第三章酰化反应

1、第三章第三章 酰化反应酰化反应制作：李清寒制作：李清寒 副教授副教授西南民族大学化学与环境工程学院西南民族大学化学与环境工程学院药物合成反应药物合成反应 Organic Reactions for Drug SynthesisChapter 3 Acylation Reaction RCOLNu-H+RCONu + HL酰 化 剂被 酰 化 物L: X, OCOR, OH, OR, NHRNu: RO(O), RNH(N), Ar(C)概概 述述 1 定义定义：有机物分子中：有机物分子中O、N、C原子上导入酰基的原子上导入酰基的反应。酰化反应的产物分别是酮（醛）、酰胺、反应。酰化反应的产物分别

2、是酮（醛）、酰胺、酯、或硫醇酯。酯、或硫醇酯。2 分类：分类： 根据接受酰基原子的不同可分为：根据接受酰基原子的不同可分为： 氧酰化、氮酰化、碳酰化氧酰化、氮酰化、碳酰化3 意义：意义：a)a)药物本身有酰基药物本身有酰基, ,是重要的药效基团。是重要的药效基团。HNOOOONO2硝苯地平硝苯地平b) 在前药在前药(prodrug)的制备中，通过酰化反应生成酯、的制备中，通过酰化反应生成酯、酰胺等来改变原来药物的理化性质，降低毒副作酰胺等来改变原来药物的理化性质，降低毒副作用，改善药物的体内代谢，提高疗效等。用，改善药物的体内代谢，提高疗效等。 例如例如：氯霉素与棕榈酸成酯制得的棕榈氯霉素：氯

3、霉素与棕榈酸成酯制得的棕榈氯霉素(Chloraphenicol palmitate),消除了氯霉素的苦味，消除了氯霉素的苦味，便于儿童服用。便于儿童服用。c) 合成手段合成手段,通过酰基的氧化，还原，加成，重排成肟通过酰基的氧化，还原，加成，重排成肟 等反应转化为其它基团。等反应转化为其它基团。羧酸羧酸酯酸酐酰卤酰胺乙烯酮COOH*COO*RCOOCOCOX*CONH2CONR2CH2=C=O,常用的酰化试剂常用的酰化试剂R-C-ZO+ SHOR-C-S+ H+ + Z-Z= Hal, OCOR, OH, OR, NHR S = RNH, RO, Ar第一节第一节 酰化反应机理酰化反应机理酰化

4、反应酰化反应：在有机化合物分子中的碳，氧，氮，硫等原子上引入：在有机化合物分子中的碳，氧，氮，硫等原子上引入酰基的反应。其产物分别是酮（醛），酰胺，酯或硫醇酯。酰基的反应。其产物分别是酮（醛），酰胺，酯或硫醇酯。酰基引入方式可分为直接酰化和间接酰化。按酰基的导入位置，酰基引入方式可分为直接酰化和间接酰化。按酰基的导入位置，可分为氧原子，氮原子和碳原子上的酰化。氧，氮原子上的酰化可分为氧原子，氮原子和碳原子上的酰化。氧，氮原子上的酰化为直接酰化，碳原子上的酰化既有直接酰化又有间接酰化。为直接酰化，碳原子上的酰化既有直接酰化又有间接酰化。将酰基直接引入到有机化合物分子中。将酰基直接引入到有机化合物

5、分子中。1）直接亲电酰化）直接亲电酰化1.直接酰化直接酰化：2022年5月7日星期六西南民族大学化环学院7s-BuLiCO-110oCs-BuCOLiONH4Cl-11O0COHC-Bu-sOCH3-CHOBz2O290-95oC, 8hCH3-C=ORCH=CH2CH3-C-CH2-CH2RO2.间接酰化间接酰化：在有机化合物分子中首先引入酰基的等价体，经处：在有机化合物分子中首先引入酰基的等价体，经处理给出酰基。理给出酰基。2 2）直接亲核酰化）直接亲核酰化3 3）直接自由基酰化）直接自由基酰化2022年5月7日星期六西南民族大学化环学院8R-CHO +HSHSR-CHSSn-C4H9Li

6、R-CSSLiRX-LiXR-CSSRH2O/HgCl2R-C-RO1）间接亲电酰化）间接亲电酰化2）间接亲核酰化）间接亲核酰化+R2N-C H -C l.O P O C l2+ R2N H + H C lN (C H3)2-HO P O C l2N (CH3)2C lH2ON (C H3)2CH ON R2在氧，氮原子上引入酰基的反应多属于直接亲核酰化，而在碳在氧，氮原子上引入酰基的反应多属于直接亲核酰化，而在碳原子上引如酰基，有的为亲电（如付克反应），有的属于亲核原子上引如酰基，有的为亲电（如付克反应），有的属于亲核酰化剂（如上述制取醛，酮的反应）酰化剂（如上述制取醛，酮的反应）. .20

7、22年5月7日星期六西南民族大学化环学院94. 酰化剂活性酰化剂活性:当酰化剂当酰化剂(RCOZ)中的中的R基相同时基相同时,其酰化能力随其酰化能力随Z- 的离去能力增大而增加的离去能力增大而增加。RCO+ClO4-RCO+BF4-RCOX(RCO)2ORCOOR, RCOOHRCONHRNNNOCORNNNCORNNNCORCH3OH + PhCOCF(CF3)2TMEDA20oC, 30minCH3OCOPh3. 被酰化物的活性被酰化物的活性：被酰化物的亲核性越强，越容易被酰化被酰化物的亲核性越强，越容易被酰化。RCH2- RNH- RO- RNH2 ROH酰化剂的酰化能力一般随离去基团的

8、稳定性增加而增大。一些酰化剂的酰化能力一般随离去基团的稳定性增加而增大。一些活性酯及活性酰胺也是很好的酰化剂活性酯及活性酰胺也是很好的酰化剂.2022年5月7日星期六西南民族大学化环学院10羧酸羧酸酯酸酐酰卤酰胺乙烯酮COOH*COO*RCOOCOCOX*CONH2CONR2CH2=C=O,常用的酰化试剂常用的酰化试剂 在氧在氧、氮和碳原子上的大部分酰化反应都属于亲电酰化，氮和碳原子上的大部分酰化反应都属于亲电酰化，这是因为在通常反应条件下羰基的碳原子显部分正电性。由于这是因为在通常反应条件下羰基的碳原子显部分正电性。由于酰化试剂种类和酰化能力的强弱不同，又可将酰化历程分为单酰化试剂种类和酰化

