统的组成：1.1.补体固有成份：补体固有成份： 2.2.补体受体补体受体( (CR) )： 3.3.补体调节蛋白：补体调节蛋白：C1C9,B、D、P因

3、子，因子，MBL，MASPCR1、CR2、CR3、CR4、CR5及及C3aR、C4aR，C5aR等等C1INH、C4BP、H、I、S蛋白和血清羧肽酶蛋白和血清羧肽酶,MCP, DAF, HRP （二）补体的命名：（二）补体的命名：1.1.参与补体参与补体经典激活途径的固有成分经典激活途径的固有成分，按发现的先后命，按发现的先后命名：名：C1C1（q r sq r s）、）、C2C9C2C92.2.补体系统的补体系统的其他成分以英文大写字母其他成分以英文大写字母表示：如表示：如B B、D D因因子、子、H H因子、因子、MBLMBL等。等。3.3.调节成分以功能调节成分以功能命名：命名：C1C1

4、抑制物；抑制物；C4C4结合蛋白。结合蛋白。4.4.活化裂解片段活化裂解片段加小写字母：如加小写字母：如C3aC3a、C3bC3b等。等。5.5.具有具有酶活性酶活性的成分的成分加横线加横线；如；如C3bBbC3bBb。6.6.灭活灭活的补体片段，在其符号前加的补体片段，在其符号前加i i：如：如iC3biC3b。（三）补体的理化性质与生物合成：（三）补体的理化性质与生物合成：1.1.补体的理化性质补体的理化性质u 补体均为糖蛋白，多数为补体均为糖蛋白，多数为球蛋白。球蛋白。u 在生理情况下，多以酶前体形式存在。在生理情况下，多以酶前体形式存在。u 多数补体对热不稳定，多数补体对热不稳定，56

5、56，30min30min灭活。灭活。2.2.补体的生物合成补体的生物合成 约约90%90%血浆补体成分由肝脏合成，仅少数成分在血浆补体成分由肝脏合成，仅少数成分在肝脏以外的其他部位合成，在组织损伤急性期以及炎肝脏以外的其他部位合成，在组织损伤急性期以及炎症状态下，补体产生增多，血清补体水平升高。症状态下，补体产生增多，血清补体水平升高。 第二节第二节 补体的激活补体的激活 激活过程依据起始顺序的不同，可分为激活过程依据起始顺序的不同，可分为三条三条途径途径： 由抗原由抗原-抗体复合物结合抗体复合物结合C1q启动激活的途径，称为启动激活的途径，称为经典途径经典途径(classical path

6、way)； 由由MBL结合至细菌启动激活的途径，称为结合至细菌启动激活的途径，称为MBL 途径途径（mannan-binding lectin pathway ）；）； 病原微生物等提供接触表面，而从病原微生物等提供接触表面，而从C3C3开始激活的途开始激活的途 径，称为径，称为旁路途径旁路途径（alternative pathway) alternative pathway) 。 共同的末端通路（共同的末端通路（terminal pathway），即），即膜膜攻击复合物（攻击复合物（membrane attack complex,MAC）的的形成及其溶解细胞效应。形成及其溶解细胞效应。 #

7、#在发挥抗感染作用过程中，最先发挥作用的在发挥抗感染作用过程中，最先发挥作用的是旁路途径和是旁路途径和MBL途径，最后才是经典途径。途径，最后才是经典途径。( (一一) )补体活化的经典途径：补体活化的经典途径：1.1.激活物：激活物：抗原抗原- -抗体复合物（抗体复合物（immune complex, IC）2.2.参与成分：参与成分：C1C1- -C9C93.3.激活条件：激活条件：* * IgGIgG1 1、G G2 2、G G3 3、IgMIgM才能活化才能活化C1 C1 ；* * IgGIgG分子需两个或两个以上分子需两个或两个以上,IgM,IgM单体分子（五聚体）；单体分子（五聚体

