第八章降血脂药物

1、降血脂药物降血脂药物(Antihyperlipidemic Agents)(Antihyperlipidemic Agents)p 降血脂药物又称之为抗动脉粥样硬化药。降血脂药物又称之为抗动脉粥样硬化药。p 动脉粥样硬化：指动脉内膜有脂质沉积，动脉粥样硬化：指动脉内膜有脂质沉积，并伴有平滑肌细胞及纤维成分的增生，逐渐并伴有平滑肌细胞及纤维成分的增生，逐渐发展成为局限性斑块，动脉血管因而增厚、发展成为局限性斑块，动脉血管因而增厚、变硬，形成变硬，形成“粥样粥样”物质，它是缺血性心脑物质，它是缺血性心脑血管疾病的病理基础。血管疾病的病理基础。高血脂症高血脂症 指血液中指血液中胆胆固醇固醇或或甘油三

2、酯甘油三酯增加，增加， 或或脂蛋白脂蛋白增加增加 高血脂症的分高血脂症的分类类高高胆胆固醇血固醇血脂脂症症 HMG-CoA(HMG-CoA(羟甲基戊二酰羟甲基戊二酰辅酶辅酶A)A)还原酶抑制剂类药物还原酶抑制剂类药物高高甘油三酯甘油三酯血血脂脂症症 纤维酸衍生物类药物纤维酸衍生物类药物混合型高血脂症混合型高血脂症CH2OSCoACCH3HOCH2COOHHMG-CoA还原 酶CH2OHCCH3HOCH2COOH胆固醇乙酰CoA乙酰乙酰CoA+HMG-CoA合成 酶内源性胆固醇的生物合成途径内源性胆固醇的生物合成途径HMGCoA 还原酶抑制剂还原酶抑制剂作用机制作用机制 酶的竞争性抑制剂酶的竞争

3、性抑制剂 抑制内源性胆固醇的合成抑制内源性胆固醇的合成 刺激低密度脂蛋白刺激低密度脂蛋白(LDL)(LDL)受体将血液中的受体将血液中的LDLLDL转转运到肝脏中，降低血清运到肝脏中，降低血清LDLLDL含量含量OHOCH3OHSCoAOOMOOHOH碳链母环HMGCoA HMGCoA 还原酶抑制剂还原酶抑制剂 HMG-CoA还原酶抑制剂还原酶抑制剂 纤维酸衍生物纤维酸衍生物 其它降血脂药物其它降血脂药物降血脂药物分类降血脂药物分类OHCH3OH3CCH3OHOOOHCH3OH3CCH3OHOOOHCH3OH3CCH3OHOOOHCH3OH3CCH3OHOOHOH3COHNaRRRRRRRR1

4、976年，美伐他汀（mevastatin）青霉菌培养液抑制HMGCoA还原酶降低狗、猕猴的血浆胆固醇水平狗试验中引起肠形态学，停止临床洛伐他汀（Lovastatin）土曲霉菌培养液1987年，第一个上市药物，普伐他汀钠（Pravastatin）自营诺卡菌培养液H3C新伐他汀（Simvastatin）半合成药物药效比洛伐他汀增强1倍他汀类药物他汀类药物发现及临床药物发现及临床药物他汀类药物他汀类药物发现及临床药物发现及临床药物OHOOOHNaRSNFOHOOOHNaRSNFHNOCa阿托伐他汀钙（Atorvastatin Calcium）NOFOHOOOHRROHOOOHRSNNNCH3SFCa

5、OOH3C22OHOOOHRSNFCa2氟伐他汀（Fluvastatin Sodium）西立伐他汀（Cerivastatin Sodium）与贝特类药物合用，发生横纹肌溶解症，被撤销瑞舒伐他汀（Rosuvastatin Calcium）匹伐他汀（Pitavastatin Calcium）q 能非常有效地降低血浆胆固醇，广泛应用于血脂异能非常有效地降低血浆胆固醇，广泛应用于血脂异常及其它各类心血管高危人群。常及其它各类心血管高危人群。q 他汀类药物他汀类药物, 属于属于羟甲基戊二酰辅酶羟甲基戊二酰辅酶A (HMGGoA ) 还原酶抑制剂。还原酶抑制剂。q 他汀类药物是目前治疗高胆固醇血症的首选药