9、能力的强弱不同，又可将酰化历程分为单分子历程和双分子历程。分子历程和双分子历程。1.亲电反应机理亲电反应机理一、电子反应机理一、电子反应机理 酰化剂在催化剂的作用下解离出酰基正离子酰化剂在催化剂的作用下解离出酰基正离子(1),(1)再于被酰再于被酰化物发生亲电取代反应生成酰化产物化物发生亲电取代反应生成酰化产物(2). 酰卤酰卤、酸酐等强酰化剂的酸酐等强酰化剂的酰化反应趋向于按单分子历程进行。酰化反应趋向于按单分子历程进行。1）单分子历程）单分子历程-酰卤、酸酐酰卤、酸酐2022年5月7日星期六西南民族大学化环学院122.2.双分子历程双分子历程 酰化剂中的羰基与被酰化物结构中的羟基酰化剂中的

10、羰基与被酰化物结构中的羟基、氨基间进行氨基间进行亲电反应，生成中间过度态亲电反应，生成中间过度态(3),(3)再解离出离去基团再解离出离去基团Z-,脱去质子脱去质子生成酰化产物生成酰化产物(2).另一种可能的机理是被酰化物与酰化试剂羰基另一种可能的机理是被酰化物与酰化试剂羰基加成生成四面体过渡态加成生成四面体过渡态(4),(4)再解离出离去基团再解离出离去基团Z-,脱去质子生成脱去质子生成酰化产物酰化产物(2).羧酸，羧酸，羧酸酯和酰胺羧酸酯和酰胺等酰化剂的酰化反应趋向于按等酰化剂的酰化反应趋向于按双分子历程进行。双分子历程进行。Z的电负性越大，离去能力越强，其酰化能力越强。判断方法为：的电负

11、性越大，离去能力越强，其酰化能力越强。判断方法为：HZ的的Ka越大或越大或Pka越小，酸性越强越小，酸性越强.亲核能力越强，越容易酰化，可以根据被酰化物亲核能力越强，越容易酰化，可以根据被酰化物R-YH碱性来衡碱性来衡量量 RNH2ROHRHR的影响：在的影响：在O，N酰化中，酰化中，R=Ar时，活性下降，故时，活性下降，故RNH2 ArNH2、ROHArOHR的影响：立体位阻大，酰化困难的影响：立体位阻大，酰化困难.3）酰化剂的强弱顺序）酰化剂的强弱顺序4）被酰化物的活性）被酰化物的活性极性反转极性反转-a氰醇衍生物氰醇衍生物 T,1976,32,1943产物复杂，应用有限产物复杂，应用有限

12、.2. 亲核反应机理亲核反应机理二、自由基反应机理二、自由基反应机理2022年5月7日星期六西南民族大学化环学院15ROH+RCOLRCOOR + HL第二节第二节 氧原子的酰化反应氧原子的酰化反应1. 是一类形成羧酸酯的反应是一类形成羧酸酯的反应2. 是羧酸的酯化反应是羧酸的酯化反应3. 是羧酸衍生物的醇解反应是羧酸衍生物的醇解反应2022年5月7日星期六西南民族大学化环学院16R-C-OHOH+R-C-OHOHROHR-C-OHOHORHR-C-OHOH2ORH2OR-C-OROHH+R-C-ORO醇羟基的氧原子有亲核性，所以醇的醇羟基的氧原子有亲核性，所以醇的O-酰化一般均为直接亲电酰化

13、一般均为直接亲电酰化，其酰化产物是羧酸酯。根据所用酰化试剂的不同，可酰化，其酰化产物是羧酸酯。根据所用酰化试剂的不同，可分为单分子和双分子两种反应历程。分为单分子和双分子两种反应历程。伯醇伯醇仲醇仲醇叔醇，苄醇，烯丙醇。叔醇，苄醇，烯丙醇。醇的酰化试剂：羧酸，羧酸酯，酸酐，酰氯，酰胺，烯酮。醇的酰化试剂：羧酸，羧酸酯，酸酐，酰氯，酰胺，烯酮。一一 醇的醇的O-酰化酰化1）反应机理：直接亲电酰化）反应机理：直接亲电酰化1.羧酸为酰化剂羧酸为酰化剂酯化反应的机理*1 加成消除机理加成消除机理OCH3C-OHH+OHCH3C-OHHOC2H5CH3-C-OHOHHOC2H5+双分子反应一步活化能较高

14、质子转移加成消除四面体正离子CH3-C-OH2OHOC2H5+-H2O-H+OHCH3C-OC2H5OCH3C-OC2H5按加成消除机制进行反应，是酰氧键断裂* 3oROH按此反应机理进行酯化。苄基及烯丙基醇也如此* 由于R3C+易与碱性较强的水结合，不易与羧酸结合， 故逆向反应比正向反应易进行。所以3oROH的酯化 反应产率很低。*2 碳正离子机理碳正离子机理属于SN1机理该反应机理也从同位素方法中得到了证明(CH3)3C-OHH+(CH3)3COH2+-H2OOR-C-OC(CH3)3+OHR-C-OC(CH3)3(CH3)3C+O=C-ROH-H+按SN1机理进行反应，是烷氧键断裂OCH

15、3C-O18H+ (CH3)3COH+ H2OCH3C-OC(CH3)3O18仅有少量空阻大的羧酸按此反应机理进行仅有少量空阻大的羧酸按此反应机理进行*3 酰基正离子机理酰基正离子机理CH3CH3CH3C-OHOCH3CH3CH3C-OH2O+CH3CH3CH3C-OCH3OCH3CH3CH3C-OCH3O+HCH3CH3CH3CO+CH3CH3CH3CO+H2SO4(浓)-H+属于SN1机理78%CH3OH2022年5月7日星期六西南民族大学化环学院20R-OH + RCOOHRCOOR +H2O提高收率提高收率: (1)增加反应物浓度增加反应物浓度 (2)不断蒸出反应产物之一不断蒸出反应产