8、）；* * 游离的或可溶性抗体不能激活补体。游离的或可溶性抗体不能激活补体。4.活化过程：活化过程： 1)1)识别阶段：识别阶段：C1（ C1q ）(图图)与抗原抗体复合物中与抗原抗体复合物中IgIg的补体结合的补体结合位点相结合至位点相结合至C1酯酶酯酶形成。形成。 2)2)活化阶段：活化阶段： C1酯酶酯酶作用于后续成分作用于后续成分, ,至形成至形成C3C3转化酶（转化酶（C4b2b）和和C5C5转化酶转化酶（C4b2b3b） 。 3)3)膜膜攻击阶段：攻击阶段：附着于胞膜的附着于胞膜的C5b678C5b678复合物与复合物与12-1512-15个个C9C9分子联结分子联结成成C5b-9

9、C5b-9，即，即形成攻膜复合体（形成攻膜复合体（membrane attack complex, MAC）。( (一一) )补体活化的经典途径：补体活化的经典途径：MACMAC的效应机制：的效应机制：MACMAC在胞膜上打孔（内径在胞膜上打孔（内径11nm11nm）胞内渗透压下降胞内渗透压下降细胞溶解细胞溶解补补 体体 活活 化化 的的 经经 典典 途途 径径Ig M / Ig G -Ag复合物复合物C1q : r : sC4C4b + C2C4aC2aC4b2bC3C3bC3a Ca2+Mg2+ Ca2+（C3C3转化转化酶）酶）C4b2b3b（C5C5转化转化酶酶）识别识别活化活化C5C

10、5b-C6,7,8,9C5a细胞溶解细胞溶解攻击攻击1.1.激活物：激活物：LPSLPS、酵母多糖、凝聚的、酵母多糖、凝聚的IgAIgA和和IgGIgG4 4。5.5.在感染早期为机体提供有效的防御机制。在感染早期为机体提供有效的防御机制。3.3.产生产生C3C3转化酶和转化酶和C5C5转化酶转化酶4.C1,C44.C1,C4和和C2C2不参与，不参与，B B因子、因子、D D因子、因子、P P因子参与因子参与6.6.旁路途径的（激活与调节）特点：旁路途径的（激活与调节）特点：* *旁路途径可以识别自己和非己；旁路途径可以识别自己和非己；* *旁路途径是补体系统重要的放大机制。旁路途径是补体系

11、统重要的放大机制。( (二二) )旁路激活途径：旁路激活途径：2.2.含有一个含有一个C3C3活化的正反馈调节环路。活化的正反馈调节环路。7.7.激活过程：激活过程： 旁路途径旁路途径C5b C3 C3b C3 C3bB因子因子 D因子因子 C3bBb（C3转化酶）转化酶） C3bBb3b（C5转化酶）转化酶）C5C6 C7 C8 C9C5b9 MACLPSLPS，多糖，凝聚，多糖，凝聚IgIg等等活活 化化C3a细细胞胞溶溶解解1.1.病原微生物感染早期，病原微生物感染早期，TNF-TNF-，IL-1IL-1，IL-6IL-6，导致，导致机体发生急性期反应，所分泌的急性期蛋白机体发生急性期反

12、应，所分泌的急性期蛋白甘露聚甘露聚糖结合凝集素（糖结合凝集素（MBLMBL）、）、C C反应蛋白为激活物。反应蛋白为激活物。2.MBL2.MBL先与细菌的甘露糖残基结合，后与丝氨酸蛋白酶先与细菌的甘露糖残基结合，后与丝氨酸蛋白酶结合，形成结合，形成MBLMBL相关的丝氨酸蛋白酶（相关的丝氨酸蛋白酶（MBL-associated MBL-associated serine protease,MASP-1serine protease,MASP-1、MASP-2MASP-2）。）。MASPMASP具有与活具有与活化的化的C1qC1q同样的生物学活性，即裂解同样的生物学活性，即裂解C4C4和和C2C