6、物。他汀类药物是目前治疗高胆固醇血症的首选药物。q 20世纪世纪80年代末起，降血脂药物大量推出，其中他年代末起，降血脂药物大量推出，其中他 汀类药物受到人们好评，作为预防和治疗心血管疾病的汀类药物受到人们好评，作为预防和治疗心血管疾病的1级及级及2级药物。级药物。 构效关系构效关系OHOCH3OHSCoAOOMOOHOH碳链母环HMG CoAstatins母环母环碳链碳链侧链侧链侧链的结构改造侧链的结构改造3,5-3,5-二羟基戊酸或其内酯基是药效团二羟基戊酸或其内酯基是药效团，手性碳原子绝对构型，手性碳原子绝对构型需与洛伐他汀的构型一致需与洛伐他汀的构型一致; ;氟伐他汀氟伐他汀(3(3R

7、 R,5,5S S) )型有药理活性，型有药理活性，(3(3S S,5,5R R) )无药理活性无药理活性开环形式的活性比内酯好开环形式的活性比内酯好OHOHCOOMOOOH碳链母环碳链母环12345连接链的结构改造连接链的结构改造O H O HC O O M碳链母 环p 必须必须两个碳两个碳连接，增加或减少活性下降连接，增加或减少活性下降p CH2CH2, CH=CH, 有活性有活性p CC或或OCH2没有活性没有活性p CH=CH，trans-活性优于活性优于cis-活性活性母环结构改造母环结构改造六氢萘环不是必需基六氢萘环不是必需基团团，芳杂环同样具有，芳杂环同样具有活性活性对氟苯基和异

8、丙基或对氟苯基和异丙基或环丙基环丙基等基团有利于等基团有利于亲合力，选择性地抑亲合力，选择性地抑制制HMGHMGCoACoA还原还原酶，减少副作用酶，减少副作用OHOHCOOM碳链母环HCH3CH3OOOOHOCH3CH3NCH3CH3OOOHFOHNa+NFONHCH3CH3OOOHOHOOOHOHNNFCH3CH3NCH3SOOCH3NOOOHOHFq 辛伐他汀辛伐他汀(Simvastatin)(Simvastatin)， 商品名舒降之，是由美商品名舒降之，是由美 国默克公司研制的新一类降血脂药物国默克公司研制的新一类降血脂药物, ,能有效降低能有效降低 冠心病的发病率和死亡率冠心病的发病

9、率和死亡率. .q 列入国家基本药物列入国家基本药物, ,在冠心病的一级和二级预防中在冠心病的一级和二级预防中 作为治疗高胆固醇血症的首选药物作为治疗高胆固醇血症的首选药物. .q 该药该药19881988年上市，年上市，19921992年进入世界销售最好的心血年进入世界销售最好的心血 管药的第管药的第1010位位. .辛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀的合成工艺路线辛伐他汀的合成工艺路线OOOHOO洛伐他汀n-BuNH2OOOHHOONHBu-nTBSCl, 咪唑, DMFOOOTBSTBSOONHBu-n1) n-BuLi / THF,2) MeINHOOOTBSTBSOONHBu-n1) CH3S

10、O3H2) NaOH / H2O3) HCl / H2OOOOHHOOOHNH3 (g)OOOHHOOO- NH4+OOOHOO辛伐他汀甲苯， 回流氟伐他汀钠氟伐他汀钠第一个全合成的第一个全合成的HMG-CoAHMG-CoA还原酶抑制剂还原酶抑制剂消旋体消旋体（syn-syn-构型）构型）上市上市19941994年胶囊上市，年胶囊上市，20012001年缓释片剂上市年缓释片剂上市NCH3CH3FOHOHCOONa+- 全球降血脂药物中增幅最快、销售额最高的药物。全球降血脂药物中增幅最快、销售额最高的药物。 2005年，阿托伐他汀钙（立普妥）全球降血脂市场份年，阿托伐他汀钙（立普妥）全球降血脂市

11、场份额为额为121.87亿美元。亿美元。 阿伐他汀概况阿伐他汀概况NFONHOHOONFONHOHOOAtorvastatinNH2FONHOHOOOO+H2NOOOOtBu12Paal-Knorr 反应FONHOOFONHOCHO+stetter 反应CHOONHO+ONH2OOEt+1H2NOOOOtBu2NCOOOOtBuNCOH OHOOtBuNCOH OOOtBuNCOHCH3OOBuOtOMe+NCOH OOHNCOHCNnitrilaseClONaCN+ 纤维酸衍生物纤维酸衍生物又叫苯氧乙酸类或贝特类又叫苯氧乙酸类或贝特类显著的显著的降低降低TGTG，达达202050%50%，被