16、物之一 (3)添加脱水剂或分子筛除水。（无水添加脱水剂或分子筛除水。（无水 CuSO4，无，无 水水AI2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC）加快反应速率加快反应速率: (1)提高温度提高温度 (2)催化剂催化剂(降低活化能降低活化能)2) 羧酸为酰化剂羧酸为酰化剂3）影响因素）影响因素 羧酸的酸性越强，其酰化能力越强。羧酸的酸性主要受其结羧酸的酸性越强，其酰化能力越强。羧酸的酸性主要受其结结构中的电子效应（诱导效应和共轭效应）及立体效应的影响。结构中的电子效应（诱导效应和共轭效应）及立体效应的影响。（1）羧酸结构的影响）羧酸结构的影响：2022年5月7日星期六西南民族大学化环学院21p

17、-O2NC6H4COOH p-ClC6H4COOH C6H4COOH p-CH3OC6H4COOH o-O2NC6H4COOH p-O2NC6H4COOH m-O2NC6H4COOH C6H4COOH羰基的羰基的位有吸电子基的羧酸位有吸电子基的羧酸位无吸电子基的羧酸位无吸电子基的羧酸位给电子位给电子基的羧酸。基的羧酸。（a ）诱导效应的影响）诱导效应的影响（b ）共轭效应的影响）共轭效应的影响 当羰基的当羰基的位上连有不饱和烃基和芳基时，除受到基团的诱位上连有不饱和烃基和芳基时，除受到基团的诱导效应影响外，同时还受到共轭效应的影响，其结果是：不饱导效应影响外，同时还受到共轭效应的影响，其结果是

18、：不饱和脂肪酸和脂肪酸、芳酸的酸性略微强于相应的饱和脂肪酸。除此之外，芳酸的酸性略微强于相应的饱和脂肪酸。除此之外，芳环上取代基的种类及位置对芳酸的酸性也有影响。芳环上取代基的种类及位置对芳酸的酸性也有影响。（c）立体效应的影响）立体效应的影响R的体积若庞大的体积若庞大,则亲核试剂对羰基的进攻有位阻则亲核试剂对羰基的进攻有位阻,不利于反应进行不利于反应进行2022年5月7日星期六西南民族大学化环学院22GCGOHOH立体位阻大的芳酸很难进行酯化反应立体位阻大的芳酸很难进行酯化反应, ,如邻位二取代的苯甲酸如邻位二取代的苯甲酸, ,由由于其邻位的两个取代基分别处于羰基正离子所在的平面上于其邻位的

19、两个取代基分别处于羰基正离子所在的平面上、下，阻下，阻止了醇的氧原子的亲核进攻，使酰化反应难于进行，因此对于邻位止了醇的氧原子的亲核进攻，使酰化反应难于进行，因此对于邻位二取代的苯甲酸酯的合成一般多采用其盐类（一般为碱金属盐，银二取代的苯甲酸酯的合成一般多采用其盐类（一般为碱金属盐，银盐盐, ,汞盐等）在无水条件下与卤代烃作用。汞盐等）在无水条件下与卤代烃作用。 醇羟基的亲核性越强，其反应活性越强，酰化反应越容易进行。醇羟基的亲核性越强，其反应活性越强，酰化反应越容易进行。醇羟基的亲核能力受到其结构的立体效应和电子效应的影响。醇羟基的亲核能力受到其结构的立体效应和电子效应的影响。（a a）立体

20、效应的影响）立体效应的影响 羟基羟基位的立体位阻影响氧原子对羰基位的立体位阻影响氧原子对羰基C C原子的亲核进攻，使原子的亲核进攻，使得醇羟基的亲核能力降低，一般情况下醇的活性顺序为：甲醇得醇羟基的亲核能力降低，一般情况下醇的活性顺序为：甲醇 伯伯醇醇 仲醇仲醇 叔醇，烯丙醇，苄醇。叔醇，烯丙醇，苄醇。(2) 醇结构的影响醇结构的影响2022年5月7日星期六西南民族大学化环学院23COHCOH2-H2OCH+C OCORRCOOH-H+C-H2O-H+C OH其中叔醇由于其立体位阻大且在酸性介质中易脱出羟基而形成其中叔醇由于其立体位阻大且在酸性介质中易脱出羟基而形成较稳定的叔碳正离子，使酰化反

21、应趋向于按烷氧键断裂的单分较稳定的叔碳正离子，使酰化反应趋向于按烷氧键断裂的单分子历程进行，从而使酰化反应难以完成。反应过程中所生成的子历程进行，从而使酰化反应难以完成。反应过程中所生成的碳正离子既可以与酸反应生成酯，又可以与水反应生成原来的碳正离子既可以与酸反应生成酯，又可以与水反应生成原来的醇，但由于醇，但由于水的亲核性强于羧酸水的亲核性强于羧酸，所以叔碳正离子倾向于与水，所以叔碳正离子倾向于与水作用而使反应逆转。另外，由于烯丙醇，苄醇易脱去羟基而形作用而使反应逆转。另外，由于烯丙醇，苄醇易脱去羟基而形成较稳定的碳正离子，所以也表现出同叔醇类似的性质。成较稳定的碳正离子，所以也表现出同叔醇

22、类似的性质。2022年5月7日星期六西南民族大学化环学院24 羟基羟基位的吸电子基团（如卤素，硝基）可以通过诱导效应位的吸电子基团（如卤素，硝基）可以通过诱导效应降低羟基降低羟基O原子上的电子云密度，从而降低其亲核能力，使其原子上的电子云密度，从而降低其亲核能力，使其活性降低。对于烯丙醇和苄醇，由于其分子结构中存在着活性降低。对于烯丙醇和苄醇，由于其分子结构中存在着p-共共轭体系，而使羟基轭体系，而使羟基O原子的亲核能力降低，因此其反应活性较原子的亲核能力降低，因此其反应活性较低。低。 催化剂可以通过提高酰化剂（羧酸）或被酰化物（醇）的催化剂可以通过提高酰化剂（羧酸）或被酰化物（醇）的反应活性