13、2，形成，形成C3C3转转化酶，后继反应与经典途径相同。化酶，后继反应与经典途径相同。3.C3.C反应蛋白结合反应蛋白结合C1qC1q后使之活化，再依次激活补体其他后使之活化，再依次激活补体其他成分。成分。( (三三) )MBL激活途径：激活途径：无无C1的参与的参与( (四四) )三条途径的特点与比较三条途径的特点与比较： 激活物激活物 参与成分参与成分 C3、C5转化酶转化酶 所需离子所需离子 生物学作用生物学作用 第三节第三节 补体系统的调节补体系统的调节 补体系统的激活必需在适度调节的情况下进行，补体系统的激活必需在适度调节的情况下进行，才能发挥正常的生理学作用。补体激活失控，则大量补

14、才能发挥正常的生理学作用。补体激活失控，则大量补体消耗，导致机体感染能力下降，而且会使机体发生剧体消耗，导致机体感染能力下降，而且会使机体发生剧烈炎症反应或造成自身组织细胞的损伤。烈炎症反应或造成自身组织细胞的损伤。补体活化途径的调节补体活化途径的调节主要包括：主要包括：（一）控制补体活化的启动；（一）控制补体活化的启动； （二）补体活性片段发生自发性衰变；（二）补体活性片段发生自发性衰变；（三）血浆和细胞膜表面存在多种补体调节蛋白，通过（三）血浆和细胞膜表面存在多种补体调节蛋白，通过控制级联酶促反应中酶活性和控制级联酶促反应中酶活性和MACMAC组装等关键步骤发挥组装等关键步骤发挥调节作用。

15、调节作用。 第三节第三节 补体系统的调节补体系统的调节（一）调控经典途径（一）调控经典途径C3C3转化酶和转化酶和C5C5转化酶转化酶1.C1 1.C1 抑制物（抑制物（C1 inhibitor, C1INH)C1 inhibitor, C1INH)2.2.补体受体补体受体1 1（CR1CR1）-(CD35)-(CD35)3.C43.C4结合蛋白（结合蛋白（C4 binding protein,C4bpC4 binding protein,C4bp）4.4.衰变加速因子（衰变加速因子（decay accelerating factor,DAFdecay accelerating factor,

16、DAF） -(CD55)-(CD55)5.5.膜辅助蛋白（膜辅助蛋白（membrane cofactor protein,MCPmembrane cofactor protein,MCP） -(CD46)-(CD46)6.I6.I因子因子（二）调控旁路途径（二）调控旁路途径C3C3转化酶和转化酶和C5C5转化酶转化酶（三）针对（三）针对MACMAC的调节的调节1.1.CD592.2.C8结合蛋白（结合蛋白（C8bp）3.3.S蛋白（蛋白（SP）4.4.群集素群集素 第四节第四节 补体的生物学作用补体的生物学作用（一）补体的生物功能（一）补体的生物功能2.2.调理作用调理作用 C3bC3b、C4

17、bC4b与颗粒性抗原结合，可与颗粒性抗原结合，可促进吞噬细胞的促进吞噬细胞的吞噬作用。吞噬作用。最终使机体的抗感染能力增强。最终使机体的抗感染能力增强。1.1.溶菌、溶解病毒和细胞的细胞毒作用溶菌、溶解病毒和细胞的细胞毒作用 通过在靶细胞表面形成通过在靶细胞表面形成MACMAC，导致靶细胞溶解。，导致靶细胞溶解。补体的这一功能在机体的免疫系统中起重要的防御补体的这一功能在机体的免疫系统中起重要的防御和免疫监视作用，可以抵抗病原微生物的感染，消和免疫监视作用，可以抵抗病原微生物的感染，消灭病变衰老的细胞。由于补体的溶细胞效应具有重灭病变衰老的细胞。由于补体的溶细胞效应具有重要生理意义，因而，当某

18、些病人出现先天性或后天要生理意义，因而，当某些病人出现先天性或后天性的补体缺陷时，出现的最重要表现是容易遭受病性的补体缺陷时，出现的最重要表现是容易遭受病原微生物的侵袭而出现反复性感染。原微生物的侵袭而出现反复性感染。C3b/CR1C3b/CR1促进吞噬细胞的吞噬（调理）作用促进吞噬细胞的吞噬（调理）作用 第四节第四节 补体的生物学作用补体的生物学作用（一）补体的生物功能（一）补体的生物功能3.3.免疫黏附免疫黏附 细菌或免疫复合物激活补体、细菌或免疫复合物激活补体、结合结合C3b/C4bC3b/C4b后，若与表面后，若与表面具有相应补体受体（具有相应补体受体（CRICRI）的）的RBCRBC