12、建议用作治疗高甘油三酯血症的一被建议用作治疗高甘油三酯血症的一线药物。线药物。临床药物临床药物CH3CH3OCH3CH3OHOClOCH3CH3OOCH3OCH3CH3OHONHOClOCH3CH3OOOClCH3CH3OCH3CH3OHOClCl吉 非贝齐 (Gemfibrozil)氯 贝 特(Clofibrate)非诺 贝特(Fenofibrate)苯 扎 贝 特(Bezafibrate)环 丙贝 特(Ciprofibrate)其它降血脂药物其它降血脂药物乙酰胆固醇乙酰转移酶（乙酰胆固醇乙酰转移酶（ACATACAT）抑制剂）抑制剂 微粒体甘油三酯转移蛋白（微粒体甘油三酯转移蛋白（MTPMT

13、P）抑制剂）抑制剂多烯脂肪酸类多烯脂肪酸类胆固醇吸收抑制剂：胆固醇吸收抑制剂：依泽替米贝依泽替米贝(Ezetimibe(Ezetimibe) )胆酸螯合剂：考来烯胺胆酸螯合剂：考来烯胺(Cholestyramine)(Cholestyramine)烟酸烟酸(Nicotinic Acid)(Nicotinic Acid) 胆固醇酯转移蛋白（胆固醇酯转移蛋白（CETPCETP）抑制剂）抑制剂 胆固醇吸收抑制剂：胆固醇吸收抑制剂：依泽替米贝依泽替米贝(Ezetimibe)(Ezetimibe)适应症：治疗高胆固醇血症适应症：治疗高胆固醇血症可单独治疗或与他汀药物联合治疗可单独治疗或与他汀药物联合治疗

14、严重不良事件发生率与安慰剂相近严重不良事件发生率与安慰剂相近NOFFOHOH2002年 底上市 ， 10mg 片 剂依泽替米贝的发现依泽替米贝的发现NOMeOMeONOOHMeONOMeOOOHOHOHHO2CONOFFOHOH乙 酰辅 酶 A 胆 固 醇 乙 酰转移酶（ACAT，小肠 吸 收 胆 固 醇重 要的 酶）抑 制剂设 计目 的 ：Sch48461Sch53695构 效 关系 研 究 ：体 外 对 ACAT作用 较弱 但体 内 可 有 效 的 抑 制胆固 醇的 吸 收Sch48461在 小肠 壁 起 作用 ，相 和 相 代 谢 形 成 许 多极 性 化合 物 代 谢与 葡 糖苷 酸

15、结 合 活 性 代 谢 物 1234阻止 其 它 位 点的 代 谢抑 制肠 吸 收 胆 固 醇 是 Sch48461的 33倍依 替 米 贝依泽替米贝构效关系依泽替米贝构效关系2-2-氮杂环丁酮环是保氮杂环丁酮环是保持活性的必需基团持活性的必需基团4 4位碳上单取代活性位碳上单取代活性优于双取代优于双取代1- 1-位芳基是必需的位芳基是必需的3-3-位烃基链缩短或延位烃基链缩短或延长活性都下降，苯基长活性都下降，苯基被烷基取代活性也下被烷基取代活性也下降降 NOOHRFOHR=F, OMe1234必 需 的 立 体 构 型氮 杂 环 丁 酮 是 必 需 基团立 体 构 型 不 是 必 需 的碳

16、 链 是 必 需 的依泽替米贝的合成路线解析依泽替米贝的合成路线解析FOHOOAcNFSSR1FNOOOHOLDAHOOOBnNFOHNaIO4HOOBnNFOOTMSFBF3.OEt2OOBnNFOFH2OOHNFOFNB OPhPhHOOHNFOHF路线之一：路线之一：FNOAcOOOPhOAcNFTiCl4i-Pr2NEtFOOAcONOAcONHFPh423FOAcOOAcNFFOHOOAcNFLiOHSSR15路线之二：路线之二：FNOHOOOPh1FOHHNOOPhClOFOOMeOFNOAcOOOPhNHPhPhOH/ BH3FOHOMeOFOHOHOSOCl2Ac2ONaOH / H2OH2, Rh-L* 不对称催化氢化不对称还原复方制剂复方制剂 复方复方 适应症适应症上市上市阿托伐他汀钙阿托伐他汀钙/ /磺酸氨氯地平磺酸氨氯地平(Atorvastatin calcium (Atorvastatin calcium /Amlodipine besyla