23、来加速酰化反应的进行，因此在各类酰化反应中一反应活性来加速酰化反应的进行，因此在各类酰化反应中一般都要加入催化剂。般都要加入催化剂。（3）催化剂的影响）催化剂的影响（a）电子效应的影响）电子效应的影响a) 用来提高羧酸反应活性的催化剂用来提高羧酸反应活性的催化剂质子酸，质子酸，Lewis酸，酸， DCC 等。等。2022年5月7日星期六西南民族大学化环学院25HOOCCH2CH2CHCOOHNH2ROH/HBF4/Na2SO425-60oCROOCCH2CH2CHCOOHNH2HHOHCH2COOHTsOH/PhHHHOOR COOHH+R COHOHR COHOH1) 质子酸催化法质子酸催化

24、法：浓硫酸，高氯酸，四氟硼酸，氯化氢气体，：浓硫酸，高氯酸，四氟硼酸，氯化氢气体，苯磺酸，对甲苯磺酸。苯磺酸，对甲苯磺酸。2022年5月7日星期六西南民族大学化环学院26CH=CH-COOH+ CH3OHBF3/Et2OCH=CH-COOCH3R COOHAlCl3R COOHAlCl3配位键(增加C的正电性)CH3COOH + CH3OH10minCH3COOCH394%2) Lewis酸催化法酸催化法：BF3, AlCl3, FeCl3, TiCl43)Vesley法法：强酸型离子交换树脂加硫酸钙法：强酸型离子交换树脂加硫酸钙法,催化能力强，收催化能力强，收率高，条件温和。率高，条件温和。

25、例如例如OHHOCH3(CH2)3COOH100CH=CH-COOCH3OHOC(CH2)3CH3O+ H2OOHOHHOCOOC12H25CH=CH-COOH+CH3OHBF3/Et2OOHOHHOCOOH+ C12H25OHTsOHXylene对 甲 苯 磺 酸2022年5月7日星期六西南民族大学化环学院28R-N=C=N-RCH3-N=C=N-C(CH3)3CH3CH2-N=C=N-(CH2)3-NEt2(CH3)2CH-N=C=N-CH(CH3)2N C NNO(CH2)2NCN+R-C-OHOOR-CH-OCNHHNCHNHNOCRO+OR-CH-OCNHNH+活性酯4)二环己基碳二

26、亚胺二环己基碳二亚胺(DCC)法法：条件温和，收率高，立体选择：条件温和，收率高，立体选择性强，价格昂贵，适宜于结构复杂的酯的合成（抗生素及多性强，价格昂贵，适宜于结构复杂的酯的合成（抗生素及多态）。对具有敏感基团和结构复杂的酯的合成可在反应中加态）。对具有敏感基团和结构复杂的酯的合成可在反应中加入入p-二甲氨基吡啶二甲氨基吡啶(DMAP),4-吡咯烷基吡啶吡咯烷基吡啶(PPY).2022年5月7日星期六西南民族大学化环学院29RCOOH + RCH2OHDCCRCOOCH2RPhCOOH + PhOHDCC/PPYPhCOOPh94%OOCH2OH+ICOOHDCC/DMAPOOCH2O C

27、OI96%OHH3COCH3COOHHO CHCH3H2C+DCC/Et2OR.T.20minOHH3COCH3COOH酰化能力弱，因为可形成分子内氢键OHH3COCH3COO CHCH3H2C2022年5月7日星期六西南民族大学化环学院30NNCOOC2H5COOC2H5+ Ph3PC2H5-C-N-N-COOC2H5OPPh3RCOOHC2H5-C-NH-N-COOC2H5OPPh3a.RCOOa +CHORRRCORRRPh3PCORRRC-ROOOHODEAD/Ph3P/PhCOOHOOOCPhOOOHOK2CO3MeOHRCOO-b5) 偶氮二羧酸二乙酯偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)法

28、法（活化醇制备羧酸酯）（活化醇制备羧酸酯） 由于受到三苯基膦的位阻影响，伯醇和仲醇较容易和活性由于受到三苯基膦的位阻影响，伯醇和仲醇较容易和活性中间体中间体a作用生成中间体作用生成中间体b,当当b与羧酸作用时，由于受到三苯基与羧酸作用时，由于受到三苯基膦的屏蔽作用，羧酸根离子只能从背面进攻，使原来的醇的构膦的屏蔽作用，羧酸根离子只能从背面进攻，使原来的醇的构型发生反转，从而使酯化反应具有立体选择性。型发生反转，从而使酯化反应具有立体选择性。2022年5月7日星期六西南民族大学化环学院311 1）伯醇酯的制备）伯醇酯的制备NHOONOOHOHHHHHHO+CO2HNO2DEAD/PPh3rt,1

29、hNHOONOOHOHHHHHOO2NO(83%)OOHCO2HHOHAcHNOHHOOHDowex50X8(H+)resinCH3OH,rt, 2hOOHCO2CH3HOHAcHNOHHOOH94%抗禽流感药扎那米韦中间体（4）应用特点：）应用特点： 伯醇羟基的活性最大伯醇羟基的活性最大,因此在伯因此在伯、仲仲、叔醇羟基同时存在时叔醇羟基同时存在时,可以利用他们之间的活性差别可以利用他们之间的活性差别,进行选择性的酰化或对其进行保护。进行选择性的酰化或对其进行保护。2022年5月7日星期六西南民族大学化环学院32N NH HO OPhPh+NCCH2COOHDCC/THF55oC,10hN

30、NC CN NH H2 2C CC CO OO OPhPh93%OH+O2NOHODEAD/PPh3/THFr.t., 14hO2NOO(86%)薄荷仲醇的酯化薄荷仲醇的酯化2）仲醇酯的制备）仲醇酯的制备 仲醇羟基的活性中等，反应中一般需要加入质子酸。仲醇羟基的活性中等，反应中一般需要加入质子酸。DCC ,DEAD等作催化剂。等作催化剂。2022年5月7日星期六西南民族大学化环学院33NHH3COCH2CO2HCH3(CH3)3COHDCC/ZnCl2NHH3COCH2CO2C(CH3)3CH387%H3C(H2C)10CO2HOHOH(CH2)2CH3p-TsOH/CH2Cl224hOO(C