19、和血小板结合，则可形成和血小板结合，则可形成较大的聚合物，通过血液循环较大的聚合物，通过血液循环到达肝脏和脾脏，被巨噬细胞到达肝脏和脾脏，被巨噬细胞吞噬。吞噬。C3b/CR1C3b/CR1介导的免疫粘附作用介导的免疫粘附作用 第四节第四节 补体的生物学作用补体的生物学作用（一）补体的生物功能（一）补体的生物功能4.4.炎症介质作用炎症介质作用 C3a C3a，C4aC4a，C5aC5a，具有过敏毒素作用，具有过敏毒素作用，可使表面具有相应受可使表面具有相应受体的肥大细胞和嗜碱性粒细胞等脱颗粒，释放组胺等血管活性体的肥大细胞和嗜碱性粒细胞等脱颗粒，释放组胺等血管活性物质，引起血管扩张、通透性增强

20、、平滑肌收缩和支器官痉挛物质，引起血管扩张、通透性增强、平滑肌收缩和支器官痉挛等的作用；等的作用； C3aC3a和和C5aC5a对中性粒细胞具有趋化作用对中性粒细胞具有趋化作用，吸引具有相应受体，吸引具有相应受体的中性粒细胞和单核吞噬细胞向补体激活的炎症区域游走和聚的中性粒细胞和单核吞噬细胞向补体激活的炎症区域游走和聚集，增强炎症反应。集，增强炎症反应。 C2aC2a具有激肽样作用具有激肽样作用：使小血管扩张、通透性增强、引起炎：使小血管扩张、通透性增强、引起炎症性充血和水肿作用，症性充血和水肿作用，C5aC5a的炎症介质作用的炎症介质作用 第四节第四节 补体的生物学作用补体的生物学作用（二）

21、补体的病理生理学意义（二）补体的病理生理学意义1.1.机体抗感染防御的主要机制机体抗感染防御的主要机制 在抗感染防御机制中，在抗感染防御机制中，补体是固有免疫和适应性免疫间的桥梁补体是固有免疫和适应性免疫间的桥梁。 病原微生物侵入机体后，在特异性抗体前数天内，机体有赖于固有免疫病原微生物侵入机体后，在特异性抗体前数天内，机体有赖于固有免疫机制发挥抗感染效应。补体旁路途径和机制发挥抗感染效应。补体旁路途径和MBLMBL途径通过识别微生物表面或其糖途径通过识别微生物表面或其糖链组分而触发级联反应，所产生的裂解片段和复合物通过调理吞噬、炎症反链组分而触发级联反应，所产生的裂解片段和复合物通过调理吞噬

22、、炎症反应和溶解细菌而发挥抗感染作用。在特异性抗体产生之后，可通过经典途径应和溶解细菌而发挥抗感染作用。在特异性抗体产生之后，可通过经典途径触发触发C3C3活化，与旁路途径中活化，与旁路途径中C3C3正反馈环路协同作用，形成更为有效的抗感染正反馈环路协同作用，形成更为有效的抗感染防御机制。防御机制。2.2.参与适应性免疫应答参与适应性免疫应答3.3.补体系统与血液中其他级联反应系统的相互作用补体系统与血液中其他级联反应系统的相互作用 第五节第五节 补体与疾病的关系补体与疾病的关系（一）遗传性补体缺损相关的疾病（一）遗传性补体缺损相关的疾病 在临床上偶尔可以见到一些补体先天性缺陷的病人，除了在临