31、H2)2CH3OHH3C(H2C)1087%3）叔醇酯的制备）叔醇酯的制备 叔醇羟基的活性较差，且在以羧酸为酰化剂的反应中容易脱去叔醇羟基的活性较差，且在以羧酸为酰化剂的反应中容易脱去羟基而形成较稳定的叔碳正离子，从而使酰化反应难以完成，因此羟基而形成较稳定的叔碳正离子，从而使酰化反应难以完成，因此反应中一般需要加入反应中一般需要加入DCC 类催化剂。类催化剂。4）内酯的制备）内酯的制备 同一分子结构中如果同时存在羧基和羟基，若两者的位置适同一分子结构中如果同时存在羧基和羟基，若两者的位置适合，在一定的条件下反应可得到内酯类化合物，且一般分子内酰合，在一定的条件下反应可得到内酯类化合物，且一般

32、分子内酰化反应优先于分子间酰化。化反应优先于分子间酰化。2. 羧酸酯为酰化剂羧酸酯为酰化剂RCOOR + ROHRCOOR + ROHRCOOR + RCOOHRCOOR + RCOOHRCOOR + RCOORRCOOR + RCOOR酯可与醇酯可与醇、羧酸或酯分子中的烷氧基进行交换。羧酸或酯分子中的烷氧基进行交换。(1)反应通式反应通式最广最广2022年5月7日星期六西南民族大学化环学院35RCOORHR-C-O-ROHROHROHC OHRORROHR-C-O-ROHHR-C-ORORCOOR + RORCOROROR-C-ORORO增强羧酸酯的活性。增强羧酸酯的活性。常用硫酸，常用硫酸

33、，TsOH, Lewis酸。酸。醇钠进行催化醇钠进行催化增强醇的活性增强醇的活性R2OHB:R2O-R COOR1CO-ROR2OR1-R1O-R COOR22）反应机理）反应机理 酸催化机理酸催化机理 碱催化机理碱催化机理2022年5月7日星期六西南民族大学化环学院36 反应中作为酰化剂的酯反应中作为酰化剂的酯(RCOOR)的结构，被酰化物醇的的结构，被酰化物醇的结构以及催化剂，溶剂和温度等反应条件对酰化反应的结果结构以及催化剂，溶剂和温度等反应条件对酰化反应的结果均产生一定的影响均产生一定的影响.）影响因素：）影响因素：a ) R 基团的影响基团的影响 酯羰基的酯羰基的位上连有吸电子基团时

34、，吸电子效应使酯羰基的碳原位上连有吸电子基团时，吸电子效应使酯羰基的碳原子上的电子云密度降低，亲电性增强，所以活性顺序为：子上的电子云密度降低，亲电性增强，所以活性顺序为：位位有吸电子基的酯有吸电子基的酯位无吸电子基的酯。酯羰基的位无吸电子基的酯。酯羰基的位上连有不位上连有不饱和烃基和芳基时，除受到基团的诱导效应影响外，同时还受饱和烃基和芳基时，除受到基团的诱导效应影响外，同时还受到共厄效应的影响，因此不饱和脂肪酸酯，芳香酸酯的活性略到共厄效应的影响，因此不饱和脂肪酸酯，芳香酸酯的活性略强于相应的饱和脂肪酸酯。强于相应的饱和脂肪酸酯。1）羧酸酯结构的影响）羧酸酯结构的影响2022年5月7日星期

35、六西南民族大学化环学院37H2NCO2C2H5HOCH2CH2N(C2H5)2C2H5ONaH2NCO2CH2CH2N(C2H5)292%92%CH3CH2CO2CH3+HOOHNaHSO4-SiO270oC,2hHOOCOCH2CH3b) R 基团的影响基团的影响 酰化能力还与酰化能力还与RO的共扼酸的共扼酸ROH的酸性大的酸性大小有关，小有关，ROH的酸性越强，酯的酰化能力越强，所以一般的酸性越强，酯的酰化能力越强，所以一般羧酸酯的活性顺序为：羧酸酯的活性顺序为：RCOOArRCOOCH3RCOOC2H5 ,即羧酸苯酚酯的活性最强，羧酸甲酯次之。即羧酸苯酚酯的活性最强，羧酸甲酯次之。2)

36、羧酸酯为酰化剂的酰化反应中，酸碱催化剂的选择主要取羧酸酯为酰化剂的酰化反应中，酸碱催化剂的选择主要取决于醇的性质。若用含有碱性基团的醇或叔醇进行酯交换决于醇的性质。若用含有碱性基团的醇或叔醇进行酯交换反应，一般适宜采用反应，一般适宜采用醇钠醇钠等碱性催化剂。以硅藻土为载体等碱性催化剂。以硅藻土为载体的的Lewis酸及强酸型离子交换树脂为催化剂，可对酸及强酸型离子交换树脂为催化剂，可对多羟基多羟基化化合物进行单酰化或选择性酰化，伯醇与仲醇及伯醇与酚之合物进行单酰化或选择性酰化，伯醇与仲醇及伯醇与酚之间进行选择性酯化。间进行选择性酯化。2022年5月7日星期六西南民族大学化环学院38H2CC CO

37、CH3OH3CH2CC COOC4H9OH3C+ C4H9OHH2SO4OCH2CH2COOCH2CCH2OHOCH3+CH3OHCH3ONaCH3COOCCH3OOCH3COOOHCOCH3OH3C+CH3OHCH3ONa回流+2. 羧酸酯为酰化剂羧酸酯为酰化剂 例：例：局麻药丁卡因局麻药丁卡因CCOOCH2CH3OHN+CH3HOCH3CH2ONaCH3Br60-80,45minCCOOOHNCH3CCOOOHNCH3ch3Br(77%)抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成2022年5月7日星期六西南民族大学化

38、环学院41NS CRONSNNS CClONSHRCOOHRCOOHRCOCl+SPh3PPh3P=OEt3NEt3N2,2-二吡啶二硫化物吡啶硫酚2-吡啶硫醇酯2)羧酸酯为酰化剂羧酸酯为酰化剂 - 活性酯的应用活性酯的应用用于大环内酯，内酰胺类化合物的合成，收率高，条件温和。用于大环内酯，内酰胺类化合物的合成，收率高，条件温和。 如果增加酯的反应活性如果增加酯的反应活性,可增加可增加R1O-的离去能力的离去能力,即增加即增加R1OH的酸性。一些取代的酚酯，芳杂环酯和硫醇酯活性较强，可用于的酸性。一些取代的酚酯，芳杂环酯和硫醇酯活性较强，可用于于活性差的醇和结构复杂的化合物的酯化反应。于活性差

39、的醇和结构复杂的化合物的酯化反应。 羧酸硫醇酯羧酸硫醇酯2022年5月7日星期六西南民族大学化环学院42NSCO(CH2)nOHNHSCO(CH2)nONHSCO(CH2)nOOCO(CH2)nNHSn=14(88%)+ NCH3Cl.INCH3O-C-RO+RCOOHa aa)中由于正电荷的作用使羧羰基的活性增强。中由于正电荷的作用使羧羰基的活性增强。羧酸吡啶酯羧酸吡啶酯2022年5月7日星期六西南民族大学化环学院43NCH3XNCH3o+HO(CH2)nCOOHEt3N,7.5-8hINCH3OICO(CH2)nOHCOOn(H2C)+O2NNO2O2NOCOR 用用2,4,6-三硝基氯苯

40、三硝基氯苯(Cl-TNB) 与羧酸盐作用可生成活性与羧酸盐作用可生成活性酯中间体羧酸酯中间体羧酸2,4,6-三硝基苯酯，由于结构中三个强吸电子三硝基苯酯，由于结构中三个强吸电子基的作用，使之活性较强。对位阻大的醇酯化不好。基的作用，使之活性较强。对位阻大的醇酯化不好。3）羧酸三硝基苯酯）羧酸三硝基苯酯2022年5月7日星期六西南民族大学化环学院44COONa+ ROHCl-TNBCOORR= CH3- (96%)R= i-Pr- (22%)R = t-Bu- (7%)O2NNO2O2NClO2NNO2O2NOCORROH+R-C-OHO+R-C-ORO难 于 分 离 ,所 以 三 种 物 质

41、一 起 加 入4）羧酸异丙烯酯）羧酸异丙烯酯羧酸与丙炔在催化剂作用下加成可得羧酸异丙烯酯。该法适用于羧酸与丙炔在催化剂作用下加成可得羧酸异丙烯酯。该法适用于立体障碍大的羧酸。立体障碍大的羧酸。2022年5月7日星期六西南民族大学化环学院45Cn-C4H9n-C7H15n-C18H37COOHCn-C4H9n-C7H15n-C18H37COOCCH2CH3+ H3C CCHZn2+175n-C18H37-OH/H+ ,6minCn-C4H9n-C7H15n-C18H37COOC18H37-nCH3CCH3O+OH+ CH3C-OOP(NCH2CH2)3N/THFMereflux 14hOAc97

42、%2022年5月7日星期六西南民族大学化环学院46NNNOHPhCOCl/Et3Nr.tNNNOCOPhCH-CH-CH2CH2OHOHCH-CH-CH2CH2OHOCOPh93%3.酸酐为酰化剂酸酐为酰化剂该法可在伯，仲醇同时存在时选择性地酰化伯醇，在氨基及羟该法可在伯，仲醇同时存在时选择性地酰化伯醇，在氨基及羟基同时存在时选择性地酰化氨基。基同时存在时选择性地酰化氨基。5）其它活性酯）其它活性酯 1羟基苯并三唑羟基苯并三唑(HOBt)的羧酸酯的羧酸酯 酸酐是一个强酰化剂酸酐是一个强酰化剂, ,可对各种类型的羟基进行酰化可对各种类型的羟基进行酰化, ,反应不可反应不可逆逆, ,该反应多在酸或

43、碱催化下进行该反应多在酸或碱催化下进行, ,单分子亲电取代反应。羰基的单分子亲电取代反应。羰基的位位上连有吸电子基团，可使其亲电性增强。上连有吸电子基团，可使其亲电性增强。1）反应通式）反应通式 酰化剂包括各种脂肪族和芳香族的酸酐，被酰化物包括酰化剂包括各种脂肪族和芳香族的酸酐，被酰化物包括各种伯各种伯,仲仲,叔醇叔醇;催化剂包括质子酸催化剂包括质子酸,Lewise酸和有机碱；溶剂酸和有机碱；溶剂包括醇类，醚类，卤代烃类等。包括醇类，醚类，卤代烃类等。2）反应机理）反应机理OCRCOOROCROHCROHOHCRCOOR+ H+ 催化催化OCRCOORA lC l3CROOCRO A lC l

44、3+ Lewis酸催化酸催化无机碱：（无机碱：（Na2CO3、NaHCO3、 NaOH) 去酸剂；有机碱：吡去酸剂；有机碱：吡啶，啶， Et3N碱催化碱催化:2022年5月7日星期六西南民族大学化环学院49CH3OH+ Ac2ODMAF回流例C3H7COHCH3CH3+CCOOOEt3NTEACH3OAcCCOOOOHCCH3C3H7CH32022年5月7日星期六西南民族大学化环学院50 三氟甲基磺酸盐（三氟甲基磺酸盐（Sc(CF3SO3)3,Cu(CF3SO3)3, Bi(CF3SO3)3等等)催化剂是一类新催化剂，比吡啶类催化剂更有效，可以与催化剂是一类新催化剂，比吡啶类催化剂更有效，可以

45、与各种醇在温和条件下反应，以高收率制得羧酸酯。各种醇在温和条件下反应，以高收率制得羧酸酯。4）三氟甲基磺酸盐为催化剂）三氟甲基磺酸盐为催化剂 通常以乙酸酐本身为溶剂；作为催化剂的三乙胺及吡通常以乙酸酐本身为溶剂；作为催化剂的三乙胺及吡啶也可作为反应溶剂；另外也可选用水，二氯甲烷，氯仿，啶也可作为反应溶剂；另外也可选用水，二氯甲烷，氯仿，PE,乙腈，乙腈，EA,苯，甲苯等其它溶剂。苯，甲苯等其它溶剂。5）采用简单的乙酸酐及丙酸酐为酰化剂）采用简单的乙酸酐及丙酸酐为酰化剂2022年5月7日星期六西南民族大学化环学院51NOHCH3CH3(C2H5CO)2O/Py/HCl(gas)NOCOC2H5C