23、床上偶尔可以见到一些补体先天性缺陷的病人，除了C2缺陷和缺陷和C1INH缺陷相对较常见外，其它补体成分的缺陷均非常罕缺陷相对较常见外，其它补体成分的缺陷均非常罕见。补体先天性缺陷患者的两大临床表现是见。补体先天性缺陷患者的两大临床表现是反复感染和自身免反复感染和自身免疫病，疫病，这也从反面证实了补体在抗感染免疫和免疫调节方面的这也从反面证实了补体在抗感染免疫和免疫调节方面的重要意义。重要意义。 下表列举了一些补体缺陷的临床表现。下表列举了一些补体缺陷的临床表现。 补体缺陷的临床表现补体缺陷的临床表现临床表现临床表现主要相关的缺陷补主要相关的缺陷补体成分体成分次要相关的缺陷补次要相关的缺陷补体成

24、分体成分遗传性血管神经性水遗传性血管神经性水肿肿C1INH严重顽固性皮肤损害严重顽固性皮肤损害C1q反复发作性细菌感染反复发作性细菌感染C3，I因子因子C1r，C1q免疫复合物性血管炎免疫复合物性血管炎（包括肾炎）（包括肾炎）C1q，C1r，C4，C2C3，C5反复发作性革兰氏阳反复发作性革兰氏阳性球菌感染性球菌感染C5，C6，C7，C8系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮CR1 第五节第五节 补体与疾病的关系补体与疾病的关系（二）补体与感染性疾病（二）补体与感染性疾病 某些情况下，病原微生物可借助补体受体入侵细胞，机制有：某些情况下，病原微生物可借助补体受体入侵细胞，机制有：（1 1）微生物表面与微

25、生物表面与C3bC3b、iC3biC3b、C4bC4b等补体片段结合，通过等补体片段结合，通过CR1CR1、CR2CR2进入细胞，进入细胞，使感染播散；使感染播散；（2 2）某些微生物可以补体受体或补体调节蛋白作为其受体而入侵细胞（如某些微生物可以补体受体或补体调节蛋白作为其受体而入侵细胞（如EBEB病毒通过病毒通过CR2CR2感染感染B B细胞，麻疹病毒通过细胞，麻疹病毒通过MCPMCP感染机体细胞，柯萨其病毒、埃可感染机体细胞，柯萨其病毒、埃可病毒和肠道病毒可通过病毒和肠道病毒可通过DAFDAF感染细胞等。）在临床上，可考虑应用补体受体的感染细胞等。）在临床上，可考虑应用补体受体的阻断剂治

26、疗某系某些病毒感染。阻断剂治疗某系某些病毒感染。（3 3）微生物感染细胞后，可产生类似微生物感染细胞后，可产生类似MCPMCP、CD59CD59、DAFDAF样的调节蛋白，有效抑样的调节蛋白，有效抑制补体的活化及溶解效应。制补体的活化及溶解效应。 第五节第五节 补体与疾病的关系补体与疾病的关系（三）补体与炎症性疾病（三）补体与炎症性疾病 补体在活化过程中产生的片段具有一些新的生物学活性，其补体在活化过程中产生的片段具有一些新的生物学活性，其中中C5aC5a，C3aC3a，C4aC4a具有过敏毒素效应，具有过敏毒素效应，C5aC5a具有趋化活性，这些片具有趋化活性，这些片段在促进炎症反应中起重要

27、作用，因而在一些炎症相关的疾病中，段在促进炎症反应中起重要作用，因而在一些炎症相关的疾病中，补体起重要的病理作用，包括自身免疫病、心血管疾病、感染过补体起重要的病理作用，包括自身免疫病、心血管疾病、感染过程中的炎症性组织损伤、超急性移植排斥等。在这些情况下，通程中的炎症性组织损伤、超急性移植排斥等。在这些情况下，通过抑制补体有可能受到治疗疾病的效果过抑制补体有可能受到治疗疾病的效果 第五节第五节 补体与疾病的关系补体与疾病的关系（四）补体与异种器官移植（四）补体与异种器官移植 目前研究结果表明，超急性移植排斥的主要原因是补体系统的全身性激目前研究结果表明，超急性移植排斥的主要原因是补体系统的全身性激活，导致对机体自身的广泛性组织损伤，产生致命的后果。活，导致对机体自身的广泛性组织损伤，产生致命的后果。 目前在临床前研究的解决方案是：目前在临床前研究的解决方案是：（1 1）