46、H3CH3HCl单一酸酐的种类较少，因此应用受限。单一酸酐的种类较少，因此应用受限。例：镇痛药阿法罗定（安那度尔）的合成例：镇痛药阿法罗定（安那度尔）的合成 OOH+ Ac2OPyOOAc81%（4）应用特点）应用特点a)a)单一酸酐为酰化剂单一酸酐为酰化剂单一酸酐应用有限，一般使用混合酸酐单一酸酐应用有限，一般使用混合酸酐.b)b)混合酸酐的应用混合酸酐的应用 CROOOCF3C(CF3CO)2O+RCOOH+CF3COOH羧酸-三氟乙酸混合酸酐的制备OCRCOOF3COHCRCOOF3CCROCF3COOHH+（适用于立体位组较大的羧酸的酯化，临时制备）为了减少副（适用于立体位组较大的羧酸

47、的酯化，临时制备）为了减少副反应，醇要过量；在反应时，先制备混合酸酐，再滴加醇。反应，醇要过量；在反应时，先制备混合酸酐，再滴加醇。1) 羧酸羧酸-三氟乙酸混合酸酐三氟乙酸混合酸酐2022年5月7日星期六西南民族大学化环学院53(CF3CO)2OH2NCH2OH+CH3CH2COOHH2NCH2OCOCH2CH373%95%2022年5月7日星期六西南民族大学化环学院54HOCH2OHAc2O, BF3.Et2OAc2O, PyHOCH2OAcAcOCH2OAc68%62%2) 三丁基膦作催化剂，可在中性条件下进行，尤其适用于对三丁基膦作催化剂，可在中性条件下进行，尤其适用于对酸碱敏感的化合物

48、的酰化酸碱敏感的化合物的酰化.当醇，酚羟基共存时，用三氟化当醇，酚羟基共存时，用三氟化硼可对醇羟基进行选择性酰化。硼可对醇羟基进行选择性酰化。2022年5月7日星期六西南民族大学化环学院55OCRSO2ORRCOOH + RSO2ClRCOCl + RSO2ClCRO+RSO2OH）羧酸磺酸混合酸酐）羧酸磺酸混合酸酐 该法适用于各种立体为阻较大的醇的酰化，尤其适用于该法适用于各种立体为阻较大的醇的酰化，尤其适用于对酸敏感的醇如叔醇，丙炔醇，烯丙醇。对酸敏感的醇如叔醇，丙炔醇，烯丙醇。RCOOHTsCl/Py0oCR-C-O-SOOOROHRCOOR + TsOH2022年5月7日星期六西南民族

49、大学化环学院56R-COOH + ONOPOClNOO-HClR-C-O-PONOOO2ROHr.tRCOOR羧酸与卤（取）代磷酸酯作用得到酸酐。羧酸与卤（取）代磷酸酯作用得到酸酐。BOP-Cl DPPA）羧酸磷酸混合酸酐）羧酸磷酸混合酸酐2022年5月7日星期六西南民族大学化环学院57) 羧酸羧酸-多取代苯甲酸混合酸酐多取代苯甲酸混合酸酐ClClClCOClClClClCROOOC+ RCOOH2022年5月7日星期六西南民族大学化环学院58CClOClCClOOEtCEtOOOEtCClOOOCR碳 酸 酯RCOOH其 它 :6）其它混合酸酐，用于结构复杂的酯的制备其它混合酸酐，用于结构复

50、杂的酯的制备2022年5月7日星期六西南民族大学化环学院59ClOCRAlCl3CROAlCl4ClOCR+ AlCl3ClOCRAlCl3配位键,增大碳的正电性4 酰氯为酰化剂酰氯为酰化剂(酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇酸酐、酰氯均适于位阻较大的醇) a ) Lewis酸催化酸催化 1) 反应通式反应通式 酰化剂包括各种脂肪族和芳香族的酰氯酰化剂包括各种脂肪族和芳香族的酰氯;被酰化物包括各种伯被酰化物包括各种伯,仲仲,叔醇叔醇;催化剂包括催化剂包括Lewis酸酸,有机碱有机碱;溶剂包括醚类溶剂包括醚类,卤代烃类等卤代烃类等RCOCl+ R1OHCatSolventRCOOR1 + HCl无 机

51、 碱 :去 酸 剂有机碱 ：Py, Et3N, DMAPNN 4-吡 咯 烷 基 吡 啶PPY：NNCH3CH3DMAP：b) 碱催化碱催化NClOCR+COCl+OHPyRtCH3H3CCH3COCl+Et3-C-OHAgCNHMPT六 甲 基 磷 酰 胺NROCCOOCH3H3CCH3COOCEt3例如：例如：2022年5月7日星期六西南民族大学化环学院62b）催化剂的影响）催化剂的影响： 常用的碱催化剂有：吡啶，三乙胺，常用的碱催化剂有：吡啶，三乙胺，N,N-二二 甲基苯胺甲基苯胺,N,N-二甲基吡啶二甲基吡啶,NaOH,KOH,Na2CO3,K2CO3等等.吡啶类碱可中和反应吡啶类碱可

52、中和反应中产生的中产生的HCl,还有催化作用。还有催化作用。）影响因素）影响因素a） 酰氯的活性与结构有关酰氯的活性与结构有关。一般脂肪族酰氯。一般脂肪族酰氯芳酰氯芳酰氯 羰基的羰基的位有吸电子基的酰氯位有吸电子基的酰氯羰基的羰基的位无吸电子基的位无吸电子基的酰氯。芳酰氯邻位有取代基时，立体位阻原因，活性降低。酰氯。芳酰氯邻位有取代基时，立体位阻原因，活性降低。c）溶剂与温度的影响：）溶剂与温度的影响： 该类反应可选用氯仿等卤代烃，乙醚，该类反应可选用氯仿等卤代烃，乙醚，THF，DMF，DMSO等为溶剂一般在较低的温度下进行，酰氯采用滴加等为溶剂一般在较低的温度下进行，酰氯采用滴加的方法加入反

53、应体系中。对于较难酰化的醇，可以在回流温的方法加入反应体系中。对于较难酰化的醇，可以在回流温度下进行酰化度下进行酰化d）该类反应一般为不可逆反应。）该类反应一般为不可逆反应。（4）应用特点）应用特点选择性酰化选择性酰化非非1,2-二醇的酰化二醇的酰化86%有机锡体系实现选择性酰化有机锡体系实现选择性酰化)叔醇的酰化叔醇的酰化仲醇的酰化仲醇的酰化 镇静催眠药佐匹克隆（镇静催眠药佐匹克隆（Zopiclone）的合成采用酰氯法，选）的合成采用酰氯法，选用吡啶为催化剂用吡啶为催化剂加入加入Ag+、Li+盐，提高收率盐，提高收率NNNNClOONNCH3.HClClOPy/CH2Cl2NNNNClOON

54、N CH3O2022年5月7日星期六西南民族大学化环学院65CRONRRN的 共 轭 效 应 使 酰 胺 酯 化 作 用 弱5. 酰胺为酰化剂酰胺为酰化剂(活性酰胺活性酰胺) 1) 反应通式反应通式 酰化剂包括各种脂肪族和芳香族的酰化剂包括各种脂肪族和芳香族的N,N-二取代酰胺；被酰二取代酰胺；被酰化物包括各种伯，仲，叔醇；催化剂包括有机碱，氨基钠，氢化物包括各种伯，仲，叔醇；催化剂包括有机碱，氨基钠，氢化钠，醇钠，化钠，醇钠，DBU.溶剂可用醚类，卤代烃类等溶剂可用醚类，卤代烃类等酰酰RCONR1R2 + R3OHRCOOR3 + NHR1R2CatNNCNNORCNNOHNNH+RCOOH

55、+CO2CDI碳酰二咪唑）反应机理）反应机理 由于活性酰胺中酰胺键的氮原子处于缺电子的芳杂环上由于活性酰胺中酰胺键的氮原子处于缺电子的芳杂环上,诱导诱导效应的影响使得羰基碳原子的亲电性增强效应的影响使得羰基碳原子的亲电性增强;另一方面另一方面,离去基团为离去基团为含氮的五元芳杂环含氮的五元芳杂环,非常稳定非常稳定,因而使酰胺的反应活性得到加强因而使酰胺的反应活性得到加强RCNNORCNNOBrRCNNOBr+ NBS活性强的酰化剂BrNOONOONBS+ Br+ 酰基咪唑为酰化剂酰基咪唑为酰化剂（3）应用特点）应用特点2022年5月7日星期六西南民族大学化环学院68OHOH+t-BuNSOS6

56、5oCOHOCOBu-t91%PTT 活性酰胺活性酰胺PTT是一个较好的伯醇羟基选择性酰化剂是一个较好的伯醇羟基选择性酰化剂,反应在反应在中性条件下进行中性条件下进行,适用于对酸适用于对酸,碱不稳定的化合物碱不稳定的化合物. PTT为酰化剂为酰化剂2022年5月7日星期六西南民族大学化环学院696)乙烯酮为酰化剂乙烯酮为酰化剂(乙酰化乙酰化) 对于某些难以酰化的叔羟基对于某些难以酰化的叔羟基,酚羟基以及位阻较大的羟基酚羟基以及位阻较大的羟基采用本法采用本法 制备方法：制备方法：2022年5月7日星期六西南民族大学化环学院70H2CCOOHRH2CCOHORH3C COROCH2=C=O + R

57、OH- HH2CCH2COCOH2CCH2COCOO RHH3C CH2C C O ROO2CH2=C=OROH乙酰乙酯的工业制法2022年5月7日星期六西南民族大学化环学院72OHp-共轭，羟基氧的亲核性降低，使酚羟基不易被酰化 酚羟基的活性：芳环上带供电子基团的酚酚羟基的活性：芳环上带供电子基团的酚芳环上带吸电芳环上带吸电子基团的酚。空间位阻大的酚酰化较困难。子基团的酚。空间位阻大的酚酰化较困难。二、酚的二、酚的O-氧酰化氧酰化酚羟基由于受芳环的影响使羟基氧的亲核性降低，其酰化比醇酚羟基由于受芳环的影响使羟基氧的亲核性降低，其酰化比醇要困难，多采用较强的酰化剂酰氯，酸酐及特殊试剂。要困难，

58、多采用较强的酰化剂酰氯，酸酐及特殊试剂。、反应通式、反应通式、酚结构的影响、酚结构的影响2022年5月7日星期六西南民族大学化环学院73一般加碱性催化剂：一般加碱性催化剂：NaOH,Na2CO3,Et3N,吡啶。吡啶。下面的二元酚由于空间位阻大，在低温主要得到单酰化产物。下面的二元酚由于空间位阻大，在低温主要得到单酰化产物。OHOH(H3C)3C(CH3)3COCl/Py5-100COCOC(CH3)3OH(H3C)3C84%、应用特点、应用特点1) 酰氯为酰化剂酰氯为酰化剂2022年5月7日星期六西南民族大学化环学院74制备大位阻的酯可用制备大位阻的酯可用AgCN催化。催化。COClCH3C

59、H3+OHCH3CH3AgCNr.t, 15minCOOCH3CH3H3CH3C92%CH2-COOHCH2-COOH+ 2OHPOCl3CH2-COOC6H5CH2-COOC6H5+ H3PO3 + 3HCl2022年5月7日星期六西南民族大学化环学院75与醇酰化条件相似，可用酸或有机碱催化与醇酰化条件相似，可用酸或有机碱催化.若其反应激烈，可若其反应激烈，可用石油醚，苯，甲苯稀释。用石油醚，苯，甲苯稀释。Ac2O + HOOHH2SO4AcOOAc98%在一些有位阻的羧酸和酚的反应中，可加入三氟乙酐，三氟甲在一些有位阻的羧酸和酚的反应中，可加入三氟乙酐，三氟甲基磺酸酐，氯甲酸酯，草酰氯等。

60、基磺酸酐，氯甲酸酯，草酰氯等。COOHCH3CH3+OHCH3CH3(CF3CO)2O/PhHr.t,COOCH3CH3H3CH3C97%2) 酸酐为酰化剂酸酐为酰化剂2022年5月7日星期六西南民族大学化环学院76HCOOHTsCl/K2CO3/TEBA40oC,5-120minHCOOSPhOOROHreflux, 5-20minHCOOCH2Ph88%) 其它酰化剂其它酰化剂 在羧酸为酰化剂的反应中加入多聚磷酸在羧酸为酰化剂的反应中加入多聚磷酸(PPA),DCC可增可增强羧酸的反应活性强羧酸的反应活性, 或用或用H3BO3-H2SO4混合酸催化共沸脱水混合酸催化共沸脱水。COOHOH+O